20158血管靶向治疗晚期肺癌研究进展及优化策略.pptx
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1、肿瘤抗血管生成治疗肿瘤抗血管生成治疗南京军区南京总医院呼吸内科宋勇l肿瘤抗血管生成治疗晚期肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展l泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索l抗血管生成药物的未来研究发展抗血管生成药物的未来研究发展主要内容以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石疗效进入瓶颈,PFS 3-4个月,OS不超过1年WCLC 2009-Tien Hoang,et al.Abstract#PD6.4.1.方案方案鳞癌鳞癌(N=224)腺癌腺癌(N=647)大细胞癌大细胞癌(N=74)其他其他(N=194)P值值mOS(
2、m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG 1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响化疗疗效进入瓶颈,OS难突破1年!研究ORR(%)PFS(月)I
3、PASS71.2vs47.39.8vs6.4First-SIGNAL84.6vs37.58.4vs6.7WJTOG340562.1vs32.29.6vs6.6NEJGSG00273.7vs30.710.8vs5.4OPTIMAL83vs3613.1vs4.6EURTAC58vs159.7vs5.2LUX-LUNG361vs2211.1vs6.9LUX-LUNG666.9vs23.011.0vs5.6MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,R
4、osellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者,TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位EGFR突变阳性的患者取得了突破,而野生型的患者仍存在更多需求!晚期NSCLC的抗血管生成治疗:有望突破化疗瓶颈l单靶点:单靶点:靶向靶向VEGFVEGF信号通路的单克隆抗体信号通路的单克隆抗体BevacizumabBevacizumab(安维汀):
5、(安维汀):VEGF-AVEGF-ARamucirumabRamucirumab(CyramzaCyramza):VEGFR-2VEGFR-2l多靶点:多靶点:靶向靶向VEGFR/PDGFR/FGFRVEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子的多靶点小分子TKITKINintedanibNintedanibl泛靶点泛靶点内皮抑素(恩度)内皮抑素(恩度)更安全不易耐药更安全不易耐药,适合长期维持治疗适合长期维持治疗 Cancer Treat Rev,2014,40(4):548-57.AVAPERL6Median OS(months)151050Consistent OS 12 MONTHS
6、 in bevacizumab patientsSAiL5AVAiL3(7.5mg/kg)E45992AVAiL3(15mg/kg)JMDB1“贝伐单抗+化疗”治疗非鳞NSCLCOS均大于1年,超越传统化疗的8-10个月 1.Scagliotti,et al.Oncologist 2009 2 Sandler,et al.NEJM 2006 3.Reck et al Ann Oncol 2010 4.Wozniak,et al.ASCO 2010 5.Crin,et al.Lancet Oncol 2010 6.Barlesi et al ESMO 2011 12.3 13.413.614.6
7、11.0HR=0.84HR=0.79HR=1.03HR=0.9315.7+HR=0.75ARIES4“13.3”由于安全性问题,贝伐单抗(抗由于安全性问题,贝伐单抗(抗VEGF-AVEGF-A单抗)单抗)只限于晚期只限于晚期非鳞NSCLC抗抗VEGFR2VEGFR2单抗单抗+化疗在二线化疗在二线NSCLCNSCLC:REVELREVEL研究设计研究设计及结果及结果Maurice Perol,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006;OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(
8、8.4-10.0)002040608010061218243036HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)P=0.0235ORR中位中位PFS腺癌亚组腺癌亚组OSRAM+DOC22.9%4.5m11.1PL+DOC13.6%(P0.001)3.0m(HR0.76P 15 mg/ml非常稳定:18月 x 4 oC(注射液)Nature Biotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性更高活性Unraveling the mysteries of endostatin.IUBMB Life,2009,61(6):613-26.AVAPERL6
9、Median OS(months)151050Consistent OS 12 M in bev patientsSAiL5AVAiL3(7.5mg/kg)E45992AVAiL3(15mg/kg)JMDB1“恩度+化疗”治疗所有类型NSCLC同样突破化疗瓶颈,OS远远超越12个月 1.Scagliotti,et al.Oncologist 2009 2 Sandler,et al.NEJM 2006 3.Reck et al Ann Oncol 2010 4.Wozniak,et al.ASCO 2010 5.Crin,et al.Lancet Oncol 2010 6.Barlesi et
10、 al ESMO 2011 7.JCO(June 1 S),2005:7138 7598 8.J Thorac Oncol.2011;6:11041109 9.JCO,2010,28(15):12.3 13.413.614.611.0HR=0.84HR=0.79HR=1.03HR=0.9315.7+HR=0.75ARIES4“13.3”贝伐单抗治疗贝伐单抗治疗非鳞非鳞NSCLCEN-IV9EN-TC8EN-III715.1617.618.78恩度治疗恩度治疗所有类型所有类型NSCLC恩度联合化疗同样突破瓶颈OS远远超越12个月且不限于非鳞癌,鳞癌患者同等获益恩度III期临床试验:恩度+NP方案
11、显著提高鳞癌患者的ORR和TTPP=0.0086P=0.0086(%)王金万,孙燕等,中国肺癌杂志王金万,孙燕等,中国肺癌杂志 2005;8:283-290Thoracic Cancer,2013,4(4):440448.III期临床研究中,期临床研究中,试验组鳞癌患者试验组鳞癌患者129例例(40.1%)肿肿瘤瘤无无进进展展率率3.45m6.45mNP+NP+恩度恩度NPNPP=0.0067P=0.0067恩度IV期试验:肺鳞癌一线客观疗效和远期生存期均提高36.0%83.3%恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效和远期生存期均有提高Results of phase IV clinical tri
12、al of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598IV共入组共入组2725例例病理类型病理类型鳞癌鳞癌 841(30.95%)腺癌腺癌 1669(61.43%)其他其他 207(7.62%)肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.167.34,9.32MST16.8914.24,18.66Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of(NSCLC).JCO,2010,28(15):7
13、598(%)841例肺鳞癌患者保持一致的安全性,未发生重度咯血,度的咯血仅为2.73%恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)晚期NSCLC患者的药物治疗l一线药物治疗含铂两药方案是标准的一线化疗方案,在一线药物治疗含铂两药方案是标准的一线化疗方案,在化疗基础上可联合血管内皮抑素;化疗基础上可联合血管内皮抑素;lEGFREGFR基因敏感突变或基因敏感突变或ALKALK融合基因阳性患者,可以有针对性地选择融合基因阳性患者,可以有针对性地选择靶向药物治疗。靶向药物治疗。l目前可选用的抗血管生成药物和靶向治疗药物药物:目前可选用的抗血管生成药物和靶向治疗药物药物
14、:支修益支修益,石远凯石远凯,于金明等于金明等.中国原发性肺癌诊疗规范中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版年版).中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志,2015,37(1):67-78.抗肿瘤血管生成治疗晚期NSCLC进展-小结l l化疗对化疗对NSCLCNSCLC患者治疗达到瓶颈,抗血管生成治疗的联合用药成为患者治疗达到瓶颈,抗血管生成治疗的联合用药成为NSCLCNSCLC治疗的新希望,尤其对于治疗的新希望,尤其对于EGFREGFR野生型的患者。野生型的患者。l l贝伐单抗贝伐单抗:对于晚期:对于晚期非鳞非鳞NSCLCNSCLC患者患者,联合化疗疗效突破瓶颈。,联合化疗疗效突破瓶颈。l l抗血管生成抗血
15、管生成TKITKI:二线二线NintedanibNintedanib的研究达到预设主要研究终点,但的研究达到预设主要研究终点,但疗效获益甚微(中位疗效获益甚微(中位PFSPFS较对照组延长较对照组延长0.70.7个月),个月),OSOS只在肺腺癌取只在肺腺癌取得意义。得意义。l lREVELREVEL:对于初始化疗后癌症进展的患者,:对于初始化疗后癌症进展的患者,RamucirumabRamucirumab联合多西联合多西他赛较多西他赛单药相比延长他赛较多西他赛单药相比延长1.41.4个月的总生存期(个月的总生存期(PFS 1.5PFS 1.5个月)个月)l l泛靶点血管靶向药物恩度泛靶点血管
16、靶向药物恩度:抗血管生成治疗的典范,安全性高同样适:抗血管生成治疗的典范,安全性高同样适合于鳞癌患者,联合化疗治疗合于鳞癌患者,联合化疗治疗NSCLCNSCLC明显延长明显延长PFSPFS和和OSOS。17l肿瘤抗血管生成治疗晚期肿瘤抗血管生成治疗晚期NSCLCNSCLC研究进展研究进展l泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索泛靶点抗血管生成药物恩度临床策略优化探索l抗血管生成药物的未来研究发展抗血管生成药物的未来研究发展主要内容泛靶点药物恩度治疗晚期NSCLC的策略优化进一步满足临床需求进一步满足临床需求p 恩度临床用法用量策略优化的探索给药时间(血管正常化理论的转化应用)给药方式(持续
17、VS 滴注)给药剂量与周期(更佳的治疗剂量)20泛靶点抗血管生成药物恩度作用机制抗增殖药物仅作用于抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞,部分细胞肿瘤细胞,部分细胞可产生耐药可产生耐药肿瘤血管异常,血浆渗漏肿瘤血管异常,血浆渗漏组织压组织压,乏氧,药物递送,乏氧,药物递送残存的肿瘤细胞残存的肿瘤细胞继续得到血供,继续得到血供,恢复生长恢复生长肿瘤血管的退化肿瘤血管的退化切断切断切断切断肿瘤细胞营养供给肿瘤细胞营养供给泛靶点血管靶向药物恩度泛靶点血管靶向药物恩度全面作用于肿瘤微环境全面作用于肿瘤微环境 存活血管的存活血管的正常化正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送抑制新
18、生抑制新生和再生血和再生血管的生长管的生长持续抑制残存和新持续抑制残存和新生肿瘤细胞生肿瘤细胞恩度促使肿瘤血管正常化作用的证据支持选择10例肺癌患者,5例为对照Clin Transl Oncol 2012 Jun;14(6):437-43.恩度的血管正常化作用-肺癌患者时间探索恩度15mg/d,d1-101d5d10d乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像乏氧显像CT灌注成像Clin Transl Oncol 2012 Jun;14(6):437-43.恩度血管正常化作用存在时间窗在第5天左右效应最大化恩度的治疗时间优化恩度提前放化疗使用(5天左右)可以使血管正常化,可能提高联合治疗的疗效E
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