临床试验设计中的统计学基础.pptx
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1、2024/4/2 周二1临床试验设计中的统计学基础临床试验设计中的统计学基础流行病与卫生统计学系流行病与卫生统计学系刘刘 沛沛2024/4/2 周二2 1.概念2.临床试验分期3.临床试验方案4.临床试验受试对象的选择5.受试者权益与安全性保障6.临床试验中的对照组7.双盲临床试验8.多中心临床试验9.数据管理10.统计分析2024/4/2 周二4临床试验与临床治疗临床治疗根据每一位患者的具体情况对症施治,无需统一的方案,目的是将患者治好;临床试验对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理,不得因人而异。目的是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效2024/4/2 周二5一、概念新药在申
2、请上市之前必须进行临床试验,以确认新药的安全性和有效性。GCP:药品临床试验管理规范(Good Clinical Practice)1998年国家药品监督管理局(SDA)成立,先后颁布了既与国际接轨,又符合我国国情的新药审批办法、药品临床试验管理规范、药品临床试验的若干规定等一系列法规,以指导临床试验安全有效的进行。GO362024/4/2 周二6二、新药临床试验的分期期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢过程,为制定给药方案提供依据。20人。期临床试验:随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量。100人。期临床试
3、验:扩大的多中心临床试验。进一步评价有效性,安全性。300人。期临床试验:新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。2000人。GO362024/4/2 周二7三、临床试验方案临床试验设计的三个核心文件1.试验方案:指导整个临床试验的研究计划书(protocol)2.病例报告表:受试者在试验过程中的观察记录表(CRF)3.统计分析计划:根据Protocol and CRF由生物统计学家拟定,SAP是结果分析的依据。每一个研究者在试验中必须严格遵循试验方案,对每一位受试者按方案中规定的步骤进行诊断、筛选、处理和治疗,不得任意更改GO362024/4/2 周二8四、临床试验受试对象的选择
4、除按统一诊断标准选取试验对象外,还要严格规定纳入标准与排除标准。目的:确保研究对象的同质性 从伦理上充分考虑受试对象的安全,I期临床试验受试者一般是正常人,II,III,IV期临床试验的受试者均必须为病人。2024/4/2 周二9 神经生长因子(NFG)治疗中毒性周围神经病适应症:正已烷中毒性周围神经病,病程适应症:正已烷中毒性周围神经病,病程6个月以内。个月以内。入组标准:入组标准:年龄年龄1660岁,性别不限;岁,性别不限;有密切接触正有密切接触正已烷史,接触前无任何周围神经病的临床表现;已烷史,接触前无任何周围神经病的临床表现;有明确有明确的周围神经病临床表现。的周围神经病临床表现。电生
5、理改变。电生理改变。患者在知情同患者在知情同意书上签字。意书上签字。排除标准:排除标准:其他原因所致的周围神经病;其他原因所致的周围神经病;亚临床神经病;亚临床神经病;心、肝、肾等重要脏器有明显损害者;心、肝、肾等重要脏器有明显损害者;正参加其他临正参加其他临床研究的病例;床研究的病例;妊娠期及哺乳期妇女。妊娠期及哺乳期妇女。严格掌握入组标准和排除标准是确保受试对象具有同质性的关严格掌握入组标准和排除标准是确保受试对象具有同质性的关键。键。GO362024/4/2 周二10五、受试者权益与安全性保障1.伦理委员会伦理委员会:试验方案需经伦理委员会批准后方能实试验方案需经伦理委员会批准后方能实施
6、。施。试验方案的任何修改均应得到伦理委员会的同意。试验方案的任何修改均应得到伦理委员会的同意。受试者发生任何严重不良事件均应及时向伦理委员会报受试者发生任何严重不良事件均应及时向伦理委员会报告告 2.知情同意知情同意:受试者参加试验应是自愿的,且有权在任受试者参加试验应是自愿的,且有权在任何时候退出试验而不受到歧视和报复;何时候退出试验而不受到歧视和报复;受试者有权随时受试者有权随时了解其有关的信息资料;了解其有关的信息资料;如果发生与试验相关的损害时,如果发生与试验相关的损害时,受试者可获得及时治疗和适当的保险补偿。受试者可获得及时治疗和适当的保险补偿。3.申办者申办者:为受试者提供保险,对
7、临床试验中发生的与试:为受试者提供保险,对临床试验中发生的与试验相关的损害或死亡承担经济补偿及法律责任。验相关的损害或死亡承担经济补偿及法律责任。GO362024/4/2 周二11六、临床试验中的对照组原则原则:对等、同步、专设对等、同步、专设分类:分类:5种种1.安慰剂对照安慰剂对照(placebo control)安慰剂:与研究用药相似的虚拟药物安慰剂:与研究用药相似的虚拟药物目的:目的:对受试者起安慰作用,控制心理偏倚对受试者起安慰作用,控制心理偏倚 减少受试者和研究者的主观期望效应减少受试者和研究者的主观期望效应 消除疾病自然进展的影响消除疾病自然进展的影响注意:注意:伦理:尚无有效药
8、治疗,已有有效药物,伦理:尚无有效药治疗,已有有效药物,治疗:不会延误治疗,延误治疗治疗:不会延误治疗,延误治疗 病例脱落:病情未改善,中途退出试验。病例脱落:病情未改善,中途退出试验。2024/4/2 周二122.空白对照(no-treatment control)未加任何对照药物的对照组。与安慰剂对照的区别:空白对照并未给予任何药物,所以它是不盲的,从而可能影响到试验结果的正确评价。适用情况:(a)安慰剂盲法试验无法执行:放射治疗,外 科手术。(b)安慰剂对照没有意义:不良反应非常特殊,无法使研究者或受试者处于盲态。2024/4/2 周二133.阳性药物对照(active control)
9、采用已知的有效药物作为试验药物的对照阳性药:疗效肯定、医务界公认、药典中收载 选择最为有效、安全的药物注意:比较必须在相同条件下进行,剂量和给药方案必须是该药最优剂量和最优方案,阳性药物对照试验应该是随机双盲双模拟的统计分析用等效性假设检验或非劣效性假设检验2024/4/2 周二144.剂量反应对照(dose-response control)将试验药设计成几个剂量组,各剂量组互为对照安慰剂对照可作为零剂量组。用途:观察采用的剂量是否合适 研究剂量与疗效、不良反应的关系,特点:剂量反应关系一般呈长尾S形曲线,选用剂量时应从曲线拐点向两侧展开2024/4/2 周二155.外部对照(externa
10、l control)将研究者本人或他人过去的研究结果与试验药物进行对照比较。用途:所研究的疾病为罕见病或危重病且目前还没 有满意的治疗方法。AIDS、狂犬病特点:可比性很差 不符合对等,同步,专设的原则 无法设盲所以其应用十分有限,非必要时不要使用。2024/4/2 周二16对照组的组合应用1 多个对照组:为排除不同混杂因素的干扰,可设立多个对照组:为排除不同混杂因素的干扰,可设立 一个以上的对照组一个以上的对照组2 三方试验:在一个阳性药物的临床试验中,增加一三方试验:在一个阳性药物的临床试验中,增加一 个安慰剂对照组,形成三方试验个安慰剂对照组,形成三方试验(three arm study
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