并发眼阵挛肌阵挛综合征的神经母细胞瘤影像学特征及其在早期诊断中的价值.pdf

：论著并发眼阵挛肌阵挛综合征的神经母细胞瘤影像学特征及其在早期诊断中的价值寿然王霄英孙青谢瑶吴鹏辉赵卫红作者单位：北京，北京大学第一医院影像科（寿然，王霄英），儿科（孙青，谢瑶，吴鹏辉，赵卫红）通讯作者：赵卫红，：；王霄英，：【摘要】目的探讨并总结儿童神经母细胞瘤并发眼阵挛肌阵挛综合征（）的肿物影像学特征，以指导临床早期诊断，避免误诊。方法采用病例对照研究，以北京大学第一医院 年月 年 月诊断的 患儿为病例组，按照 的比例，收集同时期、同一家医院诊治、同年龄（月龄相差 个月）、同性别的单纯神经母细胞瘤（）患儿为对照组，影像学资料由两位影像科医师重新读片分析。结果（）组患儿 例，男 例，女 例，发病中位年龄为 （）个月；对照组发病中位年龄为 （）个月。（）所有 患儿都因增强 和或 检查发现肿物而得到临床诊断，手术切除肿物病理证实诊断。（）组患儿肿物位于肾上腺者仅占 ，其余均位于脊柱旁，其中位于胸椎旁、腰椎旁和骶椎旁者分别占 、和 ；单纯 组肿物位于肾上腺者占 ，其余分别位于胸椎旁（）、腰椎旁（）、骶椎旁（）和颈椎旁（）（）。（）与单纯 组肿物影像特征相比，组肿物最大直径 者较少，边界清楚和实性者较多，钙化较少，包绕周围重要血管者较少，无远处转移。（）组尿香草杏仁酸阳性率仅为 ，尿高香草酸阳性率为 ，血清特异性烯醇化酶 者仅占 ，明显低于单纯 组（分别为为 、和 ）（）。（）长期随访，组有 例死亡，肿物位于肾上腺；单纯 组有 例死亡，其中 例原发肿瘤位于肾上腺，死亡原因均为肿瘤进展或复发。结论 患儿肿物多发生在脊柱旁交感神经链，而不是肾上腺，肿瘤标记物在 中阳性率非常低，胸腹盆增强 检查对 的早期诊断具有重要意义。肿瘤发生在肾上腺者可能预后不佳。【关键词】眼阵挛肌阵挛综合征；神经母细胞瘤；儿童；影像学；早期诊断 ，：，：；，：【】（），中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，（）（），（），（），（），；，（），（），（）（）（），（，）（），【】；神经母细胞瘤（，）是儿童常见的颅外实体肿瘤，患病率约为 百万，其临床表现多为肿瘤挤压周围脏器组织引起或者远处转移的症状，均不特异，但有 的 患儿会以眼阵挛肌 阵 挛 综 合 征（，）为首发表现，即 并发 （）。是一种以快速、不自主、无规律的眼球运动伴有非癫痫性肌阵挛和共济失调等为主要表现的综合征，主要见于儿童 。罕见，到目前为止，仅有美国、英国和日本报道其患病率分别为 百万 、百万 和（）百万 。从临床表现上看，属于神经系统疾病，但研究发现约 患儿在出现 症状时或者之后能找到 ，被认为是一种副肿瘤综合征 。因此，确定是否存在 对有 表现患儿的进一步诊断和治疗非常重要，而影像学检查是确定有无 肿物的最重要方法。由于 非常罕见，没有得到广泛认识，对其临床特征的研究很少，对其原发肿物的详细影像学特征报道更是少见，造成对 的延误诊断和治疗。本文通过对北京大学第一医院收治的 患儿的原发 肿瘤影像学特点进行总结，并与没有并发 的单纯 患儿进行比较，以期能用于指导临床做出早期诊断，避免误诊。对象与方法 研究对象病例组为 年 月 年 月在北京大学第一医院儿科明确诊断的所有 患儿，对照组为单纯 患儿。为临床诊断，无特异性诊断指标，本研究诊断标准：（）眼阵挛，（）肌阵挛，（）共济失调，（）易激惹和 或睡眠中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，障碍，以上四项中至少满足三项 。诊断标准：（）肿瘤组织病理学明确诊断为 ，（）骨髓涂片或活检显示特征性神经母细胞瘤细胞，同时发现患儿有尿儿茶酚胺及其代谢物水平升高。以上两项至少满足一项 。诊断标准：患儿同时或先后诊断 和 。研究方法本研究采用病例对照研究，按照 的比例配对入组。病例组为所有收集到的 患儿，对照组为单纯 组，其配对入组依次满足条件为：（）诊断 ；（）与病例组同时期在本院诊治者；（）发病年龄与病例组患儿相差 个月；（）与病例组患儿同性别。排除标准：（）没有治疗前的影像学检查结果；（）伴有其他神经系统疾病或其他肿瘤的患儿；（）伴有先天畸形或其他先天性疾病者。资料采集临床资料数据收集是通过医院电子病案系统查阅获得，由专人记录，并由另一专业人员进行仔细校对。影像学资料（和 或 ）由两位影像科医师重新分别复核，不一致处请第三位影像科医师复核讨论，最后达成一致。影像学危险因素（）分期标准参考相关文献 。统计学处理对于描述性资料，分类变量采用频数和构成比表示，年龄采用中位数（最小值 最大值）表示。比较 组与单纯 组在肿瘤位置、肿瘤影像学特征、分期、肿瘤标记物等之间的差异应用 检验或连续性校正 检验。认为差异具有统计学意义。随访患儿主要在本院儿科门诊或病房随访，部分电话随访，截至日期为 年 月 日。结果 一般资料本研究共收集到病例组 患儿 例，男 例，女 例，男女比例为 ，发病中位年龄为 （）个月。对照组单纯 患儿 例，男 女 比 例 同 病 例 组，发 病 中 位 年 龄 为 （）个月。肿瘤的影像学特点 组影像检查诊断价值及影像学特征所有 患儿都因首发 症状就诊，影像学检查发现肿物而得到临床诊断，其中增强 诊断 例，诊断 例，诊断 例。肿物所在位置是其最重要的影像学特点。组 肿 物 位 于 肾 上 腺 者 仅 占 ，其 余（）均位于脊柱旁，进一步观察发现位于胸椎旁、腰椎旁和骶椎旁者分别占 、和 ，没有发现位于颈椎旁者，具体详见图 。肿物发生在脊柱左、右侧者各占 例。其他的影像学特征还包括肿物大小、边缘是否清楚、是否有钙化、质地、以及肿物是否压迫周围组织或包绕重要血管等。组肿瘤体积都较小，最大直径 者仅占 ，且没有 者；有 的肿物边缘不清楚；有 的肿瘤能见到点状或片状钙化；有 的肿瘤为完全实性，其余为囊实性但以实性为主，没有完全囊性者或以囊性为主的囊实性者；肿瘤按影像学危险因素分期 结果示 、和 期分别占 、和 。详细结果见表 及图 。单纯 组影像诊断价值和影像学特征及其与 组的比较所有单纯 组患儿都因非特异的临床表现如发热、纳差、呕吐、腹痛、咳嗽、腿疼、跛行等或发现颈部、腹部肿物而就诊，行增强 检查发现或证实有肿物，进一步行活检、手术切除病理检查或骨穿及肿瘤标记物检测而最终确诊。就肿物所在位置分析，单纯 组肿物位于肾上腺者占 ，其余（）位于脊柱旁，进一步分析位于颈椎旁、胸椎旁、腰椎旁和骶椎旁者分别占 、和 。与 组明显不同，即单纯 组肿物位于肾上腺者明显增多，差异有显著性（，），详见图 和表 。单纯 组肿瘤有 例发生在脊柱右侧，例发生在脊柱左侧，虽然发生在脊柱左侧者较 组高，但差异不显著（，）。就其他影像学特征分析，单纯 组肿瘤体积都较大，最大直径 者占 ，其中 者最大直径 ；有 的肿物边界不清；所有患儿的肿瘤都可见到或多或少的钙化，呈点状和或片状；有 的患儿肿瘤为囊实性，仅 有 为完全实性；单纯 组肿瘤按影像学危险因素分期 结果示 、和 期分别占 、和 ，即肿物包绕重要血管、器官组织和存在远处转移灶者明显增多。上述指标的结果与 组相比都有明显的差异（或 ，），详细结果见表 及图 。肿瘤标记物检测情况及比较本组资料中还检测了 较特异的肿瘤标记物，包括尿液中儿茶酚胺代谢产物香草杏仁酸（，）和高中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，香草酸（，），以及血清特异性烯醇化酶（，）。尿 和 的定性检查阳性对诊断 有很重要的提示作用，但在 组患儿尿 阳性率仅为 （），尿 阳性率为 （），远远低于单纯 组患儿（分别为 和 ），差异均有显著性（）。由于血清 对于神经母细胞瘤的诊断来说特异性不强，且受是否溶血及其他因素影响，因此本研究将患儿测得的 值变为等级指标，设置 、三个等级。组患儿 水平都较低，三组病例数分别为 、和 ；单纯 组则分别为 、和 （其中有一半患儿检测值大于参考上限 ），两组相比统计学差异显著（）。具体数值及统计结果详见附表，显示尿 、和血清 等目前常用的 肿瘤标记物在 组患儿中阳性率或检测值非常低，对其诊断的辅助作用有限。图 组和单纯 组肿瘤发生部位例数分布图图 和单纯 患儿肿瘤增强 的典型表现注：患儿胸椎旁肿物；：单纯 患儿肾上腺肿物表 儿童 和单纯 的肿瘤影像学特征及肿瘤标记物比较 例数（）项目 组（）单纯 组（）值值与脊柱关系 脊柱左侧 （）（）脊柱右侧 （）（）位置 肾上腺（）（）非肾上腺 （）（）颈椎旁（）（）胸椎旁 （）（）腰椎旁 （）（）骶椎旁（）（）大小（最大直径 ）（）（）（）（）肿物边缘 清楚 （）（）不清楚 （）（）钙化 有 （）（）无 （）（）成分 完全实性 （）（）囊实性 （）（）影像学危险因素分期 期 （）（）期（）（）期（）（）特异标记物尿 阳性 （）（）尿 阳性 （）（）血清 （）（）（）（）（）（）（）长期随访 组患儿中位随访时间 （）个月，有 例患儿因肿瘤进展死亡，其余均存活。死亡患儿为男性，诊断时年龄 个月，原发肿物位于肾上腺，边界不清楚，实性，无钙化，分期为 期，尿 和 未检测，血清 高达 。单纯 组患儿中位随访时间为 （）个月，例存活，例死亡，例失访。在死亡患儿中，原发肿瘤有 例位于肾上腺，胸椎旁、腰椎旁和颈椎旁各 例；死亡原因均为肿瘤进展或复发。失访的中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，例 患儿原发肿瘤亦均位于肾上腺。所有死亡及失访患儿的原发肿瘤均边界不清楚，成分为囊实性，分期为 或 期，尿 和 或 阳性，血清 均 。讨论影像学检查对 的诊断非常重要。随着时代发展，患儿中越来越多地发现有神经母细胞瘤存在，从而被诊断为 。等 发表的目前有关 病例最多的文献中报道了 例 ，其中 例发现肿瘤（占 ），进一步分析在第一阶段（年 年）肿瘤发现率仅为 ，在第二阶段（年 年）和第三阶段（年 年）上升到了 和 ，与第一阶段相比诊断率有明显提高，一方面是由于对此疾病认识的提高，另一方面是得益于影像学技术的发展和其联合应用，提示影像学检查对 的诊断价值越来越大。本研究中所有 患儿都是由于神经系统临床表现来就诊，影像学（主要是增强 ，极少部分是 或 ）发现肿物而最后得到明确诊断，支持上述结论。对 患儿肿瘤的影像学特征进行对比分析、系统化地描述总结对其临床早期识别和早期诊断有帮助。既往 等 和近期 等 发表的文献都只是描述 的肿瘤体积通常很小和分期较早，没有更详细、更系统的影像学特点介绍，临床常用的多种影像学检查如 超、，甚至 都有一定比例的假阴性率。另外，由于神经母细胞瘤起源于胚胎神经嵴的原始神经外胚层细胞，原发灶位于双侧肾上腺或沿脊椎两旁的交感神经链，此位置非常隐匿，更增加了诊断难度。因此总结 的影像学特征就更显得尤为重要，临床指导意义更大。本文重点就放在 的影像学特征描述与分析方面。首先，本研究发现在同年龄、同性别的配对情况下，肿物最常发生部位与单纯 有明显不同。组的肿物最常发生在胸、腹部脊柱旁的交感神经链，其中以胸椎旁和腰椎旁为主，也可以在骶椎旁，位于肾上腺者仅占 ，而单纯 组则有高达 的肿物都是位于肾上腺。有文献复习了已经报道的 例 患儿的资料，显示分别有 、和 的患儿肿瘤分别位于后纵隔、腹膜后、颈部和盆腔，没有区分是否来源于肾上腺或非肾上腺 。还有文献亦报道 患儿的肿瘤原发部位以腹腔（含肾上腺）为主 ，。本文资料中如果将位于肾上腺和腰椎旁的占比合起来为 ，与上述文献报道基本一致。本研究将 的肿瘤发生位置详细区分具有重要意义。一方面是因为这些肿物都很小，确定其好发具体部位有助于临床上寻找到肿瘤灶，提高影像检查的阳性率，以帮助早期诊断和早期针对性治疗。另一方面，有关 并发 的机制一直不清楚，虽被认为是一种副肿瘤综合征，与自身免疫有关，但其相关自身抗体一直未得到公认 。虽然交感神经链和肾上腺都是神经母细胞肿瘤的发生部位，但其二者的组织、细胞组成及其分化情况还是明显不同，区分 的原发灶部位对其进一步的病理分析及可能的自身免疫相关抗原的研究都有一定的提示意义。其次，患儿肿瘤的其他影像学特征如肿物大小、边缘是否清楚、是否有钙化、质地、以及肿物是否压迫周围组织或包绕重要血管等与单纯 也有明显不同。从增强 和 或 上看，与单纯 的肿物相比，患儿的肿瘤原发灶大都非常小，最大直径超过 者仅占 ，边缘多清楚，肿物成分以完全实性为主，偶有囊实性混合者，钙化较少，即提示肿块内无明显出血坏死，肿物包绕周围 血 管 者 或 器 官 组 织 者 仅 占 约 四 分 之 一。等 研究结果为 肿瘤 分期、期者分别占 、和 ，仅提示肿瘤分期较早，没有明确给出肿瘤体积的大小。等 从外科角度分析了单中心治疗的 例 患儿，描述的肿物直径超过 者占 （），高于本组报道的比例，按照影像学危险因素分期 期者占 （），与本组资料基本一致，对 肿物的成分及钙化情况未做描述。另外，本研究中肿瘤标记物检测结果显示，组患儿的尿 和 阳性率和血清 检测值都明显低于单纯 组，提示这些指标对 的诊断帮助作用非常有限。从长期随访结果来看，组患儿的长期预后明显好于单纯 患儿，两组死亡和失访患儿的原发肿瘤都主要位于肾上腺，提示肿瘤原发位置可能对 和单纯 的预后判断有一定意义。本研究结果结合既往文献报道，提示临床上对中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，出现 表现的患儿尽早做影像学检查，推荐胸腹盆增强 检查或对重点怀疑的胸腹部位做 检查，重点对脊柱两旁交感神经链和肾上腺部位仔细观察，以及时发现体积较小、边界清楚、成分实性、钙化较少的 肿物。将上述影像学特征用于临床，不仅在早期诊断该病方面意义重大，亦对该病的预后判断和进一步机制研究提供新思路。参 考 文 献 ，：，：，：，：，（“”“”），：，：赵卫红，孙青，谢瑶，等 伴眼阵挛 肌阵挛综合征神经母细胞瘤的综合治疗 中华儿科杂志，：中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会，中华医学会小儿外科分会肿瘤学组 儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识 方案 中华小儿外科杂志，：，（）：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：（收稿日期：；修回日期：）（本文编辑：赵卫红）（上接第 页），：，（）：，（）：，：安康，汤燕静 嵌合抗原受体 细胞治疗的常见严重并发症 中国小儿急救医学，：（收稿日期：；修回日期：）（本文编辑：司英健）中国小儿血液与肿瘤杂志 年 月第 卷第 期 ，