p53与线粒体动力学的相互作用及其在癌症治疗中的应用.pdf
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1、p53与线粒体动力学的相互作用及其在癌症治疗中的应用张忠文1a,王芙蓉2,赵 瑞1b,李有鹏3,杨钰婷1c,白金霞1c,张浩令4,王 薇1c1 甘肃中医药大学 a 公共卫生学院,b 中医临床学院,c 针灸推拿学院,甘肃 兰州 730000;2 兰州大学第二医院 病理科,甘肃 兰州 730030;3 甘肃省民勤县人民医院 消化内科,甘肃 民勤 733300;4 马来西亚理科大学 高级医学与牙科研究所,槟城 马来西亚 13200收稿日期:2023-04-29基金项目:甘肃省高等学校创新基金资助项目(2023A-088);甘肃省自然科学基金资助项目(22JR5RA582,21JR1RA267);甘肃
2、省中医药研究中心专项开放课题资助项目(zyzx-2020-zx10);甘肃省教育科技创新资助项目(2022A-067)作者简介:张忠文,男,副教授,研究方向为基因动力学,e-mail:;王 薇,女,副教授,研究方向为针刺镇痛机制及神经损伤康复,e-mail:,通信作者摘要:p53蛋白是癌细胞代谢过程和代谢重编程的关键调节因子,在细胞死亡和存活之间保持平衡。线粒体动力学与细胞周期、免疫、凋亡和线粒体质量控制等许多细胞过程密切相关。p53和线粒体动力学之间存在复杂的相互作用,二者相互调节和相互影响,在细胞生理和病理过程中具有重要意义。本研究综述p53和线粒体动力学之间的相互作用机制及其在癌症中的作
3、用,探讨相关调控机制的治疗策略。通过揭示细胞代谢和癌症发生机制,旨在为癌症治疗提供新的思路和方法。关键词:p53蛋白;线粒体动力学;癌症治疗;治疗策略中图分类号:R737.9文献标识码:Adoi:10.13885/j.issn.1000-2812.2023.07.013The interaction of p53 with mitochondrial dynamicsand its application in cancer therapyZhang Zhongwen1a,Wang Furong2,Zhao Rui1b,Li Youpeng3,Yang Yuting1c,Bai Jinxia1
4、c,Zhang Haoling4,Wang Wei1c 1 a School of Public Health,b Clinical College of Chinese Medicine,c College of Acupuncture-Moxibustion and Tuina,Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China;2 Department of Pathology,The Second Hospital of Lanzhou Univer-sity,Lanzhou 730030,China;3 Departme
5、nt of Gastroenterology,Minqin County Peoples Hospital of Gansu Province,Minqin733300,Gansu,China;4 Advanced Medical and Dental Institute,University Sains Malaysia,Bertam 13200,MalaysiaAbstract:Objective The tumor suppressor protein p53 plays a pivotal role in regulating metabolic processes and metab
6、olic reprogramming in cancer cells,striking a delicate balance between cell death and survival.Mitochondrial dynamics plays a critical role in various cellular processes,including cell cycle,immunity,apoptosis and mitochondrial quality control.This investigation unveiled a complex interplay between
7、p53 and mitochondrial dynamics,highlighting their mutual regulation and profound influence on the physiological and pathological processes within cells.The study centered around elucidating the intricate interplay between p53 and mitochondrial dynamics,emphasizing their pivotal role in the realm of
8、cancer.Furthermore,the research delved into the therapeutic modalities targeting these entities,with the overarching objective of unraveling the underlying mechanisms governing cellular metabolism and oncogenesis.By so doing,it endeavors to present innovative insights into and approaches to advancin
9、g the landscape of cancer treatment.Keywords:tumor suppressor protein p53;mitochondrial dynamics;cancer treatment;treatment strategy文章编号:1000-2812(2023)07-0089-06第49卷 第7期2023年7月兰州大学学报(医 学 版)Journal of Lanzhou University(Medical Sciences)Vol.49 No.7Jul.2023p53肿瘤抑制因子在调控细胞存活和死亡方面发挥重要作用,充当细胞压力传感器的角色,功能涵
10、盖 DNA 损伤、氧化应激、缺血以及核仁功能破坏等多个层面。p53能够调节细胞坏死过程,调控自噬的活性以及影响有丝分裂。p53参与线粒体的代谢调节,在调控线粒体蛋白方面发挥重要作用1。对于诱导线粒体凋亡,p53 的作用不仅局限于影响凋亡,还涉及线粒体的完整性和功能。p53与线粒体动力学之间的相互作用对于揭示癌症发生机制以及探索新的治疗方法具有重要意义。1p53和线粒体动力学之间的相互作用机制和线粒体动力学之间的相互作用机制1.1 p53对线粒体融合和分裂的影响p53在调节线粒体融合和分裂过程中的作用机制极为复杂,涵盖对融合和分裂蛋白表达与修饰的调控。激活 p53促进线粒体动力相关蛋白 1(dy
11、namin-related protein1,DRP1)的表达,增加线粒体分裂的频率,还参与线粒体裂变介导的细胞增殖调控2。p53诱导磷酸化的线粒体蛋白促进线粒体融合和线粒体自噬,显著提高对阿霉素的敏感性。p53能够直接参与线粒体内膜融合蛋白1的调控,促进其表达和翻译后修饰,加强线粒体融合的速度和进程。p53 调节相关基因的表达,如下调线粒体融合蛋白2和DRP1的表达,抑制线粒体融合和分裂的过程3。线粒体融合作为一个关键的细胞过程,有助于维持细胞内线粒体数量的平衡。其中p53被视为抑制因子。当p53水平升高时,线粒体融合被抑制,减少线粒体的数量。与线粒体融合相对应的是线粒体分裂,也是维持线粒体
12、数量平衡的过程。p53的作用是双重的:既可以促进线粒体分裂,增加线粒体的数量;又能抑制线粒体分裂,减少线粒体的数量。p53的具体作用主要取决于细胞内p53的表达水平以及线粒体数量的需求情况。1.2 p53与线粒体的自噬p53在线粒体中通过蛋白-蛋白相互作用起到自噬抑制剂的作用。在应激反应中,p53会迁移到细胞核并反向激活靶基因,促进自噬的发生。p53调控多个与线粒体自噬相关的分子和通路4,如 PINK1/Parkin、Nip3样蛋白 X、线粒体自噬受体 BCL2 相互作用蛋白 3(BCL2 interaction pro-tein 3,BNIP3)等,影响线粒体数量和功能。研究5表明溶酶体离子
13、通道人粘脂蛋白1可诱导细胞发生自噬抑制;破坏线粒体导致活性氧水平升高,改变p53活性和下游效应子。突变型的p53通过多种机制抑制肿瘤细胞的自噬,并且直接抑制腺嘌呤核糖核苷酸激活蛋白激酶,在代谢应激下通过多种转录因子和代谢酶的磷酸化促进自噬,同时刺激乳腺癌和胰腺癌细胞中的 Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma-lian target of rapamycin,mTOR)途径。突变型p53还通过影响细胞质活性,抑制与自噬相关的基因如BECN1、DRAM1、ATG12以及SESN1/2的表达,促进自噬的抵抗。特定突变型的p53如p53R280K会导致表皮生长因子受体信号增强,增加mTOR活性。
14、mTOR活性的抑制使表达突变型p53的细胞更容易对药物诱导的杀伤产生反应,揭示它对mTOR途径的依赖性。在p53突变的情况下,癌细胞已经处于氧张力降低的环境中,激活缺氧诱导因子-1促进癌症进展。1.3 p53与线粒体凋亡p53通过调控线粒体内部分子和通路,影响线粒体的功能和稳定性,导致线粒体释放细胞内的凋亡信号物质。在多个细胞系中,p53的DNA结合结构域被视为线粒体凋亡所需的最低要求结构域。突变成丙氨酸的残基(如 K120、R248、R273、R280、E285 和 E287)会降低 p53 的凋亡活性。通过促凋亡蛋白Bak或Bax的线粒体靶向信号(BakMTS 和 BaxMTS)连接到 p
15、53 的 C 端,p53能够有效地靶向线粒体6。溶酶体非选择性阳离子通道1介导的自噬抑制会引起DNA损伤激活p53,触发线粒体介导的细胞凋亡7。p53蛋白抑制抗凋亡成员B细胞淋巴瘤-2、B细胞淋巴瘤-XL和B淋巴细胞瘤-1,激活属于外膜蛋白调节因子Bcl-2家族的促凋亡Bak和Bax蛋白,引发p53依赖性的细胞凋亡。p53定位于细胞核中作为转录因子,调节促凋亡基因(如Noxa和Bax)的转录间接促进细胞凋亡。p53在线粒体中的定位可以直接激活Bax,介导线粒体膜通透性和凋亡。p53第49卷兰州大学学报(医 学 版)90主要通过直接转录激活促凋亡基因 BID、PUMA和NOXA,诱导未转化细胞的
16、凋亡。1.4 p53与线粒体中DNA 修复及稳定性p53在线粒体内发挥两个主要作用:直接调控线粒体内的 DNA 修复和稳定性、调控线粒体外膜通道和膜电位。p53能够直接与线粒体内的DNA 修复酶(如聚合酶 和线粒体转录因子 A等)相互作用,并调节其活性。定位于线粒体内部,也就是线粒体 DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)所在的内膜表面,p53与mtDNA和聚合酶发生物理和功能上的相互作用,以应对内外源性损伤引发的mtDNA损伤8。不论是内源性还是外源性的损伤,线粒体中的 p53 都能够增加DNA中错误核苷酸的修复。线粒体中的p53在DNA合成中充当外部纠错因子的角色,减少聚
17、合过程中的错误发生。在参与细胞应激反应的分子途径中,p53在肿瘤领域中被广泛研究。在低氧剂量下,p53激活DNA修复和细胞存活,而在严重氧化应激条件下,p53则能够启动凋亡机制。p53抑制剂(如pifithrin-,PFT-)特异性地阻断肿瘤抑制因子p53的转录活性,预防化疗和放疗相关的副作用。PFT-不会影响半胱氨酸天冬酶-9和半胱氨酸天冬酶-3凋亡体介导的加工和活化,也不会干扰线粒体的功能;不会抑制DNA损伤引起的Bax或Bak的活化,但会影响线粒体膜电位的丧失或细胞色素c的释放。相反,当通过小干扰RNA介导表达p53的方式降低细胞周期蛋白时,PFT-保护 p53 缺陷细胞免受 DNA 损
18、伤引起的半胱氨酸天冬酶活化,降低凋亡水平。通过 p53 非依赖性的线粒体下游机制,PFT-保护细胞免受DNA损伤引发的细胞凋亡作用9。1.5 p53与线粒体中呼吸链和氧化磷酸化p53在调控氧化还原酶和抗氧化酶的表达方面发挥关键作用,以控制氧自由基的生成和清除,减少线粒体的氧化损伤。p53调节膜电位影响线粒体的呼吸链和氧化磷酸化过程,以确保线粒体正常运作。细胞衰老是阻碍消除癌前细胞并预防肿瘤发生的重要障碍。p53通过诱导线粒体的伸长导致线粒体功能障碍,提高细胞内活性氧水平,成为细胞衰老的关键媒介。DRP1及其磷酸化位点丝氨酸637(Ser637)的状况受到p53表达的影响,抑制了DRP1的线粒体
19、转移。p53的转录功能对于控制DRP1的抑制性磷酸化至关重要10-14。p53通过调控促凋亡蛋白Bad的磷酸化,有效调节线粒体功能。促凋亡蛋白Bad只有在其Ser-112和Ser-136位点未被磷酸化时才能定位于线粒体。通过引入 S112A 和 S136A 突变,p53-Bad 融合蛋白无法在这两个位点被磷酸化。转录激活因子4介导的血红素加氧酶1的表达和真核细胞翻译起始因子2的磷酸化抑制顺铂诱导的p53激活和凋亡。这种转录激活因子4/综合应激反应的初始自适应诱导有助于减轻细胞凋亡,促进细胞存活。在持续抑制线粒体电子传递链复合物时,p53引发的综合应激反应具有促凋亡功效。噻啉西定通过持续抑制线粒
20、体电子传递链复合物不会引发p53反应,保持转录激活因子4/综合应激反应的促生存作用。表明,线粒体电子传递链的下调通常引发适应性的促生存反应,而嘧啶核苷酸缺乏症的遗传风险则会触发特定的p53自杀性反应。1.6 线粒体对p53活性及功能的影响线粒体在某些情况下成为主要的活性氧生成场所,当线粒体功能发生异常或受损时,可能导致活性氧的过度产生引发细胞内氧化应激反应。这些活性氧分子可以直接或间接地影响p53蛋白,导致其氧化状态改变,进而影响其DNA结合能力和转录活性。活性氧还能影响 p53 磷酸化激酶,例如毛细血管扩张突变基因和磷酸腺苷活化蛋白激酶,影响p53的稳定性和活性。p53被定位到线粒体内,而在
21、线粒体上,p53与Bcl-2家族蛋白可以相互作用抑制这些蛋白的抗凋亡功能,会导致线粒体外膜通透性增加,使线粒体内的细胞色素c被释放出来,引发一系列级联反应,包括半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的激活,最终导致细胞凋亡15。2p53和线粒体动力学在癌症中的作用和线粒体动力学在癌症中的作用2.1 p53和线粒体在癌症中的相互作用癌细胞表现出高度的代谢活性和异常的线粒体功能,p53作为一个重要的调节因子在其中发挥关键作用。在乳腺癌中,p53通过调节线粒体第7期张忠文,等:p53与线粒体动力学的相互作用及其在癌症治疗中的应用91代谢、细胞色素c氧化酶2的合成,以及Tp53诱导的糖酵解和凋亡调节相关蛋白的表
22、达,影响乳腺癌发展16。降低 p53的表达或增加线粒体分裂是与侵袭性肿瘤表型和不良预后相关的分子特征。当p53失活时,过度的线粒体分裂会刺激细胞外信号调节激酶1/2的活化,导致细胞经历上皮-间充质转化,伴随着基质金属蛋白酶9表达的增加和侵袭性细胞迁移。抗增殖蛋白1(prohibitin 1,PHB1)在癌症中起到特异性的标志物作用,既能促进细胞存活,又能促进细胞凋亡。线粒体内膜融合蛋白1的加工和线粒体动力学受到PHB1的调控,p53与PHB1的相互作用在细胞凋亡信号传导中发挥重要作用17-20。在肝细胞癌中,Drp1介导的线粒体裂变可以增强细胞的增殖,通过p53/p21和核因子B/细胞周期蛋白
23、途径介导。p53和核因子B通路之间的相互作用参与了线粒体裂变介导的细胞增殖调控。线粒体自噬功能的障碍与肿瘤的发生和发展密切相关。BNIP3 和 BNIP3L/NIX 作为线粒体外膜蛋白,在缺氧条件下通过其白细胞免疫球蛋白样受体序列与 LC3结合,从而触发线粒体自噬。p53也可以调节线粒体自噬受体的表达,进一步促进线粒体自噬的发生21。p53和线粒体在癌症中的相互作用构成了一个复杂而双向的过程。当细胞受到DNA损伤或其他应激因素刺激时,p53可以激活线粒体呼吸链复合物和腺苷三磷酸合酶等关键酶,从而提高线粒体的氧化磷酸化效率和三磷酸腺苷合成能力。p53还能够通过调节线粒体膜电位和活性氧的产生等,调
24、控细胞的代谢状态和凋亡过程。线粒体异常也能够影响p53的活性和稳定性。当线粒体功能受损时,会导致线粒体膜电位降低和活性氧的增加,引发细胞内外的应激反应,包括p53的活化和稳定性的改变。这些变化会导致p53的失调和细胞凋亡的失控,从而促进肿瘤的生长。2.2 p53介导线粒体在癌症治疗中的应用p53和线粒体在靶向治疗方面提供了新思路和方向,这种治疗方法在开发新型药物方面具有潜力。半胱天冬酶激活剂就是一种从线粒体释放到胞质中的蛋白,它可以消除胞质中的低等电点凋亡蛋白对半胱氨酸天冬酶家族的抑制作用。新型药物D-501036 2,5-bis(5-hydroxymethyl-2-sele-nenyl)-3
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