S1P_S1P受体通路:炎症性肠病治疗新靶点的研究进展.pdf
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1、胃肠病学2023年第28卷第1期S1P/S1P受体通路:炎症性肠病治疗新靶点的研究进展*张克慧#李勇&上海市中医医院脾胃病科(200071)摘要目前,开发可以稳定治疗炎症性肠病(IBD)的靶向口服药物仍是一个临床待解决的难题。近年来有研究证实,鞘氨醇1磷酸(S1P)/S1P受体通路可以调节淋巴细胞归巢和免疫调控,抑制肠道炎症,保护肠道内皮屏障,并对肠道微生物代谢产生影响,可能在IBD治疗中发挥关键作用。本文就S1P/S1P受体通路对IBD的影响及其潜在的作用机制作一综述。关键词炎症性肠病;S1P/S1P受体;治疗;淋巴细胞归巢;免疫调节;肠道微生物S1P/S1P Receptor Pathwa
2、y:A New Target for Treatment of Inflammatory Bowel Disease ZHANG Kehui,LI Yong.Department of Gastroenterology,Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine,Shanghai(200071)Correspondence to:LI Yong,Email:AbstractThe development of targeted oral drugs that can stably treat inflammatory
3、bowel disease(IBD)is still a clinical problem to be solved.In recent years,studies have confirmed that sphingosine1phosphate(S1P)/S1P receptor pathway can regulate lymphocyte homing and immune regulation,inhibit intestinal inflammation,protect intestinal endothelial barrier,and affect intestinal mic
4、robial metabolism,which may play a key role in the treatment of IBD.This article reviewed the effect of S1P/S1P receptor pathway on IBD and its potential mechanism.Key wordsInflammatory Bowel Disease;S1P/S1P Receptors;Therapy;Lymphocyte Homing;Immunomodulation;Intestinal MicrobiotaDOI:10.3969/j.issn
5、.10087125.2023.01.012*基金项目:国家自然科学基金(81873157);2023年度上海中医药大学科技发展项目(23KFL091);未来计划中医药科技发展项目(WL-HBQN-2022006K)#Email:&本文通信作者,Email:炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一种慢性特发性炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohns disease,CD),可能是由肠黏膜屏障受损以及肠内微生物群紊乱最终导致肠道免疫系统连续失调所引起1。目前IBD的病因和发病机制尚不明确,可能与遗传和环
6、境相关2。临床表现多为腹痛、腹泻、粪便性状改变、体质量减轻、发热乏力、其他肠外表现等,全球发病率和流行率均处于上升中3。传统治疗IBD的第一代药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素以及免疫抑制剂4。第二代药物,以炎症靶向抗体为基础的生物制剂,也被广泛应用于临床IBD的治疗中5。然而,在实际临床应用中,仍然有高达三分之一的IBD患者对此类生物制剂治疗无应答,且随着治疗时间的推移,会有高达50%的初始有应答者对治疗丧失应答6。近年问世了一些新兴的IBD治疗药物7,如托法替尼是一种PANJAK抑制剂,也是第一个被批准用于UC的JAK抑制剂。还有处于临床试验阶段的JAK1抑制剂乌帕替尼,其具体疗效和临床安
7、全性尚需更多的数据支持。因此,在IBD的治疗管理方面,依旧迫切地需要一些更有针对性和更容易管理的治疗方法来提高临床疗效。近年对IBD的病理生理机制有了更深入的了解,认为淋巴细胞转运和免疫细胞迁移的失调可能是导致炎症持续存在的关键8。因此寻找与淋巴细胞从血液到肠黏膜炎症部位的迁移和渗透有关的新靶点成为极具潜力的治疗措施。在此背景下,鞘磷脂的生物活性代谢产物之一鞘氨醇1磷酸(sphingosine1phosphate,S1P)受到越来越多的关注。本文就 S1P/S1P受体通路对 IBD的影响及其潜在的机制作一综述。一、S1P/S1P受体病理生理作用神经酰胺由神经酰胺酶N端脱酰生成,可被其初级羟基上
8、的鞘氨醇激酶(sphingosine kinases,SphK)磷酸化而产生S1P。在哺乳动物中,红细胞和血管内皮细胞是循环中高水平 S1P 的主要来源,淋巴管内皮细胞构成淋巴 S1P 的主要来源9。S1P 能够调节一系列高亲和力的 G蛋白藕联受体(G proteincoupled receptors,GPCRs),S1P 受体属于 GPCRs家族,该家族包括五个受体(S1P1S1P5)。S1P被磷酸化后可以激活其五个不同分布的高亲和力 GPCRs 中的任何一57Chin J Gastroenterol,2023,Vol.28,No.1个10,其中S1P1的研究最为广泛。S1P受体参与许多生理
9、功能,S1P1S1P5的表达模式在不同组织之间以及在发育和衰老过程中有所不同。S1P1、S1P2和S1P3在体内普遍表达,S1P4的表达局限于造血和淋巴组织,而S1P5则局限于人类淋巴组织和中枢神经系统11。S1P1被证实参与细胞骨架重排、细胞间黏附连接、淋巴细胞归巢、维持内皮屏障完整性等过程12。S1P1S1P3对内皮屏障功能完整性、血管张力以及心率控制发挥重要作用。其中,S1P1 可通过 ATST3 调控Treg细胞和Th17极化。S1P4参与淋巴组织表达调节树突细胞和Th17细胞极化。S1P1和S1P3还可参与神经细胞功能和迁移,S1P5更倾向于参与自然杀伤细胞迁移13。细胞核S1P1、
10、S1P3和S1P5在回肠和结肠中表达,与良性/正常结肠组织相比,结肠癌组织中S1P1和S1P3的表达显著增加14。淋巴组织与循环液之间的S1P浓度梯度在体内平衡淋巴细胞运输和免疫监测中起着重要作用。S1P信号能通过S1P1控制淋巴细胞从胸腺和次级淋巴组织流出。同时,慢性炎症可导致S1P合成和降解失衡,有利于实验性结肠炎和IBD患者肠道S1P的产生增加15。在包括大鼠、小鼠和人类在内的回肠和结肠中,某些参与人类鞘脂代谢的基因,如编码 SphK1 和 ALKSMASE 的基因高表达,参与膳食鞘脂代谢16。因此,SphK1/S1P轴除了在细胞运输中发挥功能外,还在免疫反应中发挥关键作用。有研究证实,
11、S1P受体可被口服免疫调节剂鞘氨醇类似物FTY720靶向抑制,其活性代谢物FTY720P可以抑制淋巴细胞从次级淋巴器官流出,导致外周淋巴细胞减少,发挥免疫调节作用17。二、S1P/S1P受体轴治疗IBD的潜在机制1.S1P/S1P受体通路影响淋巴细胞归巢和免疫调节:肠道淋巴细胞归巢涉及多种黏附分子以及多步骤生理反应过程,其对肠免疫屏障的平衡具有重要意义,且是IBD重要的发病机制之一。因此通过干预淋巴细胞归巢可为IBD提供新的治疗途径。由于S1P浓度较高,循环中的淋巴细胞S1P1大多内化;而在S1P浓度较低的次级淋巴器官中,淋巴细胞可上调S1P受体的表达,恢复从淋巴器官向循环中S1P出口的能力。
12、即由S1P受体介导的向血液和淋巴中高浓度S1P的趋向,引导淋巴细胞离开淋巴组织并进入循环,对出口处的高S1P浓度作出反应,这已在多项研究中得到证实1718。S1P1能抵消趋化因子受体7(chemokine receptor 7,CCR7)传递的淋巴细胞滞留信号,CCR7+/幼稚T细胞的小鼠淋巴细胞较野生型小鼠更快地离开淋巴结19。FTY720可诱导S1P1的内化和随后的降解,从而抑制淋巴细胞外流。给予S1P1激动剂还能扰乱趋化因子趋化因子受体系统,并增强淋巴窦内皮细胞间的连接,导致淋巴窦衬里内皮细胞开口侧的淋巴细胞聚集,损害淋巴细胞向传出淋巴管的出口,最终导致血液淋巴细胞减少20。同样,S1P
13、梯度依赖策略也被用于脾脏B细胞的穿梭和调节其他免疫细胞的运输,包括树突细胞、自然杀伤细胞和造血干细胞21。淋巴细胞无法从次级淋巴器官迁移,从而减少了血液循环中的淋巴细胞,进而减少肠黏膜中淋巴细胞,减轻肠道免疫反应。在实验性结肠炎小鼠模型中,S1P1不仅可以在T和B细胞中诱导表达,还可以在位于肠道固有层的树突细胞和血管内皮细胞中诱导表达22。FTY720被证实可以直接降低Th2相关细胞因子水平;诱导包括白细胞介素(IL)12 p40和Th1细胞因子通路在内的促炎信号特异性下调,同时诱导CD4+CD25+Treg细胞的功能活性23。FTY720还能阻止DSS和T细胞转移性结肠炎小鼠模型的CD4+T
14、细胞向炎症损伤的结肠固有层的渗透,并显著减轻结肠炎22。2.S1P/S1P受体通路可抑制炎症、保护内皮屏障:有研究24结果发现,SphK1能被肿瘤坏死因子(TNF)激活,导致环氧合酶2(cyclooxygenase2,COX2)的表达和前列腺素 E2(prostaglandin E2,PGE2)的产生,并进一步参与肠黏膜的炎症发生。UC患者炎症区域和结肠上皮细胞中SphK1表达增加可能与COX2过度表达相关,表明SphK1/S1P通路在肠道炎症的发生和维持中发挥重要作用。如前所述,S1P可以诱导淋巴细胞进入循环,从而导致淋巴细胞在炎症性肠道中积聚。这些细胞已被证实通过增加小鼠体内促炎细胞因子的
15、产生,如TNF和IL6,从而加剧炎症反应25。正常情况下,内皮细胞可通过改变细胞表面整合素和选择素等黏附分子的表达来调节细胞的通过,并通过作用于钙黏蛋白和交界性黏附分子家族的细胞间黏附分子来调节细胞旁间隙的分子交换。当内皮细胞被激活,血管通透性增加,刺激细胞表面表达黏附分子,导致炎性细胞的募集和积聚,从而进一步促进屏障损伤。黏附和渗入的白细胞释放蛋白酶和有毒分子进行迁移和防御,从而导致宿主细胞死亡和组织损伤,这加剧了内皮功能障碍和组织损伤。其次,肠道细胞连接的破坏会增加肠道内皮屏障的通透性,造成肠道食物和微生物抗原透过内皮屏障,并可能与肠道相关淋巴组织(gutassociated lympho
16、id tissue,GALT)相互作用,这种“肠漏”现象会进一步诱导免疫炎症反应,并对内毒素的吸收增加,导致炎症持续存在。当机体受到损伤刺激后,前哨细胞如成纤维细胞、巨噬细胞、上皮细胞和树突细胞会应激性释放过多的促炎和趋化介质;此外,内皮细胞也被激活,通过招募炎症细胞,可能对器官造成不可逆转的损害。S1P受体的激活可以通过减少促炎介质的释放和减少内皮的激活来减轻内皮屏障损伤。目前,一类易于口服的小分子S1P受体调节剂已被证实可以下调淋巴细胞上S1P受体的表达,并能够阻止淋巴细胞转运至炎症部位,这使其可能成为治疗慢性炎症性疾病的候选药物,包括 IBD26。此外,S1P是TNF受体相关因子2 E3
17、泛素连接酶的辅助因子,可激活TNF下游的NFB和核苷酸结合的寡聚化含结构58胃肠病学2023年第28卷第1期域蛋白2(NOD2),这一途径与CD的早期发病和更复杂的临床过程有关,包括纤维狭窄和瘘管形成27。FTY720能有效改善实验性结肠炎小鼠肠道炎症损伤的严重程度25。3.S1P/S1P受体通路对IBD肠道微生物及其代谢物的影响:在大多数IBD患者中观察到的一致变化是肠道微生物区系多样性的减少。在肠黏膜微生物区系中,某些厚壁菌门(Firmicutes)丰度通常下降28。在这些菌属中,IBD患者中产生丁酸的细菌普拉梭菌(F.prausnitzii)显著减少29。侵袭性大肠埃希菌常见于IBD患者
18、肠黏膜,尤其是回肠黏膜病变的患者,大肠埃希菌也侵入宿主细胞30。此外,侵袭性大肠埃希菌可在宿主细胞内存活和复制,且不会引发宿主细胞死亡,同时释放大量TNF31。从IBD患者分离的具核梭杆菌的侵袭性强于从正常组织分离的具核梭杆菌32。然而,特定细菌种类的存在和丰度因疾病严重程度和采样部位的不同(粪便和结肠)而异33。综上所述,IBD患者肠道微生物区系多样性降低,某些微生物丰度发生变化。然而,没有证据表明肠道微生物的变化是IBD的原因或结果。IBD的微生物代谢产物也发生变化。相较于非IBD对照组,IBD患者的粪便样本中可见胆汁酸代谢紊乱,氨基酸、鞘磷脂、多胺、短链脂肪酸(shortchain fa
19、tty acids,SCFAs)和中链脂肪酸水平发生变化,这些代谢物被推测与微生物起源有关34。SCFAs是典型的有益代谢物,研究表明,IBD患者粪便中SCFAs水平不同程度地下降29。丁酸盐是微生物发酵产生的SCFAs,研究证实IBD的生物失调与产生丁酸盐的细菌物种的丧失有关,这与人类IBD代谢组学研究报告的粪便SCFAs水平下降趋势是一致的35。与SCFAs类似,IBD的中链脂肪酸水平也降低36。已有研究表明,中链脂肪酸可能通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体而具有一定的抗炎活性,用中链甘油三酯取代n6脂肪酸能降低IL10/小鼠中自发性结肠炎的发生率37。此外,有研究38证实胆汁酸在小鼠结肠
20、ROR+Treg细胞发育中的关键作用,可增加胆汁酸的抗炎作用。体内微生物胆汁酸代谢基因的缺失导致了这一细胞亚型的减少,而不同的胆酸池通过胆汁酸维生素D受体轴维持ROR+Treg细胞,在DSS诱导的结肠炎中发挥保护作用。由此可见,微生物转化的胆汁酸在IBD中起有重要作用。一项队列研究39证实,IBD患者色氨酸代谢增加,疾病活动性与色氨酸水平之间存在负相关。在小鼠模型中,饮食中色氨酸缺乏与结肠炎恶化有关40。琥珀酸是一种三元酸循环中间体,由宿主细胞和微生物产生。琥珀酸脱氢酶起着重要的促炎信号作用,且是巨噬细胞通过IL1对内毒素反应的关键介质41。临床发现CD患者血清琥珀酸水平升高,肠道组织中琥珀酸
21、受体(succinate receptor,SUCNR)的表达增加,SUCNR/小鼠对纤维化和2,4,6三硝基苯磺酸诱导的结肠炎有保护作用42。从微生物群的角度来看,IBD患者利用琥珀酸的弧菌数量低于健康人43。研究证实,饮食中的鞘脂(sphingolipids)是诱导肠道微生物区系改变的原因,作为胃肠道细胞膜的基本结构成分,鞘脂可影响肠道屏障的完整性和功能44。鞘脂降解产物对革兰阳性和革兰阴性病原菌(如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、空肠弯曲杆菌、单核细胞增生性李斯特菌和产气荚膜梭菌)具有抗菌性能45。其次,通过敲除微生物鞘氨醇反应转录因子(sphingosineresponsi
22、ve transcription factor,SphR)能改变小鼠肺部感染期间细菌存活的波动,表明病原体SphR在宿主感染的初始反应中发挥重要作用46。此外,S1P还通过免疫细胞的运输和分化以及保护屏障的完整性来影响微生物感染47。由此可见,肠道微生物区系衍生的代谢物是肠道微生物区系调控IBD的关键机制,基于微生物代谢的指标不仅可为IBD临床诊断提供独立的预测价值,还有望成为治疗的关键环节。然而,由于现有研究数量的有限性以及结果的不确定性,IBD、S1P与肠道微生物之间的相互关系仍需要进一步研究。三、结语与展望综上所述,S1P在IBD炎症过程、免疫功能以及微生物区系调节中发挥关键作用。S1P
23、受体调节剂作为淋巴细胞S1P1受体的激动剂,抑制依赖S1P1受体的淋巴细胞从次级淋巴器官向外周的外流,减少循环中淋巴细胞数量,进而减少肠黏膜中的淋巴细胞,减轻肠道免疫反应,还能诱导免疫细胞的分化,进一步发挥免疫调节作用。S1P受体的激活还可以通过减少促炎介质的释放和减少内皮的激活来减轻肠道内皮屏障损伤,在包括炎症反应在内的IBD的发病机制调节中成为一个关键的介质。其次,S1P还可能会针对性地对微生物区系及其代谢产物进行调节,甚至微生物区系重组,以实现治疗IBD的目标。关于未来的研究方向,已确定靶向S1P途径可能成为缓解IBD症状的一种新的、有前途的和更便捷的策略。参考文献 1 SCHREINE
24、R P,NEURATH M F,NG S C,et al.Mechanismbased treatment strategies for IBD:cytokines,cell adhesion molecules,JAK inhibitors,gut flora,and moreJ.Inflamm Intest Dis,2019,4(3):7996.2 DUBINSKY M,BRAUN J.Diagnostic and prognostic microbial biomarkers in inflammatory bowel diseasesJ.Gastroenterology,2015,14
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