阿布昔替尼治疗中、重度特应性皮炎的研究进展.pdf

：通信作者：吴文中，主任医师，硕士生导师，：综述阿布昔替尼治疗中、重度特应性皮炎的研究进展朱旭，吴文中深圳市第二人民医院 深圳大学第一附属医院，广东深圳 摘要 特应性皮炎（）是一种以瘙痒性皮损为主要特征的炎症性皮肤病，传统治疗对中、重度 疗效不佳。具有复杂的病理生理机制。通路在 的发病机制中起着重要作用。阿布昔替尼是一种具有高度选择性的口服 激酶 （）抑制剂，通过 信号转导通路及激活通路可抑制参与 发病的细胞因子 、和 等的表达，最终阻断 的发生、发展。阿布昔替尼在治疗难治性中、重度 中表现出良好的有效性、耐受性及安全性。本文就其药理机制、临床疗效、安全性及实际应用进行综述。关键词 阿布昔替尼；抑制剂；特应性皮炎 ，：，：（）（），；特应性皮炎（，）是一种瘙痒明显、易复发、与遗传过敏相关的慢性炎症性皮肤病。患者具有易过敏体质，常伴发哮喘、过敏性鼻炎等其他特应性疾病，全球发病率不断上升。在全球成人和儿童中的患病率为 ，正逐渐成为人们关注的主要健康问题 。过去的传统治疗对轻度 有明显的效果，但对于中、重度 则疗效不佳。因此，治疗需从其发病机制入手，开发针对特定靶点的药物。具有复杂的病理生理机制，目前尚不完全清楚，免疫失调可导致表皮屏障功能破坏，加重特应性皮炎的症状。有研究发现 ，通路在 的发病机制中起着重要作用，通路参与 、和 等多种 相关细胞因子的信号传导，这使得 抑制剂成为治疗 的一个焦点。阿布昔替尼（）是一种用于治疗 的口服选择性 抑制剂 。对于中重度特应性皮炎患者而言，口服阿布昔替尼展示出良好的有效性和耐受性。美国食品药品管理局（，）于 ，年 月 日批准阿布昔替尼上市，中国药品监督管理局（，）于 年 月 日批准阿布昔替尼上市。本文就阿布昔替尼的药理机制、临床疗效、安全性及实际应用进行综述，以便为临床诊疗提供参考。信号通路机制及功能 通路是最重要的信号通路之一，可直接将信号从跨膜受体传递到细胞核，细胞因子与受体特应性结合可激活 蛋白，使 蛋白发生磷酸化，同时也可激活 蛋白使其磷酸化，蛋白被转运到细胞核影响细胞的转录，调节基因的表达 。信号通路由配体 受体复合体、和 组成，家族有个成员：、和 ，参与信号转导的转录激活因子 家族包括 个成员：、和 。其 中 和 参与 型免疫反应，和 参与 和 型免疫反应 。和 能够介导 、和 的表达，除此之外，还与肿瘤坏死因子（）、的表达相关。的发病机制与 通路的关系 的发病机制复杂，与家族遗传因素、表皮屏障功能缺陷、免疫反应以及皮肤微生物平衡的破坏等因素有关 。、和 炎症通路已被确定为特应性皮炎发病机制的标志性特征，对免疫和屏障异常以及瘙痒等关键症状具有独特的协同作用 。型细胞因子 和 是 发病的基石，已被证明是启动 反应的关键细胞因子，而 在维持 反应方面发挥了重大的作用 。另一种重要的 细胞因子 也被证明与 有关，它与 和 具有协同作用，是瘙痒、炎症和屏障缺陷的重要驱动力 。通路是免疫调节的重要信号通路，许多自身免疫性疾病发病机制的细胞因子都通过 信号通路转导细胞内信号 。是 、和 等与 相关的细胞因子的信号传导通路，因此 抑制剂可抑制多种细胞因子的级联反应，改善 的症状，阻断 的发生、发展 。抑制剂在 治疗中的发展过程 抑制剂根据其选择性可分为第一代 抑制剂和第二代 抑制剂。第一代 抑制剂的作用面较广，可同时抑制多个 蛋白的激酶部分，从而同时抑制多种细胞因子。在一定程度上，第一代 抑制剂可达到较好的治疗效果，但同时也可能存在其他不良风险，如感染和恶性肿瘤等 。而第二代 抑制剂大多选择性抑制 或 ，可在抑制特定的 信号通路的情况下，减少对其他细胞因子的影响，从而降低不良反应发生率。第一代 抑制剂 托法替布（）托法替布是最早的口服 抑制剂，主要抑制 和 ，对 和 也有较弱的抑制作用。托法替布可降低 、和 的水平，从而降低 炎症水平，缓解 的瘙痒症状。除用于 的治疗外，托法替布还可用于治疗银屑病性关节炎、斑秃、白癜风、类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎等疾病 。巴瑞替尼（）巴瑞替尼是一种口服的 和 抑制剂，年欧盟批准该药用于对肿瘤坏死因子抑制剂反应不足的中重度活动性类风湿关节炎成人患者的治疗，现也可用于 和系统性红斑狼疮的治疗。巴瑞替尼能有效地抑制 磷酸化并减少 和 的产生，从而达到治疗炎症的作用 。迪高替尼（）迪高替尼是首个治疗 的局部 抑制剂 ，迪高替尼乳膏最先在日本被批准使用，能同时抑制多个亚型，包括 、和 。研究显示，迪高替尼与他克莫司疗效相当，但没有刺激和烧灼感等他克莫司引起的不良反应，且局部耐受性好 。第二代 抑制剂 乌帕替尼（）乌帕替尼是一种口服选择性 抑制剂，对细胞因子影响较小，从而减少其不良反应，但对 、和 仍有一定影响 。此外，乌帕替尼也是 竞争性抑制剂 。乌帕替尼分别在 年 月、年 月、年 月被 、批准用于治疗对激素等系统治疗应答不佳或不适合传统治疗的难治性、中重度 患者 。阿布昔替尼（）阿布昔替尼是一种小分子口服 激酶（）抑制剂。其通过在细胞内选择性结合 分子抑制 活性和关键细胞因子信号通路，进而调节促炎级联放大反应，有效调节 、等与 发病机制相关的细胞因子 。阿布昔替尼的临床研究进展 有效性 临床疗效一项为期 周的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究的期临床试验（）评估了阿布昔替尼单药治疗 患者 周的有效性和安全性，其主要终点是患者在第 周达到调查员全球评估清除或几乎清除（）的比例，并且比基线至少改善 级，其次要终点是患者湿疹面积和严重程度指数在第 周基线改善百分比。接受 、阿布昔替尼治疗试验组及安慰剂组分别有 、和 在 量表上达到了清晰或几乎清晰的等级，较基线有明显改善。除此之外，服用 、皮肤性病诊疗学杂志 年 月第 卷第 期及接受安慰剂组在第 周 降低值分别为 （，）、（，）、（，）。该研究试验表明口服 和 阿布昔替尼治疗中重度 显示出较好的有效性和安全性，但其有效性和安全性需进一步评估 。是一项为期 周的多中心、双盲、安慰剂对照、随机化的期临床试验（），在 期临床试验的基础上评估了阿布昔替尼治疗青少年和成人中重度 患者 周的有效性和安全性，该试验的主要终点是在第 周获得调查员全球评估为 的比例和较基线达到 的患者的比例。有 例患者被纳入研究，按 分配到口服阿布昔替尼 、和安慰剂，结果显示到第 周时口服阿布昔替尼 和 组获得调查员全球评估为 的比例显著高于安慰剂组，分别为 （）、（），到第 周时口服阿布昔替尼 和 组的 应答比例明显高于安慰剂组，分别为 （）、（），口服阿布昔替尼 和 组的严重不良反应的发生率都很低（），但观察到了血小板轻度下降，其发生机制尚不清楚。该研究表明，每日次口服阿布昔替尼对于青少年和成人中重度 的有效性和耐受性良好，具有良好的收益 风险分布 。一项为期 周的随机、双盲、双模拟、主动对照、平行治疗的期临床试验（）比较了阿布昔替尼和度普利尤单抗对成年中重度 的疗效和安全性，该实验以第 周的 反应和第 周的 反应为主要终点，以第 周的 反应为次要终点，受试者是来自多个国家对局部治疗反应不足的 例中重度 患者，他们在使用局部治疗的同时，按 被随机分配到口服阿布昔替尼（每天 ）组和皮下注射度普利尤单抗（每 周 ）组，结果显示，阿布昔替尼组在第 周达到 反应主要终点的比例（），高于度普利尤单抗组（），两组之间的差值为 （，），且从第一次服药到第 天，阿布昔替尼组达到 的比例均高于度普利尤单抗组；同时在第 周达到主要终点 的患者比例，阿布昔替尼组（）也高于度普利尤单抗组（），两组间的差值为 （：，）；在第 周达到次要终点 的患者比例，阿布昔替尼组为 ，度普利尤单抗组为 ，两组间的差值为 （：，），这说明阿布昔替尼在短期内治疗中重度成人 的效果比度普利尤单抗好 。荟萃分析一篇关于 抑制剂治疗 的有效性和安全性的 分析，纳入了 项研究中（例患者）发表的 项随机对照试验，其表明 抑制剂治疗 第 周时，免疫应答反应（，：，）和 评分（，：，）较基线都取得了较大改善，但 抑制剂特别是阿布昔替尼的使用，也导致了紧急 发 生 率 增 高（，：，）。等 的荟萃分析纳入了涉及 例患者的 项随机对照实验，结果表明，与对照组相比，阿布昔替尼对 的 免疫应答（，：；）、（，：；）、（；：；）、应答率（，：；）都具有较好疗效，且无明显严重不良事件（，：，）。安全性一篇综述结合 试验和 试验论述了阿布昔替尼的安全性，发现口服阿布昔替尼 后出现炎症性肠病、扁桃体周围炎、脱水和哮喘等严重不良反应，随访期间发现 例肺炎病例，口服 可出现视网膜脱离、急性胰腺炎、阑尾炎、头晕和癫痫等严重不良反应，随访期间出现湿疹 例，但上述严重不良反应都被认为与治疗无关。当剂量超过 时血小板可随剂量增加出现不同程度下降，但到了 周血小板都可以恢复到基线水平且无后遗症 。一项期临床试验评估了阿布昔替尼在治疗成人中重度 的安全性，该研究显示，口服阿布昔替尼的患者最常见的不良反应是鼻咽炎、恶心、呕吐、痤疮、头痛、上呼吸道感染、结膜炎等，在服用阿布昔替尼 和 的患者中，紧急不良事件（）的发生率分别为 和 ，重度 发生率分别为 和 ，包括腹股沟感染、眩晕胰腺炎、疱疹湿疹、血小板减少，后两者被认为与治疗有关 。虽然服用阿布昔替尼可出现一系列不良反应，但总体而言，其安全性可控，后续仍需更多的样本和更长观察周期全面评估其安全性。阿布昔替尼的用法与注意事项 阿布昔替尼常规用法阿布昔替尼的给药途径为口服，应在每天大致相同的时间服用，每日一次，可与食物同服或不同服。其推荐剂量为 每日 次，若未实现充分应答，则可加量至 每日 次（可短期使用，周），若仍未实现充分应答，则停止使用此药 。阿布昔替尼联合用药原则阿布昔替尼可与外用糖皮质激素（）联合使用，但不建议将本品与其他 抑制剂、生物免疫调节剂或其他免疫抑制剂联合使用。对于正在服用强效细胞色素 （）抑制剂（如氟康唑或氟伏沙明）的患者，每日应在常规剂量的基础上减少 。不建议将阿布昔 ，替尼与强效 酶诱导剂（例如利福平）联合使用 。阿布昔替尼在特殊人群中的应用阿布昔替尼禁用于对该药有超敏反应者、妊娠和哺乳期妇女、重度肝功能损伤患者及活动性严重系统性感染（如肺结核）患者。若患者血小板计数（）、淋巴细胞计数（）、中性粒细胞计数（），则暂不推荐服用此药，待恢复到该值以上可开始治疗。重度肝肾功能损伤及终末期肾病患者禁用此药，中度肾功能损伤患者给药剂量减为每次 ，轻、中度肝功能损伤、轻度肾功能损伤患者则无需调整给药剂量 。对于 岁以上的老年患者，其发生血小板、淋巴细胞计数下降及机会性带状疱疹病毒感染等不良反应的概率更高，在接受阿布昔替尼治疗过程中需要更密切的监测。一项 分析结果显示，阿布昔替尼治疗 患者时 发生率更高（，），但多数不良反应轻微，对症治疗或停药后可恢复，严重不良反应罕见 。超说明书用药阿布昔替尼常规用于中、重度特应性皮炎，但也可能对其他皮肤病有一定疗效。一份病理报告描述了 例 岁男性患者的数据 ，该患者双侧腹股沟皱襞疼痛、瘙痒性水疱和糜烂病史长达 年，且患者家族中近 代人中有 例家族成员均出现此症状，被诊断为慢性家族性良性天疱疮（，）。该患者曾接受外用糖皮质激素、抗真菌药膏和口服糖皮质激素治疗，但疗效甚微。随后患者开始接受阿布昔替尼 联合外用氧化锌治疗，治疗 周后观察到临床症状明显改善，且没有报告不良反应。结语与展望综上所述，阿布昔替尼是一种治疗青少年及成人中重度 的口服 抑制剂，具有快速起效、依从性好等特点，可短时间内改善 的相关症状，且总体耐受性和安全性良好，与第一代 抑制剂相比具有更好的安全性。在临床工作中需要根据患者病情控制剂量，并且要考虑到特殊患者的用药方案。阿布昔替尼的出现为中重度 患者提供更好的治疗方案，达到改善临床症状、减少复发的目的，从而提高患者的生活质量。目前关于阿布昔替尼的真实世界数据研究仍然有限，需要更多的临床试验来进一步验证其长期有效性和安全性。因阿布昔替尼针对特定靶点而发挥疗效，未来或将其应用扩展到其他自身免疫性疾病中。参考文献 ，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：?：？，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：皮肤性病诊疗学杂志 年 月第 卷第 期 ，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（），：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（），（）：陈碧娴，郭静，封宇飞新型中重度特应性皮炎治疗药物 阿布昔替尼 临床药物治疗杂志，（）：中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会环境与职业性皮肤病学组，中国老年保健医学研究会皮肤科分会系统 激酶抑制剂治疗特应性皮炎专家共识 实用皮肤病学杂志，（）：刘水清，宋雪，陆东亚，等 阿布昔替尼治疗中重度特应性皮炎疗效与安全性的系统评价与 分析 重庆医学，（）：，（）：收稿日期 （编辑：孙希凤），