NLRP3炎症小体与糖尿病肾病研究进展.pdf
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1、Journal of China-Japan Friendship Hospital,2023,Vol.37,No.4 中日友好医院学报2023年第37卷第4期综述NLRP3炎症小体与糖尿病肾病研究进展卢丽霞,孔晓牧,马亮*(中日友好医院 检验科,北京100029)中图分类号:R587.2文献标识码:A文章编号:1001-0025(2023)04-0225-03doi:10.3969/j.issn.1001-0025.2023.03.0081引言糖尿病(diabetes mellitus,DM)的发病率在世界范围内逐年上升,已成为威胁人类健康的重大疾病之一。根据2021 年国际糖尿病联盟(In
2、ternational Diabetes Federation,IDF)糖尿病图谱显示:全球糖尿病患病率为10.5%,其中有44.7%的成年人处于未确诊状态。如果不能接受到及时有效治疗,糖尿病患者出现严重和危及生命的并发症的风险更高1。作为糖尿病的主要并发症之一,糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)患病率居高不下,已成为我国终末期肾病(end stage renal disease,ESRD)的首位病因。长期氧化应激、表观遗传改变、细胞衰老等所引起的慢性低度炎症是糖尿病肾病发生发展的基础,在糖基化终末产物的作用下导致不同的促炎和促纤维化细胞因子的释放,从而引发炎
3、症和不可逆的纤维化过程2。近来许多研究证明 NOD 样受体热蛋白结构域 3(nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor familypyrin domain-containing 3,NLRP3)炎症小体作为固有免疫组分在机体免疫反应和疾病发生过程中发挥着重要作用,与糖尿病肾病的发生发展有着密切关系。本文就糖尿病肾病与NLRP3炎症小体的关系进行综述。2NLRP3炎症小体概述在2001年Hoffman HM 及其同事在研究家族性冷性自身炎症综合征和毛克尔-威尔斯综合征时发现了冷诱导自身炎症综合征基因 1(cold ind
4、uced autoinflammatorysyndrome 1,CIAS1),表明其在炎症和凋亡的调节中发挥作用3。其编码了NLRP3炎症小体,这是一种相对分子量约为700KDa的蛋白复合物,包含3个不同的结构域:位于N端吡啶结构域(pyrin domain,PYD)或C端半胱天冬酶募集结构域(caspase recruitment domain,CARD),位于分子中心的核苷酸结合寡聚化域(nucleotide-binding oligomerization domain,NOD)/神经元凋亡抑制蛋白CIITA、HET-E和TP1(NACHT)结构域和位于C端的富亮氨酸重复序列(leucin
5、e-rich repeat,LRR)结构域。当危险信号来临时,其与含有caspase募集结构域(apoptosis-associated speck-likeproteincontainingacaspaserecruitmentdomain,ASC)的凋亡相关斑点样蛋白和caspase-1或caspase-5结合,形成活化的 NLRP3 炎症小体,参与机体的炎症反应4,5。NLRP3 炎症小体的激活能够促进 pro-IL-1 和 pro-IL-18转化为成熟且具有生物活性的IL-1和IL-18。IL-1可作为促炎介质参与免疫反应,包括募集先天性免疫细胞和调节适应性免疫细胞到感染部位。IL-1
6、8对干扰素的产生和自然杀伤细胞及T细胞的细胞溶解活性增强发挥重要作用6。3NLRP3炎症小体致病机制及作用NLRP3炎症小体作为“细胞危险”的传感器。NLRP3炎症小体可以被多种类型信号刺激。诸多研究已表明NLRP3 炎症小体的降低可能有利于糖尿病肾病患者的肾脏7。糖尿病肾病经历了从肾脏炎症到纤维化的转变。肾脏中,NLRP3的过表达与巨噬细胞浸润和纤维化有关。研究者发现NLRP3炎症小体在被炎症浸润和纤维化包围的异常肾小管中分布,NLRP3过表达部位的病理结果显示肾小管上皮细胞萎缩和分散,提示不良修复8。KhurrumShahzad及其同事证明足细胞特异性NLRP3表达减低有利于糖尿病小鼠的肾
7、脏,对其具有保护作用9。足细胞是肾小球组成的一部分,此实验也说明抑制NLRP3的过表达不仅对于肾小管具有保护作用,同时也有助于维持肾小球功能正常。3.1丝裂原活化蛋白激酶通路丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)的级联反应是调节体内多种反应过程的关键信号通路。其有 MAPK、MAPK 激酶(MEK 或 MKK)以及MAPK激酶的激酶(MEKK或MKKK)3级的信号传递过程。MAPK通路有4种主要的分支路线:ERK、JNK、p38 MAPK和ERK510。根据报道JNK、ERK和NLRP3炎症小体的变化是同步基金项目:国家自然科学基金面上
8、项目(82074221);北京临床重点专科项目(2020年度);中央高水平医院临床科研,中日友好医院“菁英计划”人才培育工程(ZRJY2021-GG03)*本文通讯作者,E-mail:作者简介:卢丽霞(1997),女,初级检验技师。收稿日期:2023-01-16修回日期:2023-02-27225中日友好医院学报2023年第37卷第4期 Journal of China-Japan Friendship Hospital,2023,Vol.37,No.4的。ERK 信号通路被活性氧(reactive oxygen species,ROS)、高血糖和生长因子激活。NLRP3则能通过多种方式调节R
9、OS的产生。ERK1介导的翻译后修饰可能独立于proIL-1和NOD样受体成分允许NLRP3炎症小体通过诱导翻译后对ATP作出反应11。在2型糖尿病患者人群中及糖尿病动物模型中均发现,高糖条件首先激活JNK信号通路和炎症细胞因子12。通过适配器蛋白ASC的寡聚化使NLRP3炎症小体完全激活,JNK的激活可能受到NLRP3炎症小体功能的刺激,导致级联反应,如高糖刺激的炎症小体激活和JNK的ASC激活或其上游因子的磷酸化13。而不同的是,抑制p38 MAPK显著增加了炎症小体活性,p38 MAPK对炎症小体活性的调节依赖于Ca2+信号传导,当p38 MAPK缺乏时细胞内Ca2+增加、线粒体Ca2+
10、摄取的增加、引发线粒体损伤,导致NLRP3炎症小体的过度激活。但p38 MAPK的缺乏也诱导了依赖于NLRP3炎症小体激活的过度细胞死亡14。3.2活性氧(ROS)信号通路ROS的产生被认为是糖尿病肾病发病经典机制,其激活途径包括多元醇途径、晚期糖基化终末产物(AGEs)途径、PKC 途径和己糖胺(HS)途径。一旦被激活,细胞中ROS被促进生成,使氧化应激加重产生恶性循环15。有相当多的研究表明,ROS的升高,特别是还原型辅酶氧化酶(reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate oxidase,Nox)衍生的 ROS 对
11、于 NLRP3炎症小体激活至关重要。有文献研究表明高糖饮食处理的大鼠通过NADPH氧化酶4(Nox4)降低了ROS的产生和NLRP3、Caspase-1 及 IL-1 蛋白表达。这些也表明 ROS生成可能在TXNIP/NLRP3生物轴中起关键作用16。高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,hHcys)通过激活ROS介导的NLRP3炎症小体与硫氧还蛋白相互作用蛋白(thioredoxininteracting protein,TXNIP)的聚集来应对氧化应激的增加,从而加剧肾小球损伤17。Ming Wu和同事们使用HK-2细胞的体外实验也明确了ROS与NLRP3之间的相互
12、变化的关系,NLRP3抑制了高糖介导的 TXNIP 和NOX4的表达。在高糖条件下,NLRP3的沉默导致 HK-2细胞中活性氧(ROS)的产生减少18。根据以上信息也提示,抑制NLRP3炎症小体可通过抑制糖尿病肾病中的氧化应激来减轻肾脏炎症和纤维化。3.3核转录因子(NF-B)信号通路核转录因子-B(nuclear factor Kappa B,NF-B)的激活参与糖尿病及其并发症的发生发展。激活的NF-B可诱导转录异常,这些基因涉及血管并发症并且在白细胞募集中起广泛作用。有研究证实糖尿病通过NF-B及其调控基因的表达来诱导肾脏并发症,在其实验中还发现糖尿病肾病组对NF-B以及IL-6和IL-
13、1的相对表达显着更高19。NF-B连接免疫应答的中介信号通路,在预激活的NLRP3炎症小体的形成中起着重要作用,当炎症小体被高渗透压、高浓度葡萄糖和ROS刺激激活时,会产生大量的 IL-1,IL-1与细胞膜表面的受体相互作用调节 NF-B的激活20。当其信号通路激活后可释放多种炎症因子,如被认为与糖尿病肾病进展有关的IL-621。Xiaohong Xu及同事们的研究证实通过小鼠实验棕榈酸处理的足细胞标记物表达下调,凋亡增加,NLRP3炎症小体相关蛋白水平上调,炎症细胞因子(IL-18和IL-1)的产生增加,并诱导NF-B的激活22。基于以上信息也提示NF-B通路在DN的发生发展中发挥重要作用。
14、3.4多通路共同作用有报道发现咖啡因显著降低了NLRP3的表达、ASC斑点的形成和caspase1的分裂,从而降低了THP-1巨噬细胞中IL-1和IL-18的分泌。咖啡因还显著降低了MAPK和NF-B通路成员的磷酸化水平。此外,咖啡因拮抗的腺苷A2a受体(A2aR)的沉默通过减少ROS的产生,显著降低了THP-1巨噬细胞中分裂的caspase1的表达。鉴于这些发现,从而得出结论,咖啡因通过抑制MAPK/NF-B来抑制NLRP3炎症小体的激活23。通过上述也证实,NLRP3炎症小体与各信息通路有着很深的联系,在高糖的条件下,炎症小体通过不同通路的相互作用,对肾脏功能进行影响。此前很多研究也已证实
15、NLRP3基因沉默小鼠模型可显著减轻肾脏炎症,也说明炎症小体对于糖尿病肾病的治疗是值得关注的内容24。4药物调节NLRP3炎症小体影响糖尿病肾病发生发展当人体处于持续的高血糖水平时,更易发生炎症。因为炎症介质更容易在高血糖状态下表达激活25。所以可以通过降低血糖来达到保证生理稳态、保护肾脏功能的状态。研究已证实部分药物可能通过对NLRP3炎症小体及其相关通路的作用达到糖尿病患者肾脏保护的目的。4.1钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制剂专门设计用于促进葡萄糖的消除,从而消除卡
16、路里,这是与所有其他降糖药物相比的独特功能。增加脂肪酸和酮体利用,增加ATP的产生,这使免疫细胞减少IL-1、IL-6的分泌26。有文献指出细胞外ATP(ATP暴露)升高或细胞内ATP(ATP外排)减少可激活NLRP3炎症小体27。并且SGLT-2还可通过NLRP3炎症小体的选择性自噬降解减少炎症因子的成熟和分泌从而对糖尿病患者肾脏起到保护作用28。报道也证实SGLT-2抑制剂有益于糖尿病患者的糖尿病情况改善及延缓肾脏功能损害的进展29。4.2黄葵胶囊黄葵是一种传统的抗炎植物药,越来越多的临床证据表明,黄葵可以降低早期糖尿病神经病变患者的尿白蛋白。对于早期糖尿病肾病有着较好的有效性30。黄葵中
17、含有 5 种黄酮类物质,芦丁是主要的药理和生物活性成226Journal of China-Japan Friendship Hospital,2023,Vol.37,No.4 中日友好医院学报2023年第37卷第4期分31。芦丁可以降低高糖介导的Nox4 mRNA和蛋白的表达,减少内 ROS 生成从而抑制 NLRP3 的表达32。Han W及其同事通过小鼠实验验证黄葵胶囊能缓解糖尿病肾病肾小管上皮间充质转化,与抑制NLRP3有关33。也有许多研究证明黄葵胶囊通过MAPK通路及NF-B通路对糖尿病肾病肾脏的发生发展产生影响34。而这些通路也与NLRP3炎症小体的抑制与激活存在一定的联系。5小结
18、与展望对NLRP3炎症小体的认识会随着研究的深入逐渐清晰。根据现有研究可以明确NLRP3炎症小体在炎症反应中发挥重要作用,而在糖尿病肾病的发展中,这种炎症介质过表达所引发的炎症反应,会通过多种通路共同作用或某一通路单独作用加重肾功能不全。一方面,NLRP3炎症小体可能成为一种新的糖尿病肾病的生物标志物,为临床医生提供除尿微量白蛋白等传统检测方法外的又一种早期发现糖尿病肾病的实验室检查标志物。另一方面,现有研究结果也提示调节NLRP3炎症小体可能作为一种治疗糖尿病肾病新策略。6参考文献1Magliano DJ,Boyko EJ,IDF Diabetes Atlas 10th editionsci
19、entific committee.IDF Diabetes AtlasM.10th ed.Brussels:International Diabetes Federation,2021.2-5.2Shanmugam N,Reddy MA,Guha M,et al.High glucose-induced expression of proinflammatory cytokine and chemokine genes in monocytic cellsJ.Diabetes,2003,52(5):1256-1264.3Hoffman HM,Mueller JL,Broide DH,et a
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