白细胞介素13在运动调节代谢灵活性中的作用及机制.pdf

567中国运动医学杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第7 期Chin J Sports Med,Jul.2023,Vol.42,No.7白细胞介素13在运动调节代谢灵活性中的作用及机制庞文琪奖梁计陵李春艳1,2寇现娟12钱帅伟1，21武汉体育学院运动医学院（武汉430 0 7 9)2武汉体育学院运动医学院“运动训练监控”湖北省重点实验室（武汉430 0 7 9)摘要要白细胞介素13(interleukin-13,IL-13)是一种新发现的与运动代谢调控相关的细胞因子。运动可刺激外周组织中的免疫细胞分泌IL-13,进而促进线粒体生物发生,增加脂肪酸氧化,改善葡萄糖代谢，协调蛋白质代谢,并最终提升骨骼肌、心肌、肝脏等组织的代谢灵活性,增强运动代谢适应能力,维持细胞代谢稳态效应。靶向IL-13 改善代谢灵活性将为运动治疗代谢疾病提供重要理论参考依据。关键词IL-13;运动;代谢灵活性；线粒体生物发生；脂肪酸氧化；葡萄糖代谢；蛋白质代谢代谢灵活性是指生物体依据代谢和能量需求的变化作出具体应答反应，进而维持能量代谢动态平衡的一种能力。代谢灵活性主要体现在组织和分子层面。在组织水平上，骨骼肌、心脏、肝脏等外周组织均可通过内分泌信号调控代谢平衡；在分子水平上，代谢灵活性与控制能量代谢的相关酶及转录因子的表达紧密相关。近些年来,代谢疾病发病率显著升高,而代谢灵活性降低则很可能是其关键发病或致病机制。代谢灵活性降低可打破葡萄糖、脂肪酸和蛋白质等能量底物的稳态平衡，导致线粒体结构功能受损、脂肪酸氧化机制障碍、葡萄糖代谢紊乱和蛋白质代谢失衡等2 。一般认为，代谢灵活性降低与饮食结构、生活方式、健康状态、运动训练等多种因素密切相关。其中，运动可影响细胞因子表达或分泌，进而调节能量代谢底物消耗，改善代谢灵活性，维持细胞代谢稳态。白细胞介素13(interleukin-13,IL-13)是一种由Th2细胞、2 型固有淋巴细胞（type2innatelymphoidcells,ILC2s)和粒细胞分泌的具有免疫调节作用的细胞因子,在过敏性炎症反应和抗寄生虫防御中具有重要作用。最新研究表明,运动可刺激骨骼肌中的免疫细胞（如ILC2s等)分泌IL-13,随后与肌细胞膜IL-13受体1(interleukin-13 receptor 1,IL-13R1)及下游信号转导与转录激活因子3(signal transducer and ac-tivator of transcription 3,STAT3)构建 IL-13/IL-13R1/STAT3通路，启动其下游核受体雌激素相关受体/(estrogen-related receptor/,ERR/)等转录因子的基因转录，协调代谢重编程，促进线粒体生物发生、脂肪酸氧化和葡萄糖代谢等过程，进而提高代谢灵活性，稳定能量代谢平衡,维持细胞代谢稳态31 IL-13概述IL-13是一种17 kDa的糖蛋白，原名P600,于198 9年在小鼠T辅助细胞系(T helper 2,Th2)中首次被发现。其基因全长4.6 kb，定位于染色体5q23.31区，由4个外显子、3个内含子组成。起初,IL-13被认为是一种2型辅助T细胞炎症反应细胞因子,且具有广泛的生物学特征和功能，如促进肿瘤生长、致纤维化、介导过敏性炎症反应、诱发气道高反应性、抑制炎性因子产生等4-7。随后发现,IL-13 在肥胖、2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等代谢疾病中亦发挥重要作用。此外,白细胞介素4(interleukin-4,IL-4)/IL-13在乳腺发育、能量代谢、组织再生与重塑,甚至认知、记忆等方面均有重要功能8.9。尤其是IL-13可驱动骨骼肌中的代谢重编程,促进新生小鼠心肌细胞再生 ,协调大脑重编程，改善脑功能区活跃度等12 。受体IL-13R在IL-13调节免疫及代谢反应中起导向作用，IL-13与不同IL-13R亚型结合启动不同的调节过程。IL-13R包括IL-13受体2(interleukin-13re-ceptor 2,IL-13R2)、IL-13R1、IL-4受体(interleu-kin-4 receptor,IL-4R)。其中,IL-13Ra2以高亲和力与IL-13结合，而IL-13Ra1单独与IL-13结合的能力较弱,但与IL-4R构成异源二聚体后却能形成与IL-13高亲和力的受体复合物，进而调节免疫及代谢反应13。IL-13发挥免疫作用主要借助Janus 激酶(Janus ki-nase，JA K)/信号转导与转录激活因子（signal transduc-ers and activators of transcription,STAT)通路:IL-4/收稿日期：2 0 2 2.0 9.2 1基金项目：国家自然科学基金（8 16 0 12 2 8)；湖北省自然科学基金一般面上项目（2 0 2 2 CFB523)；武汉体育学院中青年科研团队（2 1K T 11)；武汉体育学院东湖学者计划（2 0 190 0 2)第1作者：庞文琪，Email:；通信作者：钱帅伟，Email：q i a n s h u a i w e i 999 16 3.c o m568中国运动医学杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第7 期Chin J SportsMed,Jul.2023,Vol.42,No.7IL-13与IL-4Ra结合,促进Janus激酶(Janus kinase 1,JAK1)/Janus激酶3(Janus kinase 3,JAK3)/酪氨酸激酶2（tyrosinekinase2,TyK2)磷酸化，而磷酸化的JAK1/JAK3/TyK2又能使信号转导与转录激活因子6(signal transducer and activator of transcription 6,STAT6)和IL-4Ra的3个结构域磷酸化,之后磷酸化的STAT6形成二聚体转移到胞核，转人胞核的STAT6与IL-4/IL-13反应基因启动子元件结合，以启动转录程序，调节免疫应答4。而IL-13调节代谢灵活性则是通过IL-13与IL-13Ra1受体结合，促使其下游STAT3磷酸化，诱导ERRa和ERR启动基因转录，进而启动线粒体生物发生、脂肪酸氧化和线粒体电子传递链复合物的转录程序,改善能量代谢稳态3；同时,IL-13招募肌卫星细胞参与构成肌管以诱导肌肉肥大3。但IL-13改善代谢灵活性时，其过表达也会对机体健康产生不利影响。Balnis等15)研究表明,IL-13过表达(IL-13TC转基因)可导致小鼠肺气肿，继而造成骨骼肌耗氧量下降、肌肉萎缩与肌力降低等代谢功能紊乱，但2 个月慢性耐力运动则可缓解IL-13TG转基因小鼠骨骼肌代谢功能障碍。2IL-13在运动调节代谢灵活性中的作用及机制2.1运动通过L-13促进线粒体生物发生线粒体生物发生是细胞通过一系列转录因子和转录共激活因子产生新生线粒体的过程。过氧化物酶体增殖剂活化受体辅助激活因子（peroxlsomeprolifera-tor-activated receptor-coactlvator-1,PGC-1)是公认的线粒体转录共激活因子，可与其下游核呼吸因子1/2(nuclear respiratory factor-1/2,NRF1/2)、ERR、ERR等转录因子协调促进线粒体生物发生，增加线粒体数量和体积，改善线粒体功能，快速保障不同应激下细胞对能量的紧迫需求。其中,ERR、ERR作为核受体，亦可在运动刺激下与IL-13结合，并通过IL-13/IL-13R1/STAT3通路激活胞核DNA转录活性，从而诱导线粒体生物发生，满足不同机体状态下的能量需求。IL-13可刺激脑和心肌线粒体生物发生，改善线粒体形态及功能,抑制疾病进程。脓毒症早期发生的脑线粒体功能障碍与认知功能下降有关。采用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)/干扰素-(interferon-,IFN-)和IL-4/IL-13刺激小鼠小胶质细胞，检测其线粒体状态发现,IL-4/IL-13刺激的小胶质细胞线粒体生物标记物核编码COx亚基IV（n u c l e a r-e n c o d e dCOX subunit IV,COX-IV）表达增加、mtDNA数量增多、细胞内ATP水平升高7。以上结果提示,IL-4/IL-13刺激M2型小胶质细胞可增加线粒体数量和体积，增强线粒体功能，最终改善脓毒症小鼠认知功能。另外，IL-13还可上调线粒体蛋白质输入和电子传递链复合物等氧化还原类基因表达，启动代偿调节机制，缓解内毒素诱导的心肌线粒体功能障碍。通过分析脂多糖诱导心肌损伤中线粒体生物发生的变化，发现IL-13主要调控13个代谢酶相关基因表达,其中,长链酰基辅酶A脱氢 酶（long-chainnacyl-CoAdehydrogenase,ACADL）、酰基辅酶A合成酶长链家族成员1(acyl-co-enzyme A synthetase long-chain family member 1,ACSL1）、脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)等10个与脂肪酸摄取、氧化相关，而糖原分支酶1glyco-gen branching enzyme,GBE1)、丙酮酸脱氢酶A1(pyru-vate dehydrogenase A1,PDHA1）、蛋白激酶AMP激活的al催化亚基（proteinkinase AMP-activated alpha1catalytic subunit,PRKAA1)等3个基因则与葡萄糖代谢有关18 。这表明,IL-13处理可通过增加线粒体脂肪酸摄取和氧化代偿性减轻脂多糖诱导的心肌线粒体生物发生障碍18)。IL-13不仅能改善脑和心肌线粒体形态及功能，还能促进骨骼肌线粒体生物发生。rIL-13处理可增加肌管线粒体耗氧量，并伴线粒体生物发生增加，但rIL-6处理则不能促进线粒体呼吸。进一步研究证实，耐力运动加速骨骼肌中ILC2s分泌IL-13,分泌的IL-13可促进野生型小鼠骨骼肌电子转移，线粒体核糖体、线粒体蛋白转运及电子传递链复合物等基因转录，上调线粒体电子传递链复合物蛋白表达；但IL-13全身敲除小鼠耐力训练后，线粒体生物发生相关基因或蛋白并未表达,甚至有所下调。以上结果表明运动通过IL-13调控线粒体生物发生3,即耐力运动促使白细胞介素33（interleukin-33，I L-33）诱导ILC2s分泌IL-13；随后IL-13与其受体IL-13Ra1结合，以激活STAT3的磷酸化，诱导ERR和ERR调控核基因编码10 0 0-150 0 种多肽，进而增加线粒体呼吸，促进线粒体生物发生，改善线粒体功能，快速应答细胞对能量的紧急需求92.2运动通过L-13增加脂肪酸氧化脂肪酸氧化是指脂肪水解产生的甘油和脂肪酸在供氧充足的条件下，经过活化、转移、氧化、三羧酸循环进行彻底氧化的生理过程。运动可通过IL-13上调脂肪酸摄取及脂肪酸氧化代谢类基因表达，控制能量底物利用，并最终促进脂肪酸氧化，提高线粒体供能效率，增强运动耐力水平。心肌中ILC2s分泌的IL-13可改善线粒体脂肪酸摄取氧化,以减轻心肌损伤和细胞调亡2 0 。病理状态下，CD14dimCD16*单核细胞亚群扩张促进IL-13分泌，同时组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HATs）和组蛋白脱乙酰基酶11(histone deacetylases569中国运动医学杂2023年7 月第42 卷第7 期月 Chin J Sports Med,Jul.2023,Vol.42,No.711,HDAC11)抑制IL-13转录的作用被削减，增多的IL-13可正性调控脂肪酸摄取和氧化基因表达,提高脂肪酸摄取和氧化速率，并在一定程度上减少活性氧产生,减少心肌细胞调亡2 0 。另外,IL-13在运动改善骨骼肌脂肪酸代谢过程中亦发挥重要作用。脂肪酸在45%65%VO2max运动强度下成为主要的能量底物。此时，脂肪组织、肌肉脂滴和食物中的脂肪酸2 1.2 2 通过CD36脂肪酸转位酶转运到肌细胞中2 3。之后,骨骼肌中的ILC2s在运动刺激下分泌IL-13增加，分泌的IL-13在IL-13Ra1/STAT3通路作用下启动细胞内脂肪酸氧化程序，上调LPL、酰基辅酶A合成酶长链家族成员1(acyl-coenzyme A synthetase long-chain familymember1,ACSL1)等脂肪酸摄取基因,上调肉碱棕榈酰转移酶1B（c a r n it in eepalmitoyltransferase1B,CPT1B）、酰辅酶A脱氢酶超长链（acyl-CoAdehydroge-nase very long chain，A c a d v l)等氧化基因，上调PDHA1、异柠檬酸脱氢酶2(isocitrate dehydrogenase 2,IDH2)等TCA循环基因,同时下调磷酸化酶激酶亚基（p h o s p h o r y l a s e k i n a s e b e t a,PH K B）、磷酸化酶激酶亚基 gl(phosphorylase kinase subunit 1,PHKGi)等糖原分解基因，促进脂肪酸氧化和线粒体呼吸，储存糖原，进而促进机体由糖酵解供能转化为脂肪酸氧化供能3。而特异性敲除小鼠骨骼肌中IL-13Ral或STAT3可抑制线粒体呼吸，降低其脂肪酸氧化能力及运动耐力3。这提示，运动可通过IL-13/IL-13Ra1/STAT3通路改善骨骼肌代谢灵活性，增强运动耐力。IL-13不仅能从基因层面调控脂肪酸氧化，还能从细胞层次（肌纤维表型转换)间接提高脂肪酸氧化率。一方面,耐力运动促使骨骼肌氧化型纤维脂肪甘油三酯酶（adiposetri-glyccride lipase,ATGL）、激素敏感性脂肪酶（hormonesensitive lipase，H SL）、围脂滴蛋白5（perilipin 5，PLIN5）、卤代烷酸脱卤酶（haloalkaloic acid dehaloge-nase,HAD）和氧化磷酸化复合体(oxidative phosphory-lationcomplex，O XPH O S)表达上调，从而提高脂肪酸氧化率2 4;另一方面，耐力训练又可增加野生型小鼠骨骼肌氧化型纤维数量（I和Ia 型;琥珀酸脱氢酶活性为阳性），减少糖酵解型纤维数量（b 和x 型），而IL-13全身敲除小鼠耐力训练后骨骼肌纤维类型并未有明显变化3.2 5。即运动通过骨骼肌中ILC2s分泌的IL-13提高氧化型纤维占比，以增强肌肉脂肪酸氧化，但IL-13缺失则可能产生负面影响2.3达运动通过L-13改善葡萄糖代谢葡萄糖代谢是指葡萄糖被机体吸收利用的过程，主要包括无氧酵解、有氧氧化和磷酸戊糖三大过程。研究显示，葡萄糖在运动强度达8 0%VO2max以上时成为主要的供能底物2 6-2 8 。运动促使IL-13分泌更为活跃，对肝脏、骨骼肌等组织的生理效应更强。肝脏中I型NKT细胞分泌的IL-13可借助IL-13/STAT3通路将Th2信号导向代谢反应，部分抵消Th1信号引起的促炎反应，直接控制肝脏葡萄糖产生，恢复促炎作用破坏的葡萄糖稳态2 9。骨骼肌中ILC2s分泌的IL-13可通过磷脂酰肌醇3-激酶(phosphotidylinositol3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路摄取、转运葡萄糖，而后IL-13在肌膜内通过IL-13/STAT3通路氧化分解葡萄糖，合成糖原13.30 。IL-13可调节肝脏葡萄糖代谢,维持葡萄糖代谢平衡。Stanya等2 9 研究发现,IL-13敲除小鼠体内糖代谢失调及参与肝脏糖异生的酶表达异常。另外，STAT3敲除肝细胞中IL-13抑制细胞基础葡萄糖生成及抑制糖异生基因表达的作用被消除,IL-13R1的siRNA沉默亦可削弱IL-13诱导的原代肝细胞STAT3磷酸化，解除IL-13对糖异生基因表达的抑制;但野生型和STAT6敲除肝细胞中IL-13的抑制作用则被保留2 9。这提示，I型NKT细胞分泌的IL-13可通过IL-13Ra1及下游转录因子STAT3直接作用于肝细胞，将Th2信号由免疫反应导向代谢反应（抑制糖异生基因转录），调控肝脏葡萄糖代谢,使血糖水平恢复正常。IL-13对骨骼肌葡萄糖代谢则发挥“类胰岛素”作用。首先，肌管释放的IL-13激活骨骼肌中有关PI3K的胰岛素信号级联反应，促进葡萄糖在葡萄糖转运体4(glucosetransportertype4,GLUT4)作用下移位到质膜以供肌细胞利用3；同时，骨骼肌中磷酸化的STAT6进一步激活IL-13以增强此过程32 。研究表明，力量和耐力训练亦可加速人体肌管释放IL-1333,释放的IL-13在骨骼肌葡萄糖代谢中既可促进葡萄糖摄取，亦可增强葡萄糖代谢的后续效应。耐力运动诱导的IL-13主要借助IL-13/STAT3通路促进葡萄糖氧化及合成糖原等后续生理过程。Kundsen等3 通过测量基因图谱发现，耐力运动主要通过上调糖原分支酶1(glycogen branching enzyme，GBE1）、乳酸脱氢酶B(lactate dehydrogenase B,LDH-B)等相关基因表达参与葡萄糖代谢,但这种代谢重编程在IL-13全身敲除小鼠骨骼肌中并未发现。这提示，IL-13在运动改善葡萄糖代谢中具有重要作用，2.4运动通过IL-13协调蛋白质代谢蛋白质代谢主要包括蛋白质合成代谢和分解代谢过程。骨骼肌质量取决于肌肉蛋白质合成与分解过程的平衡。IL-13不仅是参与各种免疫反应的Th2细胞因子，其在运动协调肌肉蛋白质代谢，增加肌肉质量和体积，抑制肌肉衰减等代谢调控或适应中亦发挥重要作用。Prokopchuk134等研究发现，6 周最大负荷力量训练570中国运动医学杂东2 0 2 3年7 月第42 卷第7 期J Chin J Sports Med,Jul.2023,Vol.42,No.7可上调骨骼肌IL-4、I L-13、I L-4和IL-131等基因表达，进而诱导骨骼肌肥大、肌球蛋白重链（myosinheavy chain,MHC)亚型转化和抗炎效应。这提示,IL-13是运动诱导骨骼肌肥大的重要细胞因子之一。另有研究表明,IL-13可缓解肌肉蛋白质合成不足导致的肌肉萎缩。Teodori等35 通过分析健康人卧床55天前后的基因表达发现,Let-7a过表达可抑制T淋巴细胞分泌IL-13,加剧炎症，促进肌细胞分化,抑制肌细胞增殖，进而导致骨骼肌萎缩和肌力下降；而运动可上调IL-13基因表达,增加肌肉蛋白质合成，缓解肌肉萎缩，改善骨骼肌质量及力量。目前研究充分证实，胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)在运动促进骨骼肌发育、再生期间的生长控制及肌肉质量调节过程中起关键作用136.37 。运动可促进骨骼肌中ILC2s分泌IL-13,而后IL-13主要通过IGF-1/IL-13通路促进蛋白质合成；且在IGF-1诱导肌肉肥大过程中，IL-4协助成肌细胞构成肌管，而IL-13则负责招募卫星细胞参与构成肌管。一方面,肌管中的ICF-1在IL-13刺激下与其受体IGF-1R结合，进而激活、招募卫星细胞，促进肌管蛋白质合成，即IGF-1结合IGF-1R激活PI3K/Akt通路，而后Akt通过激活mTOR/p70核糖体蛋白 S6 激酶（ribosomal protein S6 kinases，7 0 k D a,p70S6K)通路抑制糖原合成酶激酶-3(glycogen syn-thase kinase-3,GSK-3)表达，以增加蛋白质合成38 ;同时,IGF-1通过激活PI3K/Akt通路抑制IGF-1与Akt的另一个靶点叉头转录因子（forkhead box protein Otranscriptionfactors，Fo x O)结合，进而控制肌肉特异的泛素连接酶F-box蛋白32(ubiquitin ligase F-box pro-tein32,Fbxo32/Atrogin-1)表达，抑制肌肉萎缩过程中的蛋白质降解39。另一方面，运动通过肌管释放IL-13,随后与IGF-1构建IGF-1/IL-13通路以诱导肌肉肥大。即在钙调神经磷酸酶（calicineurinm，Ca N）、G SK-3和p42丝裂原活化蛋白激酶（p42mitogen-activatedproteinkinase,p42MAPK)协助下，运动促使骨骼肌分泌IGF-1,而后IGF-1激活T细胞活化核因子C2(nucle-ar factor of activated T cells 2,NFATc2），并将NFATc2移位到肌管细胞核，提高活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)的 DNA结合活性，促进IL-13分泌；而分泌的IL-13又可诱导肌D蛋白（MyoDprotein）、肌形成蛋白（Myogenin）和p57蛋白重新表达，继而促进肌肉干细胞分化和融合，诱发肌肉肥大(40)。此外,Caol25等研究证实，丁酸钠(sodium bu-tyrate,NaB)可刺激2 型糖尿病小鼠骨骼肌中ILC2s分泌IL-13,并通过激活ILC2s/IL-13/STAT3通路抑制泛素蛋白连接酶肌环指蛋白1（muscle ring finger pro-tein-1,MuRF-1）、A t r o g i n-1等肌萎缩蛋白表达，以抑制肌肉蛋白质降解，缓解肌肉质量流失和肌肉萎缩，增强小鼠力竭运动耐力水平。这提示，靶向ILC2s/IL-13/STAT3通路协调蛋白质代谢亦是阻止肌肉衰减流失和运动耐力水平下降的重要策略。耐力运动IL-33力量运动ILC2IL-13IL-13IGF-1IL-13RlIGF-1IL-13ICF-1PI3KSTAT3ERRoERR?AktNucleusXMMOmTOR线粒体生物发生脂肪酸氧化葡萄糖代谢蛋白合成个降解代谢灵活性图1IL-13在运动调节代谢灵活性中的作用机制571中国运动医学杂东2 0 2 3年7 月第42 卷第7 期ChinJSportsMed,Jul.2023,Vol.42,No.73总结与展望综上所述,IL-13作为一种与运动代谢调控相关的细胞因子，能以“桥梁”形式将免疫应答与代谢协调起来，进而提高代谢灵活性，维持细胞代谢稳态（图1)。运动可刺激外周组织(如骨骼肌、心肌、肝脏等)中的免疫细胞分泌IL-13,并以旁分泌形式与外周组织质膜受体IL-13Ra1结合,构建IL-13/IL-13R1/STAT3通路，诱导下游ERR、ERR启动基因转录程序，促进线粒体呼吸及生物发生,增强脂肪酸及葡萄糖氧化代谢,并最终改善代谢灵活性，稳定能量代谢动态平衡，维持骨骼肌、心肌和肝脏等组织的代谢稳态效应；运动还可通过激活IGF-1/IL-13通路,进而促进肌肉蛋白质代谢,刺激肌肉肥大,维持肌肉代谢稳态效应。基于IL-13在运动调控代谢灵活性中的重要作用,靶向IL-13或许是改善肥胖、糖尿病前期、2 型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪性肝病等代谢疾病的有效手段。然而,运动通过IL-13调节代谢灵活性尚有以下具体问题仍不明确，有待进一步研究与探讨：1)耐力运动可否通过IL-13促进PGC-1介导的线粒体生物发生？其具体分子机制是什么？2)抗阻运动能否刺激IL-13表达与分泌，并在代谢灵活性调节中发挥重要作用？对相关问题的研究解答将会进一步揭示IL-13在运动调节代谢灵活性中的作用与机制,进而为靶向IL-13治疗代谢疾病提供重要依据。4参考文献1Galgani JE,Bergouignan A,Rieusset J,et al.Editori-al:metabolic flexibilityJ.Front Nutr,2022,9:946300.2 Galgani JE,Fernandez-Verdejo R.Pathophysiologicalrole of metabolic flexibility on metabolic healthJ.ObesRev,2021,22(2):e13131.3 Knudsen NH,Stanya KJ,Hyde AL,et al.Interleukin-13 drives metabolic conditioning of muscle to enduranceexerciseJ.Science,2020,368(6490):1-11.4Freishtat 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