RIF_ATO ATRA方案联合柔红霉素治疗成人高危急性早幼粒细胞白血病的临床疗效观察.pdf

Chin J Hemorh.2023;33(2)190志,2023,45(4):727-729.12 冯慧,黄玉鹏,王梦瑶,等.血栓通注射剂治疗急性脑梗死有效性及抗凝血指标的meta分析J.中国医药科学,2023,13(8):59-62,66.13 李英红,魏营.尤瑞克林联合天降血栓通丸在急性脑梗死rtPA溶栓治疗中的临床疗效观察J.数理医药学杂志,2022,35(9):1369-1371.14 江雪,江海燕.吡拉西坦联合舒血宁注射液对高血压并脑梗死患者血液流变学及血清Hcy和Hs-CRP水平的影响J.河北医学,2022,28(2):331-336.15 陈瑶.血栓通联合不同剂量阿托伐他汀治疗急性脑梗死的临床应用对比研究J.四川生理科学杂志,2022,44(6):1087-1089.16 闻瑛.血栓通注射液辅助治疗超时间窗急性脑梗死的临床效果及对炎症因子的影响J.中国医学创新,2022,19(2):40-43.17 王涛.血栓通联合吡拉西坦治疗老年性脑梗死后遗症的临床效果评价J.中国实用医药,2017,12(3):95-97.18 周洪胜,韩金权.血栓通注射液联合甲钴胺片治疗脑梗死的效果及对血清UCH-L1、Fibulin-5水平的影响J.辽宁医学杂志,2022,36(4):32-34.收稿日期：2023-03-18 作者简介：刘晶晶(1994),女,河南周口人,学士,住院医师,研究方向:血液内科。doi:10.3969/j.issn.1009-881X.2023.02.006RIF/ATOATRA方案联合柔红霉素治疗成人高危急性早幼粒细胞白血病的临床疗效观察刘晶晶，张楠楠，曾 先（河南科技大学第一附属医院血液内科，河南 洛阳 471003）摘要：目的 探讨复方黄黛片（RIF）/三氧化二砷（ATO）维甲酸（ATRA）方案联合柔红霉素治疗成人高危急性早幼粒细胞白血病（APL）的临床疗效。方法 选取2020年2月2022年2月收治的成人高危APL患者82 例，根据不同治疗方案分组，采用RIF/ATOATRA治疗患者44 例为对照组，采用RIF/ATOATRA联合柔红霉素治疗患者38 例为观察组，对比2组近期疗效，白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、纤维蛋白降解产物（FDP）、D-二聚体及纤维蛋白原（FIB）变化，早期死亡率、复发率及总生存率，不良反应。结果 观察组血液学缓解率、遗传学缓解率、分子学缓解率均高于对照组，诱导分化综合征发生率低于对照组（P0.05）。观察组诱导期WBC、PLT低于对照组（P0.05），但巩固期比较差异无统计学意义（P0.05）。观察组诱导期、巩固期FDP、D-二聚体低于对照组（P0.05），两组FIB在各阶段比较差异无统计学意义（P0.05）。两组早期死亡率、复发率、无病生存率及总生存率比较差异无统计学意义（P0.05）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P0.05）。结论 临床针对成人高危APL患者，RIF/ATOATRA方案联合柔红霉素可降低WBC峰值，减少诱导分化综合征风险。关键词：复方黄黛片；三氧化二砷；维甲酸；柔红霉素；高危急性；早幼粒细胞；白血病中图分类号：R733.71 文献标识码：A 文章编号：1009-881X(2023)02-0190-05Clinical Efficacy of RIF/ATO ATRA Regimen Combined with Daunorubicin in the Treatment of High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia in AdultsLIU Jing-jing,ZHANG Nan-nan,ZENG Xian(Department of Hematology,First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology,Luoyang,Henan,471003,China)Abstract：Objective To discuss the clinical efficacy of Realgar-Indigo Naturalis Formula(RIF)/Arsenic 中国血液流变学杂志.2023;33(2)191Trioxide(ATO)All-trans retinoic acid(ATRA)regimen combined with Daunorubicin in the treatment of high-risk acute promyelocytic leukemia(APL)in adults.Methods Eighty-two adults with high-risk APL from February 2020 to February 2022 were enrolled,and classified into two groups according to different treatment regimens.Control group(n44)received RIF/ATO ATRA regimen,while observation group(n38)received RIF/ATO ATRA regimen combined with Daunorubicin therapy.Then the clinical efficacy,white blood cell count(WBC),platelet count(PLT),fibrin degradation products(FDP),D-dimer,fibrinogen(FIB),early mortality rate,recurrence rate,overall survival rate and adverse reactions were compared between two groups.Results The hematologic response,cytogenetic response and molecular response rate were all higher in observation group than in control group,with statistical difference(P0.05).The incidence rate of differentiation syndrome during induction therapy was lower in observation group than in control group(P0.05).The WBC and PLT during the induction therapy of observation group were lower than those of control group(P0.05),while the two indicators during the consolidation therapy yielded no statistical difference between two groups(P0.05).FDP and D-dimer values during both the induction and consolidation therapies were all lower in observation group than in control group(P0.05).FIB during each treatment period demonstrated no statistical difference between two groups(P0.05).No statistical difference was found in the early mortality rate,recurrence rate,disease-free survival rate and overall survival rate between two groups(P0.05).The adverse reaction rate of the two groups had no statistical difference between two groups(P0.05).Conclusion Application of RIF/ATO ATRA regimen combined with Daunorubicin in the treatment of high-risk APL in adults can effectively reduce the postoperative peak WBC count and the risk of differentiation syndrome during induction therapy.Key words：Realgar-Indigo Naturalis Formula;Arsenic Trioxide;All-trans retinoic acid;Daunoblastina;high-risk acute phase;promyelocyte;leukemia急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓细胞白血病一种特殊亚型，发病率0.23/10万，以早期严重出血倾向、病情进展快、出血多样化为特征性临床表现，极易造成弥漫性血管内凝血，患者往往因不同器官出血或栓塞在非血液科就医，绝大多数以失败告终，其重要因素是早期致死性出血1-2。随着维甲酸（all-trans retinoic acid,ATRA）、三氧化二砷（arsenic trioxide,ATO）等用于APL治疗，使其从高危致死性疾病转为无须移植即可治愈的疾病，成为当前白血病中预后最好的亚型3。然而高危患者早期高死亡率仍是临床工作者面临的巨大挑战，相关文献资料4显示，首次就诊的高危APL早期死亡率为17%29%，部分患者确诊前就已死亡。凝血功能障碍引起的出血、治疗相关的诱导分化综合征是高危APL早期死亡关键因素5。复方黄黛片（realgar-Indigo naturalis formula,RIF）是国内研发的典型砷剂之一，能促进非高危APL脱离静脉输液治疗成为可能。但在成人高危APL中效果如何尚未知。为此本研究比较分析了RIF/ATOATRA方案联合柔红霉素与RIF/ATOATRA对成人高危APL效果，报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料 选取2020年2月2022年2月院内收治的成人高危APL患者82 例，根据不同治疗方案分组，采用RIF/ATOATRA治疗患者44 例为对照组，男性23 例，女性21 例，年龄2072(45.876.58)岁；采用RIF/ATOATRA联合柔红霉素治疗患者38 例为观察组，男性21 例，女性17 例，年龄2072(46.046.81)岁。2组性别、年龄比较差异无统计学意义（P0.05）。纳入标准：(1)符合2018年版急性早幼粒细胞白血病中国诊疗指南6诊断标准；(2)首次确定为高危APL，治疗前白细胞计数（WBC）10109/L；(3)1875 岁；(4)意识清楚，正常沟通；(5)预计生存时间为6 个月；(6)患者及家属均签署知情同意书。排除标准：(1)诱导治疗72 h内死亡或治疗终止；(2)对RIF、ATO、ATRA、柔红霉素等药物存在过敏反应；(3)级高血压；(4)心肺功能不全；(5)合并其它肿瘤；(6)严重精神疾病。本研究经医院医学伦理委员会审核并通过。Chin J Hemorh.2023;33(2)1921.2 方法 对照组RIF/ATOATRA诱导治疗方案：RIF 60 mgkg-1d-1（第128d），ATO 0.16 mgkg-1d-1（第128d），ATRA 20 mgm-2d-1（第128d），直至患者获得完全缓解，诱导期间出现贫血、血小板降低、凝血功能异常、感染等均在院内采取对症处理。巩固治疗：ATRA 20 mgm-2d-1连续使用14 d后暂停14 d，循环7 个周期后结束治疗，RIF 60 mgkg-1d-1使用28 d停用28 d，循环4 个周期后结束治疗，ATO 0.16 mgkg-1d-1使用28 d停用28 d，循环4 个周期后结束治疗。观察组RIF/ATOATRA联合柔红霉素，两组RIF/ATOATRA诱导治疗方案及巩固治疗方案、剂量相同，诱导治疗开始第35d增加柔红霉素40 mgm-2d-1，缓解后巩固治疗柔红霉素40 mgm-2d-1，循环4 个周期。1.3 观察指标1.3.1 近期疗效判定标准7：诱导治疗结束第一次进行骨髓穿刺，以此结果为标准。原粒细胞和早幼粒细胞低于5%及以下为血液学缓解；染色体转为阴性为遗传学缓解；PML RAR融合基因转阴为分子学缓解；呼吸困难、胸腔积液、肺浸润、发热、体重增加、心包积液、急性肾功能不全、高胆红素血症、水肿，符合以上3种情况即可判断为诱导分化综合征。随访至2022年8月。1.3.2 WBC、血小板计数（PLT）检测：采集2组患者空腹肘静脉血3 mL，经离心（3 000 r/min）6 min后取上清液冷冻保存待测。由全自动生化分析仪（迈瑞，BC-500）测定WBC、PLT。1.3.3 纤维蛋白降解产物（fibrin degradation products,FDP）、D-二聚体及纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）检测：采集患者血浆标本3 mL，经离心（3 000 r/min）6 min后使用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测D-二聚体，仪器为酶标仪（保特公司，EXL-800）；使用全自动血凝仪（Sysmex，CS2000i）检测FDP、FIB。1.3.4 早期死亡率、复发率、无病生存率及总生存率：早期死亡：诱导治疗72 h后直至诱导治疗结束前死亡；复发：完全缓解出现以下一种判定为复发：骨髓原始粒和早幼粒细胞超过5%并在20%及以下，通过有效抗白血病治疗仍未满足骨髓象完全缓解；原始粒和早幼粒细胞超过20%；骨髓外白血病细胞出现浸润现象。无病生存：纳入患者治疗后到复发或任何原因死亡时间。总生存率：纳入患者治疗后直至死亡时间。1.3.5 不良反应：根据WHO常见抗癌药物的急性及亚急性毒性分级标准判定。1.4 统计方法 应用SPSS 24.0软件进行统计学分析。计量资料以（xs）表示，采用t检验，计数资料以百分数表示，采用检验。P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组近期疗效比较 观察组血液学缓解率、遗传学缓解率、分子学缓解率均高于对照组，诱导分化综合征发生率少于对照组（P0.05）。（表1）表1 两组近期疗效比较例(%)组别n血液学缓解遗传学缓解分子学缓解诱导分化综合征对照组4437（84.09）29（65.91）22（50.00）7（15.91）观察组3837（97.37）33（86.84）28（73.68）1（2.63）4.0834.8454.8074.083P0.0430.0280.0280.043表2 两组WBC、PLT变化比较（xs）组别nWBC（109/L）PLT（109/L）治疗前诱导期巩固期治疗前诱导期巩固期对照组4413.013.2310.512.70*32.897.97*#53.1711.3341.3810.28*63.8314.11*#观察组3812.943.16 7.242.56*35.467.53*#52.9111.1724.4910.14*65.8713.83*#t0.0985.6011.4930.1047.4650.658P0.9210.0010.1390.9170.0010.511 注：与组内治疗前比较*P0.05；与组内诱导期比较#P0.05。2.2 两组WBC、PLT变化比较 两组治疗前WBC、PLT差异无统计学意义（P0.05）；两组诱导期WBC、PLT低于治疗前，巩固期WBC、PLT高于治疗前和诱导期（P0.05）；观察组诱导期WBC、PLT低于对照组（P0.05），但巩固期比较差异无统计学意义（P0.05）。（表2）中国血液流变学杂志.2023;33(2)1932.4 两组早期死亡率、复发率及总生存率比较 观察组早期死亡1 例，复发2 例，无病生存率36 例，总生存率35 例；对照组早期死亡2 例，复发3 例，无病生存率42 例，总生存率39 例，两组早期死亡率、复发率、无病生存率及总生存率比较差异均无统计学意义（0.016，P0.897；0.028，P0.865；0.132，P0.716；0.023，P0.877）。2.5 两组不良反应比较 观察组口腔干燥27 例、胃肠道反应15 例、肝功能损伤11 例、头痛8 例，对照组口腔干燥31 例、胃肠道反应14 例、肝功能损伤11 例、头痛13 例，两组不良反应发生率差异无统计学意义（0.003，P0.952；0.522，P0.469；0.161，P0.687；0.772，P0.379）。3 讨论APL在急性髓细胞白血病中占比为5%8%，大部分患者会出现特征性t（15;17）（q22;q21）染色体位移，呈现PML RAR 融合基因，并且PML-RAR融合基因蛋白产物导致细胞分化受阻以及凋亡不足是其发生的主要分子机制8-9。高危APL临床表现非常危险，治疗过程中出血和栓塞是其主要死亡因素10-11。经多年临床研究总结，ATRA和ATO规范使用使得高危APL完全缓解可达90%以上，5 年内总生存率高达76%84%。然而绝大部分患者虽接受ATRA和ATO诱导治疗能实现完全缓解，但仍有5%20%患者发生早期死亡，这是导致高危APL治疗失败的主要因素12-13。因此探索降低高危APL早期死亡率的治疗方案具有重要临床意义。ATRA和ATO均能加快高危APL细胞分化成熟进程，促进白细胞迅速增殖，而过量白细胞会致使出血和诱导分化综合征发生14。药物主要作用机制：ATRA靶点为RAR，以降解PML-RAR融合蛋白为媒介引诱早幼粒细胞分化，达到治疗目的；低浓度时ATO引诱高危APL细胞分化，高浓度时ATO引诱细胞凋亡，其关键机制是将PML作为靶点，诱导PML-RAR蛋白降解15。既往文献16报道，ATRA和ATO治疗中约32.6%的患者会受白细胞过快增殖影响，在早期加入蒽环类药物或羟基脲药物，然而白细胞数量过大时增加细胞毒药物会促使多肿瘤细胞裂解，导致弥散性血管内凝血，进而发生死亡。经RIF期临床试验结果显示17，RIF首次治疗高危APL，其完全缓解、耐受性较高。本次研究得出，RIF/ATOATRA联合柔红霉素治疗后血液学缓解率、遗传学缓解率、分子学缓解率均高于RIF/ATOATRA治疗，诱导分化综合征发生率低于RIF/ATOATRA治疗。推测是RIF/ATOATRA联合柔红霉素能抑制白细胞过快增殖，减少诱导分化综合征发生，进而近期疗效显著。我国传统重要方剂RIF由青黛、雄黄、太子参、丹参组成，君药为雄黄，含有As4S4，其细胞毒性较强，能促进细胞凋亡18，通过诱导凋亡相关基因、干扰线粒体的能量代谢起到抗白血病细胞过度增殖，并且能通过抗细胞增殖加速细胞分化，损坏白血病患者细胞膜，阻止DNA、RNA合成、克隆、增殖19；臣药为青黛，具有较强清热解毒、消斑凉血、清肝泻火、定惊之效；佐药为丹参，能发挥活血化淤、消肿凉血、除烦清心作用；使药为太2.3 两组FDP、D-二聚体及FIB变化比较 两组治疗前FDP、D-二聚体、FIB差异均无统计学意义（P0.05）；两组诱导期、巩固期FDP、D-二聚体均较治疗前下降（P0.05），且观察组诱导期、巩固期FDP、D-二聚体低于对照组（P0.05），两组FIB各个阶段比较差异均无统计学意义（P0.05）。（表3）表3 两组FDP、D-二聚体及FIB变化比较（xs）组别nFDP（mg/L）D-二聚体（mg/L）FIB（g/L）治疗前诱导期巩固期治疗前诱导期巩固期治疗前诱导期巩固期对照组 4498.3817.15 15.474.32*6.732.13*#25.625.6913.263.55*6.812.13*#3.220.904.110.944.051.02观察组 3887.6317.76 23.184.81*13.362.74*#24.965.2117.893.43*9.252.47*#3.450.754.291.074.251.04t1.4897.64612.3140.5445.9824.8031.2450.8110.877P0.1400.0010.0010.5870.0010.0010.2160.4190.382 注：与组内治疗前比较*P0.05；与组内诱导期比较#P0.05。Chin J Hemorh.2023;33(2)194子参具有补气生津之效。组方合用共奏清热解毒、补血益气，是砷剂经典方之一。本次研究结果得出，早期加入柔红霉素可抑制APL的WBC数量，但在改善凝血功能方面无显著效果，反倒使FDP和D-二聚体恢复变缓。推测是柔红霉素促使APL细胞裂解速度变快，促凝物质释放增多，或化疗药物伤害血管内皮细胞促进血管内皮细胞中组织因子释放及血管壁胶原纤维暴露，使凝血系统被动激活。而早期高危APL细胞负荷较小，加之柔红霉素剂量小，本研究未有出血风险和死亡上升。大部分学者表示凝血指标是高危APL出血死亡的关键预测指标20，但在本研究中，FDP、D-二聚体及FIB与早期死亡率无明显关系。研究报道显示，FIB水平过低是高危APL出血危险因素，但本研究未发现，推测是本研究积极输注冷沉淀或血浆相关。除此之外，本研究观察组早期死亡率、复发率、无病生存率、总生存率及不良反应发生率均有所缓解，但与对照组比较差异均无统计学意义（P0.05），这可能是与本研究纳入患者较少及随访时间较短有关。综上所述，临床针对成人高危APL患者，RIF/ATOATRA方案联合柔红霉素可降低WBC峰值，减少诱导分化综合征风险。参考文献1 王宏炜,任桓莹,刘壮,等.急性早幼粒细胞白血病缓解后继发TP53阳性治疗相关骨髓增生异常综合征1 例并文献复习J.白血病淋巴瘤,2022,31(10):618-620.2 杨娩增,李乐,魏辉,等.790 例初诊急性早幼粒细胞白血病患者临床及遗传学特征的单中心回顾性研究J.中华血液学杂志,2022,43(4):336-341.3 阚瑞,钟瑞,刘婧,等.三氧化二砷肾毒性及其防治研究进展J.中国药理学通报,2022,38(2):177-180.4 刘春华,姜鑫,孙淼,等.不同方案治疗急性早幼粒细胞白血病的临床效果和治疗费用比较J.白血病淋巴瘤,2022,31(8):470-473.5 Salhotra A,Mei M.Acute Promyelocytic Leukemia:Update on Risk Stratification and Treatment PracticesJ.Cancer Treat Res,2021,181:45-55.6 中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医师分会.中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2018版）J.中华血液学杂志,2018,39(3):179-183.7 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准M.3版.北京:科学出版社,2007:131-132.8 杨雪,邢海燕,唐克晶,等.IRF9对伴PML-RAR急性早幼粒细胞白血病细胞生物学功能的影响J.中华血液学杂志,2022,43(5):370-375.9 Korsos V,Miller WH Jr.How retinoic acid and arsenic transformed acute promyelocytic leukemia therapyJ.J Mol Endocrinol,2022,69(4):T69-T83.10 吴雅雪,吴德沛,陈苏宁,等.急性早幼粒细胞白血病早期死亡危险因素及预后分析J.中华血液学杂志,2020,41(12):1025-1030.11 郝李霞,任娟,张建华,等.以栓塞为首发表现的成人急性早幼粒细胞白血病6 例临床分析J.中华全科医师杂志,2023,22(1):74-77.12 田梦瑶,金波,范圣瑾,等.急性早幼粒细胞白血病出血相关早期死亡危险因素分析J.中华实用诊断与治疗杂志,2020,34(7):707-709.13 沈晓雅,娄引军,王文娟.急性早幼粒细胞白血病预后生存模型的建立J.检验医学,2021,36(3):292-295.14 杨雪,王建祥.急性髓系白血病的分子机制和靶向治疗J.中国细胞生物学学报,2022,44(1):185-192.15 Kutny MA,Alonzo TA,Abla O,et al.Assessment of Arsenic Trioxide and All-trans Retinoic Acid for the Treatment of Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia:A Report From the Childrens Oncology Group AAML1331 TrialJ.JAMA Oncol,2022,8(1):79-87.16 Jabbar N,Khayyam N,Arshad U,et al.An Outcome Analysis of Childhood Acute Promyelocytic Leukemia Treated with Atra and Arsenic Trioxide,and Limited Dose AnthracyclineJ.Indian J Hematol Blood Transfus,2021,37(4):569-575.17 Zhang X,Liu L,Yao Y,et al.Treatment of non-high-risk acute promyelocytic leukemia with realgar-indigo naturalis formula(RIF)and all-trans retinoid acid(ATRA):study protocol for a randomized controlled trialJ.Trials,2020,21(1):7.18 赵晨阳,张欣欣,龚莎,等.砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病诱发带状疱疹再激活的研究J.中国实验血液学杂志,2022,30(1):72-76.19 Huang Q,Wang T,Xiong Y,et al.Safety and efficacy of Compound Huangdai Tablets combined with all-trans retinoic acid for treatment of acute promyelocytic leukemia:Clinical evidence and potential mechanismsJ.Chin Herb Med,2021,14(1):154-165.20 王惠.维甲酸在治疗急性早幼粒细胞白血病患者疗效及对凝血指标的影响J.血栓与止血学,2022,28(2):237-238.