阿司匹林在心血管疾病二级预防中的研究进展.pdf

887中国循环杂志 2023 年 8 月 第 38 卷 第 8 期（总第 302 期）Chinese Circulation Journal，August，2023，Vol.38 No.8（Serial No.302）摘要 近年来我国心血管疾病的患病率、死亡率持续上升。心血管疾病已成为我国最重要的公共卫生问题。抗血栓治疗是防治心血管疾病特别是二级预防的重要措施，而阿司匹林是心血管疾病二级预防的基石。本文通过回顾阿司匹林的历史试验，追踪最新研究进展和指南中的变化，思考了阿司匹林在心血管疾病二级预防中未来的方向。关键词 阿司匹林；心血管疾病；二级预防；抗血栓治疗阿司匹林在心血管疾病二级预防中的研究进展张嘉祺 王茜婷 刘梅林基金项目:北大百度基金资助项目（2019BD019）作者单位：北京大学第一医院 老年病内科，北京 100034 通信作者：刘梅林 Email:中图分类号：R54 文献标识码：A 文章编号：1000-3614（2023）08-0887-04 DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2023.08.017综述Research Advances on Aspirin Use for Secondary Prevention of Cardiovascular DiseasesZHANG Jiaqi,WANG Xiting,LIU MeilinDepartment of Geriatrics,The First Hospital of Peking University,Beijing 100034,ChinaCorresponding Author:LIU Meilin,Email:AbstractThe incidence and mortality of cardiovascular disease continue to rise in recent years,which has become the most important public health problem in China.Antithrombotic therapy is an important strategy for the prevention and treatment of cardiovascular diseases,especially for secondary prevention,and aspirin is the cornerstone of antithrombotic therapy in terms of cardiovascular diseases prevention.This article reviews the historical trials of the aspirin,tracks the changes in the latest research and guidelines,and outlines the future direction of aspirin use in the secondary prevention of cardiovascular disease.Key words:aspirin;cardiovascular disease;secondary prevention;antithrombotic therapyFunding:PKU-Baidu Fund Project(2019BD019)(Chinese Circulation Journal,2023,38:887.)中国心血管疾病（CVD）患病率处于持续上升阶段，CVD 负担仍将持续增加。CVD 已成为威胁我国居民健康的主要公共卫生问题。CVD 的二级预防主要针对已有冠心病患者，严格控制危险因素，防止心血管事件复发和心力衰竭，其目的在于降低冠心病的致死率和致残率，改善生存和生活质量1。阿司匹林是预防 CVD 应用最广泛的抗血小板药物。近年来，随着更多临床研究结果的发布，阿司匹林在CVD 一级预防中的作用遭受质疑，阿司匹林在 CVD二级预防中的地位虽然稳固但仍出现一些变化，本文回顾阿司匹林相关的历史试验，汇总国内外 CVD预防指南和共识，对阿司匹林的二级预防相关研究概述如下。1 阿司匹林用于心血管疾病的二级预防1.1 阿司匹林相关历史试验阿司匹林是最早被应用于抗血小板治疗的药物，已被证明防治 CVD 效果显著，并且是全世界范围内使用最广泛的药物之一。阿司匹林通过与环氧化酶（COX）结合，不可逆地抑制 COX-1 活性，从而干扰花生四烯酸合成血栓素 A2（TXA2），抑制血小板聚集，发挥抗血小板作用2。1971 年，Vane 等3发文指出阿司匹林是通过抑制前列腺素合成来发挥抗血小板作用。这一结果推动了一系列试验，使人们逐渐广泛接受阿司匹林可用于心血管事件的二级预防4。随后抗血栓试验者（ATT）协作组进行了一系列 Meta 分析。1994 年 ATT 协作组纳入 22 471 例888中国循环杂志 2023 年 8 月 第 38 卷 第 8 期（总第 302 期）Chinese Circulation Journal，August，2023，Vol.38 No.8（Serial No.302）患者的分析5显示，每日服用阿司匹林 75325 mg能显著降低全因死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中的发生风险。2002 年 ATT 协作组纳入 287 项试验包含 212 000 例患者的分析6显示，服用小剂量阿司匹林（75150 mg）与高剂量效果相当，对于血管事件高危患者，服用阿司匹林可降低 1/4 严重血管事件的发生。2009 年，ATT 协作组纳入 16 项包含17 000 例患者的阿司匹林二级预防试验分析显示7，服用阿司匹林可使主要冠状动脉事件减少 20%，非缺血性脑卒中风险降低 20%，严重血管事件减少20%，虽然阿司匹林的使用增加了出血风险，但无论年龄或性别，阿司匹林在二级预防中的净收益都超过了出血危险。基于这些证据，阿司匹林长期以来一直是 CVD 二级预防的基石。1.2 阿司匹林用于二级预防的最新进展2019 欧洲心脏病学会（ESC）指南摒弃了稳定性冠心病，提出慢性冠状动脉综合征（CCS）的概念，强调 CCS 是一个动态变化的疾病过程，其不同类型远期 CVD 风险存在差异，可以通过改善生活方式、药物治疗和血运重建加以控制，从而促进疾病稳定或好转8。最近的试验表明，阿司匹林在 CVD 二级预防中的作用毋庸置疑但出现了一些变化。COMPASS试验纳入了 27 400 例冠心病或外周动脉疾病（PAD）患者9，随机分为阿司匹林（100 mg/d）联合利伐沙班（2.5 mg，2 次/d）组、利伐沙班单药（5 mg，2 次/d）组与阿司匹林单药（100 mg/d）组，主要终点事件包括心血管死亡、脑卒中或心肌梗死。研究结果表明，利伐沙班单药组和阿司匹林单药组在主要终点事件方面差异无统计学意义（4.9%vs.5.4%,HR=0.90,95CI：0.791.03，P=0.12），但利伐沙班单药组出血事件发生率显著高于阿司匹林单药组（2.8 vs.1.9，HR=1.51，95 CI：1.251.84，P5d 的维持治疗）后，每日服用 75mg 氯吡格雷持续 6 个月，除非因风险或发生致死性出血适宜较短疗程（13 个月）（，A）889中国循环杂志 2023 年 8 月 第 38 卷 第 8 期（总第 302 期）Chinese Circulation Journal，August，2023，Vol.38 No.8（Serial No.302）注：ESC：欧洲心脏病学会；ACC：美国心脏病学会；AHA：美国心脏协会；SCAI：美国心血管造影和介入学会；CCS：慢性冠状动脉综合征；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；NSTE-ACS：非 ST 段抬高的急性冠状动脉综合征；MI：心肌梗死；STEMI：ST 段抬高型心肌梗死；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；DAPT：双联抗血小板治疗；PRECISE-DAPT：双联抗血小板治疗出血风险评分；ARC-HBR：学术研究联合会高出血风险工作组。2 阿司匹林在特殊人群中的应用2.1 CVD 合并糖尿病2 型糖尿病（T2DM）和 CVD 有共同的发病机制17，与普通人群相比，T2DM 患者的 CVD 死亡率增加了 14%。抗血小板治疗是糖尿病患者药物预防 CVD 的基石。根据最新综述和指南，超过 60%的指南主张在 T2DM 患者发生 ACS 和（或）经历 PCI或 CABG 后 12 个月内使用 DAPT，随后长期或终身使用阿司匹林。对于是否延长二级预防中的 DAPT，以及是否在具有高心血管风险的 T2DM 患者中使用阿司匹林，目前指南中尚未达成共识18。2.2 CVD 合并慢性肾脏疾病（CKD）指南推荐2020ESC 非持续性 ST段抬高型急性冠状动脉综合征的管理13NSTE-ACS 患者 PCI 术前抗栓治疗推荐阿司匹林应用于所有无禁忌证患者，首次口服负荷剂量 150300mg（或 75250mg静脉滴注），维持剂量 75100mg/d（，A）；在阿司匹林基础上建议加用一种 P2Y12受体抑制剂，应用时间 12 个月，除非患者存在禁忌证如过度出血风险（，A），选择：无论之前使用何种 P2Y12受体抑制剂（，B），推荐替格瑞洛（180mg 负荷剂量，90mg2 次/d）；未使用过 P2Y12受体抑制剂患者行 PCI，服用普拉格雷（60mg 负荷剂量，10mg/d 维持）（，B）；氯吡格雷（负荷剂量 600mg，75mg/d）仅用于无法获得替格瑞洛或普拉格雷的患者（，B）STEMI 患者行 PCI 前抗栓治疗推荐阿司匹林应用于所有无禁忌证患者，首次口服负荷剂量 150300mg（或 75250mg静脉滴注），维持剂量 75100mg/d（，A）；除非有禁忌证（如出血风险高），推荐 PCI 前（或最迟在 PCI 时）使用强效 P2Y12受体抑制剂（替格瑞洛或普拉格雷）维持治疗至少12 个月，当替格瑞洛或普拉格雷无法获得或存在禁忌证时使用氯吡格雷（，A）2021ESC临床实践中心血管疾病的预防14建议每天服用 75100mg 阿司匹林用于心血管疾病的二级预防（，A）；对于阿司匹林不耐受的患者，推荐每天服用氯吡格雷 75mg 作为替代（，B）；对于已确诊的 ASCVD 患者，氯吡格雷 75mg/d 考虑优于使用阿司匹林（b，A）；在接受抗血小板治疗的高风险胃肠道出血的患者中，建议同时使用质子泵抑制剂（，A）；对于心血管风险较低/中等的患者，由于大出血风险增加，不建议进行抗血小板治疗（，A）；对于既往有 MI 或血运重建的患者，建议每天服用阿司匹林 75100mg（，A）；在 ACS 中，建议使用除阿司匹林外的 P2Y12抑制剂的 DAPT12 个月，除非存在出血风险过高等禁忌证（，A）；对于 CCS 患者，除阿司匹林外，建议支架置入后每天服用氯吡格雷 75mg，持续 6 个月，除非由于风险或发生危及生命的出血缩短使用时间(13 个月)（，A）2021ACC/AHA/SCAI冠状动脉血运重建指南15在选择接受 PCI 的患者中，较短的 DAPT（13 个月）是合理的，随后过渡到 P2Y12抑制剂单药治疗以降低出血事件的风险（a，A）2021 冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识16CCS 患者的抗血小板治疗建议建议所有 CCS 患者每日服用阿司匹林 75100mg（，A）；若不能耐受阿司匹林，建议每日服用 P2Y12受体抑制剂（，B）；对于高缺血风险且无高出血风险的患者，应考虑阿司匹林联合第二种抗栓药进行长期二级预防（a，A）；对于至少具有一项中度缺血风险且无高出血风险的患者，可考虑阿司匹林联合第二种抗栓药进行长期二级预防（b，A）；择期支架置入术前需要服用阿司匹林（，A）；推荐在支架置入的 CCS 患者中使用阿司匹林联合氯吡格雷（负荷剂量 300600mg，维持剂量 75mg，1 次/d）；对于规律服用氯吡格雷 5d 以上的患者，择期 PCI 术前可不服用氯吡格雷负荷量（，A）ACS 患者的抗血小板治疗建议所有 ACS 患者在 PCI 术前均推荐使用阿司匹林 150300mg 负荷剂量联合 P2Y12受体抑制剂（首选替格瑞洛，若无法提供或有禁忌则选氯吡格雷）负荷剂量进行预治疗；对于 ACS 患者，无论初始治疗策略如何，建议在阿司匹林基础上使用替格瑞洛（180mg 负荷剂量，维持剂量 90mg，2 次/d），包括氯吡格雷预处理的患者（在开始使用替格瑞洛时应停用），除非有禁忌证；非血运重建 ACS 患者，P2Y12受体抑制剂建议使用替格瑞洛而非氯吡格雷，除非出血风险大于潜在缺血获益；ACS 患者行 PCI 术后，应在阿司匹林基础上加用一种 P2Y12受体抑制剂 12 个月，除非出血风险过高（如 PRECISE-DAPT 25 或符合 ARC-HBR 标准）；在高出血风险（如 PRECISE-DAPT 25 或符合 ARC-HBR 标准）的支架置入后 ACS 患者中，应考虑 36 个月后停用 P2Y12受体抑制剂治疗；对于行支架置入术并接受 DAPT 的 ACS 患者，应权衡缺血和出血风险，考虑在 36 个月后停用阿司匹林，用 P2Y12受体抑制剂单药治疗（续表1）CVD 是 CKD 患者最常见的并发症，CKD 诱发的动脉粥样硬化是患者发生心血管并发症的主要病理生理过程。CKD 患者的动脉粥样硬化过程加速更容易导致斑块不稳定19。CKD 患者使用抗血小板药物的益处和证据仍存在争议。一项对患有冠心病或处于冠心病风险的非透析依赖性 CKD 患者进行抗血小板治疗的 Meta 分析显示，心肌梗死减少，心血管死亡、全因死亡和大出血风险无差异，但轻微出血风险增加了 1.7 倍20。多项关于阿司匹林在 ACS 患者或接受 PCI 的 CKD 患者中的研究显示，阿司匹林对心肌梗死、血运重建或全因死亡的益处并不显著，而且主要和轻微的出血事件增加20。也有研究表明，890中国循环杂志 2023 年 8 月 第 38 卷 第 8 期（总第 302 期）Chinese Circulation Journal，August，2023，Vol.38 No.8（Serial No.302）参考文献1 中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2021 概要 J.中国循环杂志,2022,37(4):553-78.DOI:10.3969/j.issn.1009-816x.2022.04.002.2 Fuster V,Sweeny JJC.Aspirin:a historical and contemporary therapeutic overviewJ.Circulation,2011,123(7):768-778.DOI:10.1161/circulationaha.110.963843.3 Vane JR.Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugsJ.Nat New Biol,1971,231(25):232-235.DOI:10.1038/newbio231232a0.4 Ricciotti E,Fitzgerald GA.Aspirin in the prevention of cardiovascular disease and cancerJ.Annu Rev Med,2021,72:473-95.DOI:10.1146/annurev-med-051019-102940.5 Antiplatelet Trialists Collaboration.Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I:prevention of death,myocardial infarction,and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patientsJ.BMJ,1994,308(6921):81-106.6 Antithrombotic Trialists Collaboration.Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death,myocardial infarction,and stroke in high risk patientsJ.BMJ,2002,324(7329):71-86.DOI:10.1136/bmj.324.7329.717 Baigent C,Blackwell L,Collins R,et al.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease:collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trialsJ.Lancet,2009,373(9678):1849-1860.DOI:10.1016/S0140-6736(09)60503-1.8 Knuuti J,Wijns W,Saraste A,et al.2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromesJ.Eur Heart J,2020,41(3):407-477.DOI:10.1093/eurheartj/ehz425.9 Bhatt DL,Eikelboom JW,Connolly SJ,et al.Role of combination antiplatelet and anticoagulation therapy in diabetes mellitus and cardiovascular disease:insights from the COMPASS trialJ.Circulation,2020,141(23):1841-1854.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046448.10 Vranckx P,Valgimigli M,Juni P,et al.Ticagrelor plus aspirin for 1 month,followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months,followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent:a multicentre,open-label,randomised superiority trialJ.Lancet,2018,392(10151):940-949.DOI:10.1016/S0140-6736(18)31858-0.11 Biondi-Zoccai GG,Lotrionte M,Agostoni P,et al.A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery diseaseJ.Eur Heart J,2006,27(22):2667-2674.DOI:10.1093/eurheartj/ehl334.12 Sundstrom J,Hedberg J,Thuresson M,et al.Low-dose aspirin discontinuation and risk of cardiovascular events:a Swedish nationwide,population-based cohort studyJ.Circulation,2017,136(13):1183-1192.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028321.13 Collet JP,Thiele H,Barbato E,et al.2020 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevationJ.Eur Heart J,2021,42(14):1289-1367.DOI:10.1093/eurheartj/ehaa575.14 Visseren FLJ,Mach F,Smulders YM,et al.2021 ESC guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practiceJ.Eur Heart J,2021,42(34):3227-3337.DOI:10.1093/eurheartj/ehab484.15 Lawton JS,Tamis-Holland JE,Bangalore S,et al.2021 ACC/AHA/SCAI guideline for coronary artery revascularization:executive summary:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice GuidelinesJ.Circulation,2022,145(3):e4-e17.DOI:10.1161/CIR.0000000000001039.16 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,等.冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识 J.中华心血管病杂志,2021,49(5):432-454.DOI:10.3760/112148-20210125-00088.17 De Rosa S,Arcidiacono B,Chiefari E,et al.Type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease:genetic and epigenetic linksJ.Front Endocrinol(Lausanne),2018,9:2.DOI:10.3389/fendo.2018.00002.18 Patoulias D,Stavropoulos K,Imprialos K,et al.Pharmacological management of cardiac disease in patients with type 2 diabetes:insights into clinical practiceJ.Curr Vasc Pharmacol,2020,18(2):125-138.DOI:10.2174/1570161117666190426162746.19 Dreke TB,Massy ZA.Atherosclerosis in CKD:differences from the general populationJ.Nat Rev Nephrol,2010,6(12):723-735.DOI:10.1038/nrneph.2010.143.20 Palmer SC,Di Micco L,Razavian M,et al.Effects of antiplatelet therapy on mortality and cardiovascular and bleeding outcomes in persons with chronic kidney disease:a systematic review and meta-analysisJ.Ann Intern Med,2012,156(6):445-459.DOI:10.7326/0003-4819-156-6-201203200-00007.21 Yao L,Young N,Liu H,et al.Evidence for preoperative aspirin improving major outcomes in patients with chronic kidney disease undergoing cardiac surgery:a cohort studyJ.Ann Suyg,2015,261(1):207-212.DOI:10.1097/sla.0000000000000641.（收稿日期：2022-11-09）（编辑：卢芳）行心脏手术的 CKD 患者，术前阿司匹林治疗可有效保护肾脏，并降低术后死亡率，其生存获益程度大于正常肾功能患者21。因此，目前尚未确定阿司匹林对 CKD 患者的保护作用，未来还需更大样本量的临床试验来评估获益和风险。3 阿司匹林用于 CVD 二级预防的展望在抗栓治疗手段多样性的背景下，长期使用阿司匹林二级预防可能无法降低缺血风险，老年和CKD 患者中合并 CCS 情况下 DAPT 的出血率可能更高，同时有必要进行进一步的研究，以了解 PCI 术后长期抗血栓治疗策略的获益和风险。但由于我国仍有较高比例人群整体心血管危险因素控制不佳，对于 CVD 高风险、低出血风险的患者应坚持阿司匹林作为 CVD 二级预防基石地位不动摇。此外，临床研究中阿司匹林常用剂量为 100 mg/d，在中国人群中缺乏更低剂量大规模临床研究数据，如何评估综合获益与风险使患者最大获益、提高阿司匹林的治疗效果、减少药物副作用、达到精确性个体化治疗是今后面临的重要问题，期待未来进行更多相关临床研究进行探索。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突