Sirtuins在皮肤恶性肿瘤发病机制中的作用及研究进展.pdf

238综述皮肤病与性病 2023 年 8 月第 45 卷第 4 期 Dermatology and Venereology，Aug.2023，Vol.45，No.4【通信作者】付文静，E-mail：wenjing_【基金项目】山东省医药卫生科技发展计划项目（2017WS545）；滨州医学院附属医院博士科研启动基金（2018-03）【收稿日期】2022-10-31综述Sirtuins 在皮肤恶性肿瘤发病机制中的作用及研究进展崔灿1，张芳1，孙圆圆1，2，付文静1（1.滨州医学院附属医院皮肤性病科，山东滨州256603；2.淄博市中心医院皮肤性病科，山东淄博255022）【摘要】哺乳动物 Sirtuins 蛋白家族参与调节衰老、能量代谢等生命过程。近年来，越来越多的研究证据表明，Sirtuins 家族在恶性肿瘤发生、进展中亦发挥重要作用，并因此受到人们关注。皮肤恶性肿瘤种类繁多，多数发病机制不清，因此缺乏有效的药物靶点，不利于多发、复发及转移肿瘤患者的预后。本文对近年来 Sirtuins 家族在皮肤恶性肿瘤发生与进展中的研究进行了较全面的概述，以期为该类肿瘤发病机理研究提供新的视角与思路。【关键词】Sirtuins；沉默信息调节因子；皮肤肿瘤；发病机制；治疗靶点中图分类号：R739.5文献标志码：Adoi：10.3969/j.issn.1002-1310.2023.04.003Sirtuins in the pathogenesis of skin malignancies：an updateCUI Can1，ZHANG Fang1，SUN Yuanyuan1，2，FU Wenjing1（1.Department of Dermatology and Venereology，Binzhou Medical University Hospital，Binzhou，Shandong 256603，China;2.Department of Dermatology and Venereology，Zibo Central Hospital，Zibo，Shandong 255022，China）【Abstract】The mammalian sirtuins are a family with critical functions in modulating various biological processes such as aging and energy metabolism.Recently，this protein family greatly intrigued people because intense investigations have uncovered that sirtuins also play key roles in cancers.Skin malignancies in a great variety are lack of effective therapeutic targets due to their unidentified pathogeneses which worsen the prognosis of patients with multiple tumors，tumor recurrence or metastasis.In this review，we give a comprehensive overview of sirtuins involvements in the tumorigenesis and progression of malignant neoplasms of the skin，enlightening novel ideas for future mechanism studies.【Key words】Sirtuins；SIRTs；Skin malignancy；Pathogenesis；Therapeutic targets长寿蛋白家族 Sirtuins 已被证实在衰老、凋亡、氧化应激、炎症、癌症等多种细胞生物学过程中发挥关键作用1-3。该家族属第 III 类组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylases，HDACs），其活性为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）依赖性。在哺乳动物中，Sirtuins 家族已发现7 个亚型沉默信息调节因子 1 7（Silence information regulator 1 7，SIRT1 7），不同亚型在胞内的定位有差异4。除组蛋白去乙酰化酶活性外，Sirtuins尚具有多种其他酶活性，且广泛参与到肿瘤发生与进展过程中（详见表 1）。皮肤恶性肿瘤种类繁多，且不乏发病率较高者，但由于发病机制多不明了，故而缺乏行之有效的治疗药物。Sirtuins 在皮肤癌变早期过度表达，在不同肿瘤中作为肿瘤促进因子或抑制因子促进、阻抑肿瘤发生。Sirtuins 在细胞代谢及肿瘤发生中的广泛作用赋予其作为皮肤肿瘤治疗新靶点的潜在价值。本综述将对 Sirtuins 在皮肤恶性肿瘤中的作用研究进行一较为全面的概述，以期为皮肤肿瘤发病机制研究及靶向药物开发提供新视角与新思路。MM：恶性黑色素瘤；BD：鲍温病；CTCL：皮肤 T 细胞淋巴瘤；CSCC：皮肤鳞状细胞癌；BCC：基底细胞癌；AK：日光性角化症1Sirtuins 在恶性黑色素瘤中的研究进展恶性黑色素瘤（Malignant melanoma，MM）起源于黑色素细胞，是人类最具侵袭性的皮肤黏膜恶性肿瘤，其病因及发病机制不详。MM 常发生转移，而转移性 MM 易产生耐药，患者预后极差5，6。近年来，关于 Sirtuins 在 MM 发生、进展机制中的研究较多，已证实其在肿瘤增殖、凋亡、自噬、迁移及肿瘤血管形成等过程中发挥重要作用。1.1影响肿瘤细胞增殖与代谢SIRT1、SIRT2 在MM 中过表达。人类 MM 细胞 A375 敲减 SIRT1 或同综述239皮肤病与性病 2023 年 8 月第 45 卷第 4 期 Dermatology and Venereology，Aug.2023，Vol.45，No.4时敲减 SIRT1/2 均可显著抑制肿瘤细胞增殖与集落形成，且定量蛋白质组学研究显示，SIRT1、SIRT2 的下游靶蛋白涉及细胞骨架合成、核糖体功能活性、氧化应激及血管形成等多种对细胞生命活动至关重要的功能7。SIRT3 在 MM 中显著高表达，同样发挥促肿瘤作用。敲减 SIRT3 致细胞周期停滞于 G1 期并可诱导肿瘤细胞衰老进程，抑制 MM 细胞增殖与迁移。反之，SIRT3 过表达则可促进 MM 细胞增殖。小鼠异种移植模型亦证实敲减 SIRT3 可抑制肿瘤发生，提高小鼠总存活率8。在 P53 突变的 MM 细胞 MeWo中，SIRT3 和 锰 超 氧 化 物 歧 化 酶（Mn superoxide dismutase，MnSOD）可削弱反应性活性氧环境对肿瘤的杀灭与抑制作用，利于MM细胞的生存与增殖9。此外，SIRT1/3 抑制剂 4-溴白藜芦醇可通过干扰肿瘤细胞代谢、影响细胞周期而抑制人MM细胞增殖10。目前，鲜有 SIRT4 在 MM 中的作用研究，而关于 SIRT5 的作用研究亦较少且存在争议。SIRT5 通过调控 MM 细胞组蛋白乙酰化和甲基化水平，对肿瘤形成、存活发挥至关重要的作用11。但亦有研究发现，在 BrafV600E 小鼠模型中敲除 Sirt5 并不影响 MM 进展12。因此，SIRT4 和 SIRT5 在 MM 中的确切作用尚需更多研究验证。Garcia-Peterson 等13证实 SIRT6 在 MM 细胞系及肿瘤组织中显著高表达，敲减 SIRT6 将显著降低肿瘤生长和集落形成能力，并诱导细胞周期停滞于G0/G1 期。Wang 等14则认为，SIRT6 对 MM 增殖的影响与肿瘤发展阶段有关，即 SIRT6 高表达可促进转移性 MM 增殖，却可抑制原发性 MM 细胞增殖，并使肿瘤细胞停滞于 G1 期。SIRT6 对 MM 增殖的影响依赖于其去乙酰化酶活性。肿 瘤 细 胞 增 殖 往 往 伴 随 代 谢 过 程 改 变。FOXO3a-SIRT6 轴在调节 MM 细胞代谢方面发挥关键作用。在人黑色素瘤细胞系 MV3 中，FOXO3a 可富集并作用于 SIRT6 启动子区，通过促进后者转录而下调肿瘤有氧糖酵解过程，进而抑制肿瘤增殖。在小鼠肿瘤模型中，过表达 SIRT6 可抑制因 FOXO3a 敲减所产生的促肿瘤作用15。因此，FOXO3a-SIRT6轴有望成为 MM 治疗的新型靶点。1.2调控肿瘤细胞衰老、自噬与凋亡Manna 等16的研究支持 SIRT1 过表达可促进 MM 细胞凋亡，并证实杂环化合物 1，4-二氢吡啶类1，4-Dihydropyridines（1，4-DHPs）衍生物 DHP-8 可上调 MM 细胞 A375的 SIRT1 水平，激活线粒体凋亡通路，触发肿瘤凋亡。SIRT6 参与调控肿瘤细胞自噬。Garcia-Peterson等13研究证实，敲减 SIRT6 表达可使一系列自噬相关基因与细胞通路发生改变，阻碍微管相关蛋白1a/1b 轻链 3 的结构转换，抑制自噬小体形成。Wang等14研究则发现，SIRT6 在 MM 中存在异质性表达，即原发性肿瘤中 SIRT6 表达水平降低，而转移性肿瘤则表达升高，均有助于肿瘤凋亡抵抗。同时，SIRT6 高表达与转移性 MM 细胞自噬激活显著相关，并证实 SIRT6 可通过调控 IGF-Akt 通路（胰岛素样生长因子/蛋白激酶 B，Insulin-like growth factors-1/Serine-threonine kinase，IGF/Akt）影响自噬并促进转移性 MM 进展。因此，SIRT6 可能作为区分不同发展阶段 MM 的生物学标记与治疗新靶标。1.3促进肿瘤细胞转移转移性MM缺乏有效疗法，表 1 Sirtuins 家族与皮肤恶性肿瘤类别Sirtuins细胞定位酶活性相关皮肤肿瘤ISIRT1细胞核、胞浆去乙酰化MM，CSCC，BCC，CTCL，BDSIRT2胞浆去乙酰化MM，CSCC，BCCSIRT3线粒体去乙酰化MM，BCC，CSCC，AKIISIRT4线粒体去乙酰化CSCC，AKADP-核糖基化IIISIRT5线粒体去乙酰化MM，CSCC，AK去戊二酰化去琥珀酰化IVSIRT6细胞核去乙酰化MM，CSCC，AKADP-核糖基化SIRT7细胞核不详240综述皮肤病与性病 2023 年 8 月第 45 卷第 4 期 Dermatology and Venereology，Aug.2023，Vol.45，No.4预后差，相关新型药物的开发迫在眉睫。Kunimoto等17研究发现，在小鼠黑色素瘤细胞系 B16F1 中调控 SIRT1 的表达水平可影响细胞的迁移能力。抑制SIRT1 表达将阻断肿瘤细胞伪足形成，极大程度上破坏伪足延伸，阻止肿瘤转移，而 SIRT1 激活剂则可致相反结果。在 B16F1 小鼠移植模型中，SIRT1 抑制剂可阻抑 MM 腹腔及淋巴结转移，显著提升小鼠生存时长。Melissa 等18通过组织微阵列研究发现，淋巴结转移性 MM 的 SIRT2 表达水平显著高于原发性MM，提示 SIRT2 可能参与肿瘤转移机制，对 SIRT2的深入研究有望为抗转移药物开发带来新的突破。因此推测，SIRT1/SIRT2 联合抑制可能是转移性 MM 的更优选择。同样的，Scatozza 等19亦发现，转移性MM 的 SIRT2 表达显著升高，且表达水平与患者总体生存率呈负相关，烟酰胺可能通过抑制 SIRT2 表达而发挥抗 MM 作用。1.4促进肿瘤血管形成血管形成在肿瘤生长与转移过程中占据重要地位。Bordbari 等20研究发现，MM 细胞移植 I 型干扰素缺陷小鼠后，肿瘤生长更迅速，这与肿瘤局部浸润的 CD11b+Ly6G+中性粒细胞高效释放促血管生成细胞因子有关，而这一过程受到转录因子 FOXO3a 调控。高表达的 SIRT1 可去乙酰化激活 FOXO3a，进而促进 MM 血管形成。1.5参与肿瘤耐药Karwaciak 等21的研究表明，SIRT2 可调控药物达沙替尼靶向的酪氨酸激酶通路中多种基因的表达，并能改变药物敏感性相关蛋白的表观遗传学修饰，故低表达 SIRT2 的 MM 细胞对该药更加敏感。Strub 等22证实，SIRT6 单倍剂量不足可促进胰岛素样生长因子结合蛋白 2（Insulin-like growth factor binding protein 2，IGFBP2）的表达，并进一步激活胰岛素样生长因子 1 受体（Insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）及其下游 AKT 通路，参与 BRAF V600 突变 MM 对 MAPK 抑制剂的耐药机制。因此，针对该机制的药物联合治疗可能为克服MAPK 靶向治疗抵抗带来新曙光。2Sirtuins 在非黑色素瘤皮肤癌中的研究进展非黑色素瘤皮肤癌（Non-melanoma skin cancer，NMSC）是人类最常见的癌症之一，且发病率呈上升趋势，其包括基底细胞癌（Basal cell carcinoma，BCC）和 皮 肤 鳞 状 细 胞 癌（Cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC），日 光 性 角 化 病（Actinic keratosis，AK）是 CSCC 的癌前病变。Sirtuins 在该类皮肤肿瘤发病机制中亦发挥了重要作用，涉及肿瘤增殖、凋亡与周期调控及促进 DNA 修复等多个方面。2.1Sirtuins参与基底细胞癌凋亡与周期调控Hedgehog信号通路在 BCC 发病与进展中具有至关重要作用。研究表明，n/c-MYC-NAMPT-SIRT1 正反馈环路在BCC 肿瘤细胞及毛囊间表皮和毛囊内的干细胞区处于激活状态，该环路可能通过 SIRT1、NAMPT 与Hedgehog 通路产生关联，进而参与 BCC 的发生与进展。因此，靶向抑制 SIRT1 和（或）NAMPT 酶活性为 BCC 治疗提供了新思路23。2.2Sirtuins 在日光性角化病及皮肤鳞状细胞癌中的研究进展2.2.1作为促癌因素SIRT1、SIRT6 在皮肤癌中多被认为具有促癌作用。Lu 等24研究显示，miR-199a-5p/SIRT1 信号轴通过调控 CD44 的蛋白水解而影响 CSCC 干细胞的增殖、分化与自我更新能力。敲减 SIRT1 可抑制 CD44 胞内段的裂解及裂解产物的核内移位，阻抑肿瘤干细胞内的信号转导。Lefort等25发现，SIRT6 在 AK 和进展期 CSCC 中高表达，可拮抗miR-34a介导的角质形成细胞正常分化作用，促进皮肤癌变。紫外线辐射被公认为 NMSCs 的环境诱因26。UVB 暴露激活 AKT 通路可诱导 SIRT6 表达升高，后者通过抑制 AMPK 通路而上调 COX-2 表达，进而抑制 CSCC 细胞凋亡27。鲍温病（Bowens disease，BD）是原位 CSCC，关于 Sirtuins 在 BD 发病机制中的作用报道尚少，主要限于肿瘤组织的免疫组化研究。Takada28发现，SIRT1 在 BD 呈现异常的胞浆高表达模式。2.2.2作为抑癌因子Choi 等29研究发现，条件性敲除小鼠皮肤表皮中的 Sirt6，更易在致癌剂作用下形成 CSCC 且肿瘤增殖更加显著，其原因在于SIRT6 表达缺失促使 CSCC 肿瘤干细胞增加，后者通过增加糖酵解及抗氧化反应水平而促进肿瘤形成与增殖进展。2.2.3促癌与抑癌双向作用Ming 等30报道，SIRT1在 UVB 诱导皮肤癌中的作用取决于其基因量。在小鼠中，SIRT1 对于 UVB 导致的 DNA 损伤修复呈现单倍剂量不足特性，因此角质形成细胞特异性 Sirt1 杂合性敲除促进 UVB 诱导皮肤癌发生。而 Sirt1 纯合性敲除则抑制肿瘤进展，促进 B6 小鼠慢性光损伤。原因在于，纯合性敲除促进 P53 乙酰化，进而增加其下游靶点 Noxa 基因的转录，促进 UVB 诱导的表皮凋亡。3Sirtuins 在皮肤 T 细胞淋巴瘤中的研究进展关于Sirtuins家族在皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T-cell lymphoma，CTCL）中的研究尚少，仅限于SIRT1。无论在 CTCL 细胞系还是皮损组织中，SIRT1表达均显著升高。抑制 SIRT1 表达或应用 Tenovin-1综述241皮肤病与性病 2023 年 8 月第 45 卷第 4 期 Dermatology and Venereology，Aug.2023，Vol.45，No.4抑制 SIRT1 去乙酰化酶活性，均可显著抑制 CTCL 的增殖，并促进肿瘤凋亡。研究者联合 I/II 类 HDAC 抑制剂伏立诺他和 III 类 HDAC 抑制剂 Tenovin-1 处理CTCL 细胞，其疗效在一定程度上依赖于 P53 的表达模式，即两种药物联合对表达野生型 P53 的 CTCL 肿瘤杀灭效果更佳，且优于伏立诺他单药治疗。这对于CTCL 临床治疗具有很好的提示意义31。4小结综上，Sirtuins 家族在皮肤恶性肿瘤发生、进展机制中的作用不容忽视（既往研究涉及的 Sirtuins 成员及肿瘤类型总结于表 1。目前研究最多的系 MM 领域，涉及该家族的多数成员，并主要集中在 SIRT1、SIRT2、SIRT3 和 SIRT6。Sirtuins 在大多数 MM 肿瘤组织中呈现高表达，且以促进肿瘤增殖与转移，促进肿瘤血管形成，抑制肿瘤衰老、自噬与凋亡等作用为主。Sirtuins 家族在 NMSC 发病机制中的作用研究相对较少，多集中于 SIRT1 和 SIRT6 在 CSCC 及癌前病变中。不同条件下，Sirtuins 既可作为促癌因素，又可作为抑癌因子参与 CSCC 发生与发展。Sirtuins 家族在 CTCL 中的作用研究目前仅限于 SIRT1，且显示出重要的促瘤作用，研究结果为 CTCL 药物选择提供了新的思路。目前关于 Sirtuins 在皮肤恶性肿瘤尤其是 NMSC 与 CTCL 中的研究尚处于初级阶段，深入发掘、探索该蛋白家族在皮肤恶性肿瘤发病机制中的重要作用，有利于增进对该类肿瘤的认识，并为未来肿瘤治疗提供新型靶点，助力患者的预后改善。参考文献：1 Sun J，He X，Zhu Y，et al.SIRT1 Activation Disrupts Maintenance of Myelodysplastic Syndrome Stem and Progenitor Cells by Restoring TET2 FunctionJ.Cell Stem Cell，2018，23（3）：355-369.2 Abraham A，Qiu S，Chacko BK，et al.SIRT1 regulates metabolism and 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