氧化三甲胺在糖尿病及糖尿病肾病中的研究进展_欧阳琴.pdf

糖尿病是一种以糖代谢紊乱为特征的内分泌代谢性疾病，是全世界范围内的重大公共卫生问题。糖尿病肾病（，）是 最主要的微血管并发症，也是终末期肾脏病的重要原因。肠道菌群是人体的重要组成部分，参与机体的能量代谢、营养吸收、免疫调控等多种生理活动。肠道代谢产物是肠道菌群影响机体器官功能代谢的重要介质，氧化三甲胺（，）是重要的肠道菌群代谢产物之一，越来越多研究发现 可能参与 及 的发生发展。本文就 与 及 相关性研究进展进行综述，为临床 及 的诊治提供新的方向和思路。生成与代谢 是一种小分子水溶性的有机化合物，具有抗氧化、稳定蛋白结构、调节渗透压等生物活性。人体内 主要来源于胆碱、左旋肉碱、甜菜碱等含量丰富的食物，如红肉、鱼肉、蛋类、大豆等，食物中的胆碱及其类似物经肠道微生物酶代谢为三甲胺（，），经肝脏黄素单加氧酶（，）氧化形成。此外，有研究发现健康人食用鱼类后血液循环中 浓度在 内升高，提示食物中的 可直接在肠道内被吸收。通过血液循环广泛分布于全身，的 经肾脏途径排泄，少部分通过粪便和呼吸排出体外。人体 的浓度受到饮食、肠道菌群、活性、肾功能等多种因素影响，其中肠道菌群与饮食习惯为主要影响因素。等研究发现，高磷脂酰胆碱饮食导致正常健康人体内 水平显著增高，服用广谱抗生素抑制肠道菌群可显著降低 水平，而停用抗生素后 水平又重新升高。动物实验也证实，使用广谱抗生素可以完全抑制小鼠体内 的生成，重新恢复小鼠肠道菌群活性后可在小鼠体内重新检测到。还有学者发现，厚壁菌门和变形菌门中 个菌属及 个物种与 生成密切相关，其丰度与 生成呈正相关。以上研究表明，的产生依赖于肠道菌群并与某些特定菌群相关。循环中 水平与饮食结构也密切相关，等研究发现，长期摄入红肉的受试者血浆和尿液 水平均明显增加，停止食用红肉 周后血浆 水平下降。此外，植物性饮食有助于降低机体 水平，其限制胆碱、肉碱及磷脂的摄入，直接减少 前体物质的来源。与 促进 的发生发展：近年来研究发现，可能与 的发生发展密切相关。最新一项荟萃分析显示，血浆 浓度与 发病风险呈剂量依赖的正相关关系。与健康人群相比，型糖尿病（，）患者血浆 水平明显升高。动物实验也观察到，与非 小鼠相比，小鼠血浆 浓度增加 倍。一项针对中国中老年人的前瞻性队列研究显示，中位随访 年后确诊 的患者基线血清 浓度更高，提示高浓度的 与 发病风险增加有关。另四川医学 年 月第 卷（第 期），一项纳入 个美国人群的前瞻性研究报道，高磷脂酰胆碱饮食可以显著增加 的发病风险，尽管该研究没有直接研究 与 发病风险的相关性，但磷脂酰胆碱是 的前体物质，膳食中磷脂酰胆碱含量增加有利于 生成。等发现，水平与前驱糖尿病患病率呈非线性相关，但与胰岛素抵抗和空腹血糖变化无关，这可能与该研究受试者以年轻人为主、风险低有关。然而，部分研究未发现 增加 风险的证据。在一项纳入 例老年人的前瞻性队列研究中，及其相关代谢物与 发病风险无关。在另一项针对心血管疾病高危人群的纵向研究中，基线血浆 浓度更高的患者 发病风险反而更低。此外，与妊娠期糖尿病（，）的发生发展也存在一定联系。与非 患者相比，患者血浆 浓度显著升高，且高浓度 与 风险增加存在关联。到目前为止，有关 与 型糖尿病（，）的相关性研究数量较少，国内外暂无研究报道 可增加 风险，与 的关系有待进一步探讨。由此可见，可能与 的发生发展密切相关，提示 可作为 早期识别的潜在生物标志物。参与 发生发展的机制：近年来研究发现，高 水平与胰岛素抵抗风险增加有关，这可能是 促进 发生的重要原因。等研究发现，在高脂饮食小鼠模型中，可阻断肝脏胰岛素信号通路，引起肝糖原合成减少和糖异生增加，最终导致糖耐量受损。针对超重或肥胖人群的随机饮食干预研究也进一步证实，通过饮食限制 及其前体物质的摄入可以显著改善胰岛素抵抗。亚硝基化合物（，）可以促进、非酒精性脂肪性肝炎及阿尔茨海默病等胰岛素抵抗相关疾病的发生，而 和 均与红肉摄入有关，这可能是 与胰岛素抵抗关联的另一潜在机制。等研究显示，沉默 受体敲除小鼠肝脏的 后，小鼠体内、血糖及胰岛素水平均显著降低。等研究也证实了这一点，并进一步发现胰岛素可直接抑制原代肝细胞 的表达，以上研究表明 可能通过 信号通路调节糖代谢。有研究报道，通过抑制胆固醇羟化酶减少胆汁酸的合成，从而降低胆汁酸池的大小，而胆汁酸可以通过不同途径改善糖耐量及胰岛素敏感性，因此，还可能通过调控胆汁酸代谢影响葡萄糖稳态。综上，可能通过多种不同机制影响机体的葡萄糖代谢及胰岛素敏感性，参与 的发生发展，但目前有关 与 临床及基础研究尚在初步探索阶段，在 中的作用及具体分子机制仍有待进一步阐明。与 促进 的发生发展：是 最严重的并发症之一，长期的高血糖状态及其相关代谢变化最终导致肾小球硬化、肾小管间质炎症及纤维化，目前 的发病机制尚未完全阐明。多项研究表明，可能在 的发生发展中起重要作用。等发现早期慢性肾脏病（，）人群较非 的人群血清 水平升高，并且 水平与早期肾损伤标志物胱抑素 水平呈正相关，提示在肾功能受损早期 已经开始升高。等研究报道，与健康对照组相比，患者体内 水平显著升高，且 可作为评估 进展的可靠生物标志物。此外，一项前瞻性队列研究发现，血清胆碱基线水平更高的人群发生 的风险更高，而胆碱是 的重要前体物质，提示 可能还可以用于预测 的发生。因此，有望成为肾功能受损的早期筛查指标、评估指标及预测指标。等研究表明，与健康对照组和非 的 组相比，组患者血浆 水平明显升高，且 水平与尿微量白蛋白 肌酐比值呈正相关。等研究也发现，患者血浆 水平较健康人群显著增高，且 患者与健康人群肠道菌群组成存在差异，与健康人群相比，患者肠道微生物中 的相关产生菌群丰度增加，而具有降低 作用的双歧杆菌丰度下降。可见，患者体内四川医学 年 月第 卷（第 期），升高是肾功能受损和肠道菌群失调的共同作用结果。一方面，患者因饮食结构改变、肠腔 值升高、尿酸及草酸排泄部位改变及医源性用药等多种因素导致肠道菌群失调，有利于 产生的相关菌群增加，最终引起 生成增多；另一方面，代谢与肾小球滤过及肾小管分泌有关，患者因肾功能受损导致 的排泄减少。患者体内高水平的 加剧肾功能恶化，而肾功能受损又进一步加重 的蓄积。因此，与肾功能进展存在相互作用，降低 水平可作为延缓 发生发展的潜在治疗方法。参与 发生发展的机制：目前大量证据表明，在炎症、氧化应激及纤维化过程中扮演重要角色。动物实验和细胞实验证实，可以参与调控核因子（，）信号通路、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白（，）炎性小体及信息调节因子（，），进而促进炎症和氧化应激的发生。最近一项研究还发现，可以通过诱导肝细胞释放外泌体介导全身血管的炎症反应。此外，在动物模型中，还被发现可以通过调控 通路参与心脏纤维化过程。不同动物研究也进一步证实了 可能通过促进炎症、氧化应激及肾脏纤维化引起肾功能受损。在 小鼠模型中，高胆碱和 饮食导致小鼠血浆胱抑素 和尿微量白蛋白 肌酐比值升高，肾脏组织中多种纤维化因子表达增加，而抑制 生成可以显著降低肾损伤标志物及纤维化因子的表达。在 小鼠模型中，饮水中添加 会引起小鼠血清肌酐、尿素氮和尿蛋白水平显著升高，肾脏组织纤维化程度加重，且 水平与上述肾功能评价指标及肾脏纤维化面积呈正相关。此外，胰岛素抵抗在 发病中起一定作用，肾小管细胞和足细胞均表达胰岛素受体，胰岛素可以通过促进系膜细胞基质分泌、增加内皮素合成、抑制一氧化氮生成、诱导氧化应激等途径参与肾功能进展，故 还可能通过胰岛素抵抗加重肾功能障碍。综上，目前 促进肾功能进展的具体机制尚未完全明确，其可能与炎症、氧化应激、肾脏纤维化及胰岛素抵抗等有关，有望成为延缓 进展的治疗新靶点。靶向 的治疗药物 调节肠道菌群：肠道菌群是影响 生成的关键因素，提示调节肠道菌群有望成为减少 生成的有效方法。抗生素通过抑制肠道菌群代谢活动显著降低机体 水平，但长期使用抗生素会导致抗生素耐药、肠道菌群失调和二重感染等并发症。因此，通过长期使用抗生素以减少 产生是不可取的。益生菌疗法似乎是一种更安全有效的方法。等研究发现，经短双歧杆菌、长双歧杆菌 和 干预后，高胆碱饮食喂养小鼠的血浆、血浆和盲肠 浓度显著下降。产气肠杆菌 和植物乳杆菌 也可以通过调节肠道菌群结构丰度降低血清 水平。但也有研究报道，补充益生菌不能改变高脂饮食诱导的高血浆 水平，也不影响胆碱、左旋肉碱和甜菜碱水平，这种结果差异可能与益生菌代谢胆碱的方式和能力不同有关。因此，未来可研发针对胆碱代谢相关的益生菌制剂来达到降低 水平的目的。近年来，研究发现一些天然化合物和药物具有降低 水平的作用。白藜芦醇、小檗碱、大蒜素等天然化合物可以通过调节肠道菌群组成减少 生成，二甲双胍、维生素、雷尼替丁和非那雄胺等药物也可通过重塑肠道微生物菌群来降低 水平。此外，有研究还发现，大黄灌肠可增加肠道有益共生菌的丰度，减少条件致病菌的丰度，从而降低 大鼠血清 和 水平。抑制 前体代谢：是 的重要前体物质，以 生成有关的微生物酶为治疗靶点是当前药物开发的热点。，二甲基丁醇（，）是一种天然的胆碱类似物，可以通过选择性抑制 裂解酶活性影响 生成。等研究发现，在饮用水中添加 可以显著降低高胆碱饮食小鼠体内的 水平，并且对小鼠没有明显毒副反应。经进一步研究，等发现碘甲四川医学 年 月第 卷（第 期），胆碱（，）和氟甲胆碱（，）两种新型 裂解酶抑制剂，与 相比，和 生物活性更高、毒副反应更小。但目前关于 裂解酶抑制剂在人体研究的报道有限，其临床疗效和安全性有待进一步验证。抑制 向 的转化：是 向 转化的关键酶，阻断 通路是降低 表达的潜在方法。使用反义寡核苷酸技术敲除 可降低小鼠血浆 水平，而使用转基因技术过表达 可导致小鼠血浆 升高。研究表明，葫芦巴碱可以下调 活性，抑制 向 的转化。最近一项研究还发现，拮抗剂没药甾酮（，）可能通过间接抑制 表 达 降 低 血 浆 水 平。然 而，抑 制 会引起体内 蓄积，大量 经呼吸、汗液及尿液等途径排泄可导致“鱼腥综合征”。此外，还参与机体多种药物及外源性物质的氧化代谢。因此，减少 表达或抑制 活性在临床的可行性和安全性仍有待进一步探究。其他潜在药物：中药绞股蓝（，）在中国用于治疗高脂血症、脂肪肝、肥胖等疾病，研究表明 可能通过抑制磷脂酰胆碱代谢降低血浆 水平。川陈皮素是从柑橘果皮中提取出的一种黄酮类化合物，研究发现其通过抑制 通路减轻 诱导的血管炎症反应，这提示川陈皮素可能对降低 不良作用具有一定价值。丁基甜菜碱（，）是左旋肉碱的重要前体物质，米屈肼是 的结构类似物，研究表明米屈肼可以通过抑制 羟化酶阻断左旋肉碱的生成，进而降低 水平。依那普利可以降低大鼠血浆 水平，其可能与增加 经尿排泄有关，但其具体作用机制尚不明确。总结与展望综上所述，肠道菌群代谢产物 在 和 发生发展中发挥重要作用，在 及 的诊疗中具有重要应用前景，未来有望通过降低 水平延缓 和 的发生发展。但目前 在 和 中的作用机制仍在探索阶段，未来仍需进一步开展临床及基础研究，为 和 的防治提供新靶点。参考文献：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：四川医学 年 月第 卷（第 期），（），（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（），（）：，（），（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：四川医学 年 月第 卷（第 期），：肠道益生菌与冠心病研究进展杨海涛，刘倞坤，杨 毅，谢 翔（新疆医科大学第一附属医院心内科，肿瘤科，新疆 乌鲁木齐）【关键词】肠道菌群；益生菌；冠心病【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】（）动脉粥样硬化是指以大中动脉内膜形成富含脂质及免疫细胞斑块为特征的一种病理状态，动脉中脂质等血液成分的沉积、平滑肌细胞增生和胶原纤维增多，进而形成粥糜样死病灶、血管壁硬化和管腔狭窄。发生在心脏冠状动脉中的动脉粥样硬化其阻塞动脉腔超过 的病理现象为冠心病。据估计，年在中国冠心病患病人数已经达到 万。尽管检查手段和治疗技术不断更新，但冠心病致死率居高不下。一项 例样本的横断面研究显示，急性心肌梗死患者的 年病死率为，而复发心肌梗死患者的病死率高达 。目前，对冠状动脉粥样硬化疾病发病机制的研究很多基于炎症和血脂展开。然而，在临床研究中发现，冠心病患者即使血脂指标已标准，仍然存在发生心血管事件风险。因此，越来越需要在冠状动脉粥样硬化发生、发展的过程中确定新的治疗目标。随着测序技术的不断发展，肠道菌群代谢产物与冠心病的关系逐渐被证实。氧化三甲胺（，）是肠道微生物群的代谢物之一，属于胆碱衍生代谢物，与早期动脉粥样硬化呈正相关。这 通信作者，：，：，：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿时间：）