NTRK重排宫颈肉瘤的病例报告及文献复习.pdf

肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4NTRK重排宫颈肉瘤的病例报告及文献复习李晓琦1，吴小华1，刘帅2，陆静3，吴洪斌4，温灏1*（复旦大学附属肿瘤医院 1肿瘤妇科，2核医学科，3放射诊断科，4药剂科，上海，200032）摘要：本研究报道了2例年轻女性NTRK重排宫颈肉瘤的病例，通过分析患者的术前临床表现、影像学检查、结合宫颈肿块切除的病理诊断确诊。2例患者均采用手术治疗切除子宫，总体疾病无进展生存时间分别为20个月和11个月。本文通过复习近年来国内外相关报道，总结NTRK重排宫颈肉瘤的最新治疗进展。关键词：NTRK重排；宫颈肉瘤；手术治疗；靶向治疗中图分类号：R737.33 文献标识码：A Case reports of NTRK-rearranged cervical sarcomas and literature reviewLI Xiaoqi1,WU Xiaohua1,LIU Shuai2,LU Jing3,WU Hongbin4,WEN Hao1*(1Department of Gynecological Oncology,2Department of Nuclear Medicine,3Department of Radiology,4Department of Pharmacy,Fudan University Shanghai Cancer Center,Shanghai,200032,China)Abstract:This study reported two cases of young women with NTRK-rearranged cervical sarcomas.The diagnosis was confirmed by analyzing the preoperative clinical manifestations,imaging examination,and pathological features of cervical sarcomas excision.Both patients underwent hysterectomy,and the overall disease progression-free survival was 20 and 11 months,respectively.In this paper,we also reviewed the related literature published in recent years,and summarized the latest progress in the treatment of NTRK-rearranged cervical sarcomas.Keywords:NTRK-rearranged;Cervical sarcoma;Surgical treatment;Targeted therapy前言神经营养性酪氨酸受体激酶基因（neurotrophic tropomyosin-receptor kinase，NTRK）重排子宫肉瘤是一种最新发现的极为罕见的妇科恶性肿瘤，主要发生于绝经前妇女，大多数肿瘤来源于子宫颈，早期患者以手术治疗为主。目前，中国国家药监局已批准原肌凝蛋白受体激酶（tropomyosin-related kinase,TRK）抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼用于治疗携带NTRK融合基因的成人及儿童实体瘤，因此，早期识别NTRK重排恶性肿瘤并实施针对性治疗具有非常重要的临床意义。本文报道了2例NTRK重排宫颈肉瘤的治疗经过，并针对相关文献进行复习。1病例资料1.1病例一患者，女性，21岁，未婚育，因“不规则阴道出血”于2020年3月至当地医院就诊。当地医院诊断为功能性子宫出血，给予黄体酮口服，每日200 mg。患者服药8天后阴道出血症状较前稍有好转，但开始出现排尿困难的症状。随后于当地医院行骨盆增强MRI示：阴道内见巨块状软组织信号，大小6.3 cm7.7 cm8.2 cm，考虑阴道占位，血管瘤可能大，胸腹部增强CT未见明显异常。因患者无性生活史，当地医院于 2020 年 4 月 16 日行宫腔镜检查。术中探查示：阴道内见一肿块，直径约7 cm，宫颈暴露困难，遂夹取组织约1 cm1 cm0.8 cm送检。病例报道作者简介：李晓琦，女，博士，主治医师，研究方向：妇科常见恶性肿瘤的手术、化疗及靶向治疗。*通信作者：温灏，男，博士，副主任医师，研究方向：妇科常见恶性肿瘤的手术、化疗及靶向治疗。DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2023.04.18文章编号：2095-1264（2023）04-0515-06 515肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4病理示：（阴道肿块）见多量坏死组织，周边见少许梭形细胞肿瘤，结合免疫组化考虑为混合性神经鞘瘤/神经纤维瘤。免疫组化示：SMA（-）、PR（+/-）、ER（-）、Actin（-）、Desmin（-）、CD31（-）、S-100（+）、CD34（+）、CD10（-）、CK（-）、Ki-67（+，约10%）。随后患者于 2020 年 4 月 24 日行腹腔镜辅助阴道探查+宫颈肿瘤切除术。术中探查示：宫颈肿块大小7 cm5 cm4 cm，质地脆，蒂宽，蒂位于宫颈1-7点，未累及阴道。术后宫颈部残留少量肿瘤组织。术后病理示：（宫颈肿块）神经源性肿瘤伴多量坏死，部分区细胞丰富，核分裂易见，倾向低度恶性外周神经鞘膜瘤。免疫组化示：CK（-）、P16（+）、P53（+）、CD34（+）、S-100（+）、Vimentin（+）、SMA（-）、H-cadesmon（-）、F VIII（-）、CD31（-）、Desmin（-）、Ki67（+，约 25%）。后定期随访。患者于 2020 年 5月外院复查骨盆增强MRI示：阴道肿瘤术后，后穹窿残留肿块，大小16 mm19 mm。未行治疗。2020年 7月外院复查发现宫颈肿块较前增大。为求进一步治疗至我院就诊，妇科检查示：宫颈肿块，直径约8 cm，伴触血，压迫阴道中1/2，宫体常大，双附件未及明显肿块。宫颈切除肿块病理会诊示：（宫颈）NTRK重排间叶性肿瘤，具有潜在恶性生物学行为。免疫组化示：S-100（+）、SOX10（-）、HMB45（-）、PNL2（-）、H3K27Me3（+）、CD34（+）、panTRK（+）。FISH检测示：无NTRK1基因相关易位。PET-CT检查示：宫颈肿块最大截面 68 mm50 mm，上缘达宫体下段，伴阴道中上段受压/受累，主要位于左侧壁。盆腔增强 MRI示：宫颈肿瘤 80 mm60 mm65 mm，紧邻宫颈内口，难以分辨正常宫颈，淋巴结无明显肿大，膀胱直肠未受累（图 1）。肿瘤标志物：SCCA、CA199、CA125、AFP、CEA、HE4、NSE 均未见异常。诊断为NTRK重排宫颈肉瘤切除术后进展。治疗：患者于2020年8月5日在我院行子宫根治性切除+双侧输卵管切除+双侧盆腔淋巴结清扫+双侧卵巢悬吊术（图2）。术后病理示：（宫颈）NTRK重排梭形细胞间叶性肿瘤，大小 8 cm8 cm5 cm，肿瘤细胞丰富、核分裂象易见，Ki67增殖活性高，提示可能具有较高的侵袭性；子宫内膜呈增生期改变，双侧宫旁、阴道切缘、双侧输卵管未见明显异常；淋巴结均未见肿瘤转移。免疫组化示：肿瘤细胞S-100（+）、SOX10（-）、CD34（+）、NTRK1（核旁点状+）、pan-TRK（胞质+）、ER（-）、PR（-）、CD10（-）、SMA（-）、Desmin（-）、H3K27ME3（+）、Caldesmon（-）、Ki-67（+，60%70%）。RNA 测序示：存在注：（A）子宫切除前盆腔增强MRI影像图；（B）子宫切除前盆腔增强PET-CT影像图。箭头方向代表肿瘤所在位置。Note:(A)Enhanced pelvic MRI images before hysterectomy;(B)PET-CT images before hysterectomy.The direction of the arrow represents the location of the tumor.图1病例1患者子宫切除前盆腔增强MRI及PET-CT影像图Fig.1Enhanced pelvic MRI and PET-CT images before hysterectomy of case 1 516肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4EML4-NTRK3基因融合。患者术后予异环磷酰胺联合表阿霉素静脉化疗 3 个疗程，末次化疗时间2020 年 10 月 21 日。化疗后定期随访，未见肿瘤复发。1.2病例二患者，女，28岁，已婚未育。因“不规则阴道出血”于2021年1月外院就诊，妇科检查示宫颈肿块，遂于2021年1月8日在外院行宫腔镜检查+宫颈肿块切除术，术后病理示：宫颈肉瘤。为进一步治疗至我院就诊，行病理会诊示：（宫颈）NTRK重排梭形细胞肿瘤。盆腔增强MRI示：宫颈肿瘤术后改变，未见明显肿瘤病灶残留；子宫、双附件未见异常。肿瘤标志物：SCCA、CA19-9、CA125、AFP、CEA、NSE、HE4 均在正常范围内。患者于 2021 年4月7日于我院行宫颈锥切术+宫颈管搔刮术。术后病理示：宫颈锥切标本宫颈局灶见NTRK重排梭形细胞肿瘤残留，低级别，最大径约0.5 cm，内口电灼缘（+）；宫颈搔刮标本见小块肿瘤组织。2021年5月10日行PET-CT示：宫颈肉瘤术后，宫颈不规则低密度影，直径约2.1 cm，SUVmax=6.9（延迟9.1）；右侧髂血管旁1枚淋巴结，短径约0.7 cm，SUVmax=3.1（延迟3.6），转移不除外；直肠右后方结节，SUVmax=6.4（延迟11.0），转移可能。盆腔增强MRI示：宫颈肉瘤术后改变，宫颈软组织异常信号，大小19 mm25 mm19 mm，宫颈肿瘤复发可能（图3）。查肿瘤标志物：SCCA=3.55 ngmL-1（正常值 03 ngmL-1），CA199、CA125、CA153、AFP、CEA、NSE、HE4均在正常范围内。诊断为NTRK重排宫颈肉瘤锥切术后进展。治疗：经多学科会诊，考虑患者肿瘤在术后短期内迅速增长，结合影像学检查，不除外右侧髂血管旁淋巴结及肛管右后方转移，目前无保育适应证。与患者及家属沟通后，于2021年5月31日在我院行改良子宫根治性切除术+双侧输卵管切除术+双卵巢悬吊术+双盆腔淋巴结清扫术。术中探查示：上腹部、直肠周围未见明显肿瘤病灶；右侧髂血管旁可及一肿大淋巴结，大小约 1.5 cm0.7 cm，质软；残端宫颈处质地偏硬。术后病理示：（宫颈颈管+外口）NTRK 重排梭形细胞肿瘤，最大径约 2.0 cm，浸润宫颈纤维肌壁2/3层，脉管内癌栓（-），神经侵犯（+），双侧宫旁、阴道切缘、子宫体、双侧输卵管未见异常；淋巴结：左盆腔0/11枚、右盆腔0/6枚均未见肿瘤转移。免疫组化示：S-100（+）、CD34（+）、SOX10（-）、NTRK1（+）、pan-TRK（+）、H3K27ME3（+）、Ki-67（+，70%）。FISH检测示：存在NTRK3基因相关易位。患者术后未行辅助放化疗，定期随访至今未见肿瘤复发。2讨论2.1NTRK基因NTRK基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码TRK家族蛋白TRKA、TRKB和TRKC1。TRK家族是调节细胞通信和肿瘤生长的重要信号通路，当NTRK基因与另一个无关基因发生融合时，TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，进而引发下游信号通路持续的级联反应，导致肿瘤发生2。NTRK基因融合可见于多种实体瘤，包括胰图2病例1术后肿瘤实物图Fig.2Pictures of the postoperative tumor in case 1 517肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等，尤其在一些罕见的癌症，如婴儿纤维肉瘤、分泌型乳腺癌中，NTRK 基因融合的发生率可达 90%以上3-4。2.2NTRK重排子宫肉瘤NTRK重排子宫肉瘤是一种来源于子宫的梭形细胞肿瘤，其中85%发生于子宫颈，大部分患者可于早期发现，近91%的患者在确诊时肿瘤局限于子宫，临床表现与常见的子宫恶性肿瘤相似。Costigan等5统计了2022年10月前发表的46例NTRK重排子宫肉瘤发现，患者平均发病年龄为 38（1369）岁，平均肿瘤大小为 6.9（1.323）cm。其中，NTRK1基因重排的发生率最高，约73%，NTRK3基因重排的发生率约25%，仅1例患者存在 WWOX，即 NTRK2基因融合。NTRK3重排肿瘤相比 NTRK1 重排肿瘤更大，平均最大径分别为10.5 cm和5.6 cm（P=0.004），且NTRK3重排肿瘤患者比NTRK1重排肿瘤患者更容易复发，二者的复发率分别为67%和25%（P=0.044），死亡率分别为78%和8%（P=0.3）。免疫组化染色结果显示，大多数NTRK重排子宫肉瘤中 CD34和 S100呈不同程度的阳性，但 desmin、ER、PR和SOX10一般呈阴性6。pan-Trk免疫组化表达阳性对NTRK基因融合具有较强的提示作用。有研究指出，87.5%的 NTRK1 融合、88.9%的NTRK2 融合以及 54.5%的 NTRK3 融合中 pan-Trk表达呈阳性7。然而，pan-Trk表达并非特异性的，在其他缺乏NTRK融合的梭形细胞肿瘤，如高级别子宫内膜间质肉瘤、平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤中也可能存在pan-Trk表达。因此，进一步的分子检测，如FISH或二代测序等，对NTRK重排肿瘤的确诊极为重要3，7。2.3治疗2.3.1手术范围手术是NTRK重排宫颈肉瘤早期患者最主要的治疗手段，然而，针对手术切除范围目前暂无统一规定。根据既往研究，针对肿瘤局限于宫颈且可以完全切除的患者，相比子宫切除，实施宫颈肿瘤切除似乎并不会增加肿瘤的局部复发风险。Costigan等5报道了14例NTRK重排宫颈肉瘤，是目前为止已发表的最大样本量的文献报道，其中6例行宫颈肿块切除，2例术后复发，复发部位分别为盆腔及肺；8例行子宫切除，其中7例实施全子宫切除，1例实施根治性子宫切除术，2例复发，1注：（A）子宫切除前盆腔增强MRI影像图；（B-D）子宫切除前PET-CT影像图：（B）宫颈低密度影，（C）右侧髂血管旁可疑淋巴结转移，（D）直肠右后方可疑转移灶。（箭头方向代表肿瘤所在位置）。Note:(A)Enhanced pelvic MRI images before hysterectomy;(B-D)PET-CT images before hysterectomy:(B)Cervical node,(C)Suspected metastatic lymph node near the right iliac vessel,(D)Suspected metastasis at the right posterior of the rectum.(The direction of the arrow represents the location of the tumor).图3病例2子宫切除前盆腔增强MRI及PET-CT影像图Fig.3Enhanced pelvic MRI and PET-CT images before hysterectomy of case 2 518肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4例盆腔复发，1例出现腹膜、淋巴结及骨多发转移。Rabban等8报道了1例肿瘤直径为4.7 cm的NTRK重排宫颈肉瘤，患者实施了宫颈肿块切除术，术后未行辅助治疗，随访19个月无复发。结合本次病例报道的经验，NTRK重排宫颈肉瘤一般直径较大，单次手术彻底切除较为困难，并且肿瘤生长活跃，若存在术后残留，肿瘤可能会在短期内迅速增大，最终丧失保育机会。同时，部分肿瘤在发现时已累及宫颈管、宫体或阴道，使得患者不具备保育治疗的机会。因此，术前充分评估并尽可能通过一次手术将肿瘤全部切除对NTRK重排宫颈肉瘤的保育治疗极其重要。2.3.2卵巢保留NTRK重排宫颈肉瘤术中是否需要切除卵巢目前暂无一致定论。本研究中，2例患者术前影像学检查及术中探查均未见卵巢转移，手术保留了双侧卵巢，分别随访20个月和11个月均未出现肿瘤复发。在Costigan等5的研究中，7例患者术中保留了卵巢，且术后均未实施辅助放化疗，2例术后出现远处转移，复发部位均未在卵巢。由于大多数患者肿瘤ER、PR表达为阴性，考虑到患者平均发病年龄较小，有保留卵巢的需求，因此建议针对年轻、肿瘤分期较早、术前及术中探查无卵巢转移的患者，术中可考虑保留双侧卵巢，但上述结论仍需要更多的研究来证实。2.3.3危险因素及辅助治疗研究指出，淋巴血管间隙浸润（lymph-vascular space invasion，LVSI）、有丝分裂计数8/10 HPF（高倍镜视野）和NTRK3基因融合可能是患者术后复发的危险因素5。然而，术后患者是否需要实施辅助治疗目前没有统一标准。据现有的报道来看，大多数患者术后未实施辅助治疗；同时，传统的放疗及化疗似乎并不会显著降低患者术后复发风险。Rabban 等8报道了 3 例期NTRK融合宫颈肉瘤，其中2例实施子宫切除，1例术后病理显示存在LVSI，另1例术后病理显示肿瘤浸润肌层1/2，2例患者术后均未实施辅助治疗，分别随访6个月和19个月未出现肿瘤复发。第3例患者实施宫颈肿块切除，病理显示存在LVSI，术后实施多柔比星联合异环磷酰胺化疗5次及盆腔放疗，治疗16个月后出现胸膜转移。由于目前有关NTRK融合宫颈肉瘤术后辅助治疗的报道十分有限，因此仍需大样本研究来证实辅助放化疗的可行性。2.3.4靶向治疗拉罗替尼及恩曲替尼是目前已获批的两种一代小分子 TRK抑制剂。2022年 4月13 日，拉罗替尼胶囊首次获得中国国家药监局批准，用于治疗携带NTRK融合基因的成人及儿童实体瘤。在2022年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）的报道中9，共纳入244例接受拉罗替尼治疗的NTRK融合肿瘤，其中宫颈肿瘤占比1%，27%的患者为初始治疗，44%的患者既往接受过2线及以上系统治疗。NTRK3融合肿瘤占比最高，约 51%，其次分别为 NTRK1（46%）及NTRK2（3%）。经独立审查委员会评估显示，该药物的总体客观缓解率（overall response rate，ORR）为69%，26%的患者达到完全缓解（其中包括5%病理学完全缓解），中位起效时间为1.8个月（0.916.2个月），中位持续缓解时间（duration of response，DoR）为32.9个月（95%CI：27.341.7），中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为 29.4 个月（95%CI：19.334.3）。随访32.2个月时未达到中位总生存期（overall survival，OS），48个月的OS率为64%。在针对中枢神经系统转移的患者中，颅内 ORR 为69.2%（9/13）；中位颅内 DoR 为 17.2 个月（95%CI：7.4不可预估）。同时，研究显示拉罗替尼对各肿瘤类型均有效。恩曲替尼为TRKA/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，适合NTRK1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者。该药物于2022年7月29日获得中国国家药监局批准，用于治疗成人及12岁以上儿童NTRK融合基因阳性的局部晚期及转移性实体瘤。2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会首次报道了恩曲替尼在中国人群NTRK融合基因阳性实体瘤患者中的数据10，在21例患者中，总ORR为81.0%（95%CI：58.1%94.6%），中位PFS为30.3个月（95%CI：30.3不可预估），中位DoR及中位OS尚不成熟，颅内ORR达100%，颅内DoR达到8.0个月。上述数据与全球人群数据一致11。除此之外，二代 NTRK 抑制剂 PBI-200克服了一代TRK抑制剂中广泛的靶向耐药突变，已于2022年7月被美国食品药品监督管理局（U.S.Food and Drug Administration，FDA）授予 PBI-200 孤儿药资格，用于治疗NTRK融合阳性实体瘤患者，包括原发性和脑转移患者。目前，TRK抑制剂在NTRK重排宫颈肉瘤中的报道较少，但已报道的少数个例显示，TRK抑制剂无论在初治及复发NTRK重排宫颈肉瘤中均有着较为显著的临床疗效8，12。目前，TRK抑制剂已被纳 519肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4入宫颈癌诊疗指南，用于治疗 NTRK 重排宫颈肉瘤13。我们期待更多 TRK 抑制剂在 NTRK 重排宫颈肉瘤中的数据报道。总而言之，NTRK重排宫颈肉瘤作为一种极其少见且存在靶向治疗药物的宫颈肿瘤，其准确的诊断及治疗非常重要。手术治疗是早期NTRK重排宫颈肉瘤的首选治疗方案，对于早期、年轻、有保育意愿的患者，可尝试保育治疗，保育术中完全切除肿瘤是预防复发的关键。对于晚期和复发肿瘤，TRK抑制剂拉罗替尼及恩曲替尼是目前的首选治疗药物。参考文献1 PULCIANI S,SANTOS E,LAUVER A V,et al.Oncogenes in solid human tumours 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NTRK-rearranged cervical sarcomas and literature review J.Anti-tumor Pharmacy,2023,13(4):515-520.DOI:10.3969/j.issn.2095-1264.2023.04.18.520