单次小剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的临床疗效分析.pdf
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1、临床研究单次小剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的临床疗效分析郝思雨1丁秀1,2,3,4刘会彬1,2,3,4吴成态1,2,3,4王小琴1,2,3,4邹新蓉1,2,3,41湖北中医药大学,武汉430061;2湖北省中医院,武汉430061;3湖北省中医药研究院,武汉430074;4中医肝肾研究及应用湖北省重点实验室,武汉430061通信作者:邹新蓉,Email:frank_开放科学(资源服务)标识码(OSID)【摘要】目的探讨单次小剂量利妥昔单抗(rituximab,RTX)治疗特发性膜性肾病(idiopath-icmembranousnephropathy,IMN)的有效性与安全性及与常规剂量治
2、疗的差异。方法回顾性分析 2019 年 12 月至 2022 年 11 月湖北省中医院光谷院区肾病科通过肾穿刺病理和检测抗磷脂酶A2 受体抗体阳性诊断为 IMN 且使用 RTX 治疗的患者 25 例,在基础支持治疗方案基础上,单次小剂量组 15 例,使用 RTX200mg/次;常规剂量组 10 例,使用 RTX500mg/次,两组均为 1 次/周,总剂量 2000mg,对比两组治疗前与治疗 3 个月、治疗 6 个月的相关实验室检测指标。结果治疗 3 个月,单次小剂量组总缓解率 33%,常规剂量组总缓解率 60%,两组总缓解率差异无统计学意义(P0.05);治疗 6 个月,单次小剂量组总缓解率
3、40%,常规剂量组总缓解率 70%,两组总缓解率差异无统计学意义(P0.05)。单次小剂量组治疗 3 个月、治疗 6 个月 24h 尿蛋白定量分别为(3.422.59)g、(1.963.25)g,血白蛋白水平分别为(26.409.90)g/L、(40.355.06)g/L,血红蛋白含量分别为(120.0013.30)g/L、(130.6019.10)g/L,CD19+B 淋巴细胞水平分别为(6.335.50)个/L、(2.679.25)个/L,CD19+B 淋巴细胞计数5 个/L 分别为 7 例、13 例,抗磷脂酶 A2 受体抗体阴性率分别为 12 例、14 例,红细胞沉降率分别为(48.93
4、25.89)mm/h、(38.1331.03)mm/h,总胆固醇分别为(5.271.59)mmol/L、(4.671.49)mmol/L,低密度脂蛋白分别为(2.801.22)mmol/L、(2.580.63)mmol/L,D-2 聚体分别为(0.360.29)mg/L、(0.110.15)mg/L,与治疗前相比,组内差异均有统计学意义(P0.05)。常规剂量组治疗 3 个月、治疗 6 个月 24h 尿蛋白定量分别为(3.203.56)g、(1.061.14)g,血白蛋白水平分别为(32.108.00)g/L、(36.264.34)g/L,血红蛋白含量分别为(129.6015.70)g/L、(
5、134.7010.99)g/L,CD19+B 淋巴细胞水平分别为(5.504.74)个/L、(2.306.25)个/L,CD19+B 淋巴细胞计数5 个/L 分别为 9 例、9 例,抗磷脂酶 A2 受体抗体阴性率分别为 7 例、10 例,与治疗前相比,组内差异均有统计学意义(P0.05);治疗 3 个月,血清免疫球蛋白 G 为(3.130.68)g/L、高密度脂蛋白为(0.580.64)mmol/L,与治疗前相比,组内差异有统计学意义(P0.05)。单次小剂量组患者治疗 3 个月后,血清免疫球蛋白 G 为(5.592.48)g/L,常规剂量组为(3.130.68)g/L;单次小剂量组患者治疗
6、3 个月后,白细胞介素 6 为(2.021.65)ng/L,常规剂量组为(5.855.09)ng/L;单次小剂量组治疗 3 个月后,高密度脂蛋白为(1.150.42)mmol/L,常规剂量组为(0.580.64)ng/L,组间差异有统计学意义(P0.05)。两组治疗前、后,辅助性 T 细胞与抑制性 T 细胞比值、超敏 C 反应蛋白组内、组间比较,差异均无统计学意义(P0.05)。治疗期间,单次小剂量组不良事件发生率 13.33%,常规剂量组不良事件发生率 50.00%,两组不良事件发生率比较,差异有统计学意义(P0.05)。结论单次小剂量 RTX 用药对清除 IMN 患者 CD19+B淋巴细胞
7、、提高抗磷脂酶 A2 受体抗体阴性率、促进病情缓解具有明显疗效,其疗效与常规剂量RTX 相比无明显差异,但其不良事件发生率低于常规剂量用药,安全性较好。【关键词】利妥昔单抗;特发性膜性肾病;低剂量;有效性;安全性基金项目:第五批全国中医临床优秀人才研修项目 国中医药人教函20221 号 DOI:10.3969/j.issn.1671-2390.2023.09.002712临床肾脏病杂志2023年9月第23卷第9期JClinNephrol,September2023,Vol.23,No.9Clinical efficacy of single low-dose rituximab for idi
8、opathic membranous nephropathyHao Si-yu1,Ding Xiu1,2,3,4,Liu Hui-bin1,2,3,4,Wu Cheng-tai1,2,3,4,Wang Xiao-qin1,2,3,4,Zou Xin-rong1,2,3,41First Clinical College of Hubei University of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430061,China;2Hubei Hospital of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430061,China;3H
9、ubei Academy of TraditionalChinese Medicine,Wuhan 430074,China;4Hubei Key Laboratory of Hepatorenal Researches and Appli-cation of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430061,ChinaCorresponding author:Zou Xin-rong,Email:frank_【Abstract】ObjectiveToexploretheefficacyandsafetyofsinglesmall-doserituximabf
10、oridio-pathic membranous nephropathy(IMN)and examine the difference with conventional-dose therapy.MethodsFromDecember2019toNovember2022,retrospectiveanalysiswasconductedfor25IMNpatientsatDepartmentofNephrology,GuangguHospital,HubeiProvincialHospitalofTraditionalChi-neseMedicine.Adefinitediagnosisof
11、IMNwasmadebyrenalpuncturepathologyanddetectionofposi-tiveanti-phospholipaseA2receptorantibodyandusingrituximab(RTX).Anoveralldoseof2,000mgRTXwasofferedonthebasisofbasicsupportivetreatment.Theonceweeklydosewas200mginsinglesmall-dosegroup(n=15)versus500mginconventional-dosegroup(n=10).Therelevantlabor
12、atorypa-rameters of two groups were compared at pre-treatment with those at Month 3/6 post-treatment.ResultsAtMonth3,overallremissionratewas33%insinglesmall-dosegroupversus60%inconven-tional-dosegroupandtheinter-groupdifferencewasnotstatisticallysignificant(P0.05);atMonth6,overallremissionratewas40%
13、insinglesmall-dosegroupversus70%inconventional-dosegroupandtheinter-groupdifferencewasnotstatisticallysignificant(P0.05).AtMonths3and6,quantitative24hurineproteinwas(3.422.59)gvs(1.963.25)g,bloodalbumin(26.409.90)g/Lvs(40.355.06)g/L,hemoglobin(120.0013.30)g/Lvs(130.6019.10)g/L,CD19+Blymphocyte(6.335
14、.50)cells/Lvs(2.679.25)cells/L,proportionofCD19+Blymphocytecount5/L(n=7vsn=13),nega-tivityrateofanti-phospholipaseA2receptorantibody(n=12vsn=14),erythrocytesedimentationrate(48.9325.89)mm/hvs(38.1331.03)mm/h,totalcholesterol(5.271.59)mmol/Lvs(4.671.49)mmol/L,low-densitylipoprotein(2.801.59)mmol/Lvs(
15、4.671.49)mmol/LandD-2dimer(0.36 0.29)mg/L vs(0.11 0.15)mg/L were statistically different from those pre-treatment(P0.05).Inconventional-dosegroup,24hurineproteinquantificationwas(3.203.5)gvs(1.061.14)g,bloodalbumin(32.108.00)g/Lvs(36.264.34)g/L,hemoglobin(129.6015.70)g/Lvs(134.7010.99)g/L,CD19+Blymp
16、hocyte(5.504.74)cells/Lvs(2.306.25)cells/L,propor-tion of CD19+B lymphocyte count 5/L(n=9 vs n=9)and negativity rate of anti-phospholipase A2 receptor antibody(n=7vsn=10)werestatisticallysignificantfromthosepre-treatment(P0.05);AtMonth3,serumim-munoglobulinGwas(3.130.68)g/Landhigh-densitylipoprotein
17、(0.580.64)mmol/L.Bothweresta-tisticallysignificantfromthosepre-treatment(P0.05).Whencomparingsinglesmall-doseandconven-tional-dosegroupsatMonth3,serumimmunoglobulinGwas(5.592.48)g/Lvs(3.130.68)g/L,in-terleukin6(2.021.65)ng/Lvs(5.855.09)ng/Landhigh-densitylipoprotein(1.150.42)mmol/Lvs(0.580.64)mmol/L
18、werestatisticallysignificantbetweentwogroups(P0.05).Nostatisticallysig-nificantinter-groupdifferencesexistedintheratioofhelperT-cellstosuppressorT-cellsorultrasensitiveC-reactiveprotein(CRP)atpre/post-treatment(P0.05).Duringtreatment,theincidenceofadverseeventswaslowerinsinglesmall-dosegroupthanthat
19、inconventional-dosegroup(13.33%vs50%).Andtheinter-groupdifferencewasstatisticallysignificant(P0.05).ConclusionAsinglesmall-doseRTXhassig-nificantclearanceofCD19+Blymphocytes,improvementofnegativityrateofanti-phospholipaseA2recep-torantibody(anti-phospholipaseA2receptorantibody)andpromotionofremissio
20、ninIMNpatients.Itsefficacyisnotsignificantlydifferentfromthatofconventional-doseRTX.However,theincidenceofad-verseeventsislowerandthesafetyisbetter.【Key words】Rituximab;Idiopathicmembranousnephropathy;Lowdose;Effectiveness;SafetyFund program:BatchVofNationalTCMClinicalExcellentTalentTrainingProgramo
21、fStateAd-ministrationofTCM(GZYYRJH-2022-1)临床肾脏病杂志2023年9月第23卷第9期JClinNephrol,September2023,Vol.23,No.9713DOI:10.3969/j.issn.1671-2390.2023.09.002特发性膜性肾病(idiopathicmembranousnephro-pathy,IMN)是导致肾病综合征和终末期肾病的主要原因之一,该病的病理特点为肾小球基底膜的增厚,以 IgG、C3 为主的免疫复合物在上皮细胞下颗粒样沉积导致足细胞损伤1,其治疗策略以基础支持治疗和免疫抑制治疗为主,常用免疫抑制剂包括糖皮质
22、激素、环磷酰胺、他克莫司和环孢素 A。近年有研究证实 IMN 发生、发展与免疫复合物沉积、补体活化、足细胞损伤等因素有关,而上皮侧免疫复合物的形成与 B 细胞功能密切相关,因此抑制B 细胞增殖及其活性是该疾病新的靶向治疗措施2。已有研究表明,抗磷脂酶 A2 受体抗体(antiphos-pholipase A2 receptor antibody,PLA2R-Ab)水平与IMN病情活动程度及预后关系密切,也是利妥昔单抗(rituximab,RTX)治疗 IMN 有效性的早期标志物3。RTX 是一种以 CD20 为靶点的 B 细胞消耗型人鼠嵌合单克隆抗体,RTX 通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用
23、、补体依赖的细胞毒性和直接诱导凋亡等机制达到清除 B 细胞效果4。根据2021 年改善全球肾脏病预后组织指南5,RTX 推荐剂量为每周 1 次 375mg/m2,共 4 次。而在临床实践中,由于患者年龄偏大、经济能力限制、心理接受程度低,临床医生为避免不良反应等原因,也存在单次小剂量 RTX 用药6-7,但临床研究较少。鉴于此,本研究纳入符合诊断标准的 25 例 IMN 患者作为研究对象,对单次小剂量 RTX 治疗 IMN 的有效性与安全性进行回顾性分析,并探讨其与常规剂量治疗的差异性,现报告如下。对象与方法一、研究对象回顾性收集 2019 年 12 月至 2022 年 11 月湖北省中医院光
24、谷院区通过肾穿刺病理和检测抗PLA2R-Ab 阳性诊断为 IMN 使用 RTX 治疗的患者 25 例。纳入标准:(1)诊断标准参考 2021 年改善全球肾脏病预后组织指南,肾穿刺病理符合IMN 病理诊断的患者;未行肾穿刺病理检查,但血清抗 PLA2R-Ab 阳性的肾病综合征患者。(2)估算肾小球滤过率60mLmin1(1.73m2)1。(3)排除自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤、代谢性疾病、重金属中毒、药物等继发病因。(4)免疫抑制治疗或激素等经典治疗不能改善患者临床症状或实验指标。(5)所有患者签署 RTX 治疗知情同意书,并对治疗风险充分认知。(6)具备完善的临床资料,如血常规、肝肾功能、
25、尿蛋白定量、血清抗 PLA2R-Ab、CD19+B 细胞水平等。排除标准:(1)继发性膜性肾病;(2)合并严重免疫、造血系统疾病;(3)存在严重过敏史或对本研究所用药物过敏;(4)合并肝炎病毒感染;(5)合并恶性肿瘤;(6)妊娠、哺乳期女性。本研究经湖北省中医院伦理委员会批准,伦理审查批件号:HBZY2021-C14-01。二、分组及用药方案将符合诊断标准的患者根据单次用药剂量不同分为单次小剂量组(15 例)、常规剂量组(10 例)。免疫抑制剂、激素等治疗已减量至停用后,在基础支持治疗方案基础上(包括血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂、降压、调脂、抗凝、利尿等),单次小剂量组使用 R
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