抗菌药物临床试验设计.pptx
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1、抗菌药物临床试验设计抗菌药物临床试验设计 抗生素抗生素细细 菌菌人人 体体 耐药耐药杀菌、抑菌杀菌、抑菌感染感染免疫吞噬免疫吞噬不良反应不良反应 吸收、分布、吸收、分布、代谢、排泄代谢、排泄抗菌药物临床试验设计中的问题抗菌药物临床试验设计中的问题抗菌药物种类较多,抗菌谱不同抗菌药物种类较多,抗菌谱不同同一种类不同品种特性不同同一种类不同品种特性不同药物通过对细菌作用发挥疗效药物通过对细菌作用发挥疗效临床疗效、细菌学疗效临床疗效、细菌学疗效细菌耐药性细菌耐药性不良反应类型多,程度不同不良反应类型多,程度不同抗菌药物设计需考虑的因素抗菌药物设计需考虑的因素药物药物感染部位浓度感染部位浓度对细菌对细
2、菌MIC结果结果微生物学微生物学抗菌机制抗菌机制抗菌谱抗菌谱耐药性耐药性药代动力学药代动力学吸收、分布、吸收、分布、代谢、排泄代谢、排泄给药方案给药方案药效学药效学时间时间/浓度依赖型浓度依赖型杀菌剂杀菌剂/抑菌剂抑菌剂PAE抗菌时效抗菌时效临床疗效临床疗效细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性抗菌药物合理给药方案目标抗菌药物合理给药方案目标细菌的清除和症状的痊愈细菌的清除和症状的痊愈减少耐药菌的出现减少耐药菌的出现减少、减轻不良反应减少、减轻不良反应抗菌药物设计的一般原则抗菌药物设计的一般原则试验设计类型、随机化、盲法试验设计类型、随机化、盲法对照对照 开放开放平行平行 交叉交叉双
3、盲双盲 单盲单盲随机化随机化单中心单中心 多中心多中心对照药的选择对照药的选择阳性对照药阳性对照药 选择已在国内上市销售的药品。选择已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种选同一家族中公认较好的品种选择特定的适应证和对这种适应证公认选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物有效的药物盲法试验(盲法试验(Blind Trial Technique)单盲法试验单盲法试验 Single Blind Trial Technique双盲法试验双盲法试验 Double Blind Trial Technique双盲、双模拟法试验双盲、双模拟法试验 Double-blind,Double-dum
4、my Trial Technique双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲法双盲双模拟法双盲双模拟法A药药B药药A药药试验药试验药 1B药药对照药对照药 2A药安慰剂药安慰剂3B药安慰剂药安慰剂4服服A药组:药组:(A试验药,试验药,B安慰剂安慰剂 14)服服B药组:药组:(B试验药,试验药,A安慰剂安慰剂 23)病例入选标准病例入选标准临床诊断符合感染定义的临床诊断符合感染定义的患者患者具有明显的感染症状、体征和化验检查异常具有明显的感染症状、体征和化验检查异常确认有急性感染的患者确认有急性感染的患者于试验前于试验前48小时内未接受有效抗生素治疗者小时内未接受有效抗生
5、素治疗者需细菌学诊断证实,细菌阳性率达需细菌学诊断证实,细菌阳性率达80%病例排除标准病例排除标准过敏体质或对同类药物过敏者;青霉素皮过敏体质或对同类药物过敏者;青霉素皮试阴性试阴性致病菌对试验药及对照药耐药致病菌对试验药及对照药耐药其他:如喹诺酮类其他:如喹诺酮类病种及菌种病种及菌种病种病种 呼吸道、泌尿道呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、腹腔感染、皮肤软组织、腹腔感染等等菌种:对试验药、对照药敏感的革兰阴性菌种:对试验药、对照药敏感的革兰阴性菌及阳性菌菌及阳性菌.临床研究病例数临床研究病例数 2002年年12月月SFDA发布的药品注册管理办法规发布的药品注册管理办法规定:药物临床研究的受试例数应
6、当根据临床研究的目的,定:药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的,符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。病例数要求。最小病例数要求:最小病例数要求:I期临床试验期临床试验:20至至30例。例。II期临床试验期临床试验:100例。需进行盲法随机对照试验例。需进行盲法随机对照试验100对(即试验药与对照药各对(即试验药与对照药各100例)。例)。III期临床试验期临床试验:300例。可试验组与对照组各例。可试验组与对照组各100例例(100对),另对),另200例试验药进行开放试验。例试验药进行开放试验。IV期临床试验期临
7、床试验:2000例,开放试验。例,开放试验。观察指标观察指标常规检查常规检查其他检查其他检查细菌学检查:临床分离致病菌药敏细菌学检查:临床分离致病菌药敏试验。试验。全部菌株需保留至试验结束进行复全部菌株需保留至试验结束进行复核鉴定,并做核鉴定,并做MIC 测定。测定。疗效评价指标疗效评价指标临床疗效临床疗效治愈率治愈率有效率有效率细菌学疗效细菌学疗效各种致病菌感染的有效率各种致病菌感染的有效率细菌清除率细菌清除率细菌学疗效细菌学疗效按病原菌清除、部分清除、未消除、替换和再按病原菌清除、部分清除、未消除、替换和再感染五级评定。感染五级评定。细菌学疗效分析应包括细菌学疗效分析应包括各种致病菌感染的
8、有效率各种致病菌感染的有效率细菌清除率细菌清除率纸片敏感试验结果纸片敏感试验结果MIC测定测定方案设计中出现的问题(方案设计中出现的问题(1)目的不明确目的不明确入选标准设置不当或不全入选标准设置不当或不全病例排除或剔除标准不全病例排除或剔除标准不全诊断标准无依据诊断标准无依据试验设计无统计人员参加试验设计无统计人员参加各中心病例分配不均匀各中心病例分配不均匀未考虑盲法未考虑盲法方案设计中出现的问题(方案设计中出现的问题(2)对照药选择不当对照药选择不当非随机非随机给药剂量与推荐剂量不符给药剂量与推荐剂量不符疗效判断标准无依据疗效判断标准无依据缺乏客观疗效观察指标缺乏客观疗效观察指标不良反应观
9、察指标不全不良反应观察指标不全研究流程不合理研究流程不合理CRF设计不合理设计不合理抗生素抗生素 药代动力学药代动力学 药效学药效学 毒理学毒理学细菌细菌 抗菌活性抗菌活性 耐药机制耐药机制感染(人体)感染(人体)抗菌药物设计基础理论抗菌药物设计基础理论抗菌药物药效学抗菌药物药效学1.细菌敏感性(细菌敏感性(MIC/MBC)2.抗菌谱(抗菌机制)抗菌谱(抗菌机制)3.抗菌特征(杀菌抗菌特征(杀菌/抑菌)抑菌)4.抗生素后效应(抗生素后效应(PAE)MIC/MBCMIC:体外培养基中孵育:体外培养基中孵育18-24小时后,能抑制小时后,能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。细菌生长的最低抗生素浓度。M
10、BC:体外培养基中孵育:体外培养基中孵育18-24小时后,能杀小时后,能杀灭灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。细菌的最低抗生素浓度。静态反映了病原菌对抗菌药物某一点的体外敏静态反映了病原菌对抗菌药物某一点的体外敏感性,不能反映体内动态变化。感性,不能反映体内动态变化。MIC/MBC:缺点缺点体外实验体外实验影响因素多影响因素多 培养基种类培养基种类 pH 接种菌量接种菌量 菌种菌种#MIC MIC 不能代表抗生素在感染部不能代表抗生素在感染部不能代表抗生素在感染部不能代表抗生素在感染部位实际能发挥作用的情况位实际能发挥作用的情况位实际能发挥作用的情况位实际能发挥作用的情况.杀菌曲线杀菌曲线Ti
11、me(h)Optical density antibiotic杀菌剂与抑菌剂杀菌剂与抑菌剂PAE(post antibiotic effect)抗生素后效应抗生素后效应细菌短暂接触抗生素后,去除抗生细菌短暂接触抗生素后,去除抗生素细菌仍然受抑制的现象素细菌仍然受抑制的现象PAE 现象现象铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌PAE 现象决定于:现象决定于:细菌种类细菌种类 抗生素种类抗生素种类 药物浓度药物浓度 细菌暴露时间细菌暴露时间PAE革兰阳性菌革兰阳性菌 大部分抗生素均有大部分抗生素均有1-2小时小时革兰阴性菌革兰阴性菌氨基糖苷类、喹诺酮类常有氨基糖苷类、喹诺酮类常有 2小时小时药代动力学药代动力
12、学血峰浓度血峰浓度 Cmax(mg/L)达峰时间达峰时间 Tpeak(h)药时曲线下面积药时曲线下面积 AUC清除率清除率CL(ml/min)肾清除率肾清除率 CLr(ml/min)消除半衰期消除半衰期 T1/2(h)表观分布容积表观分布容积 Vd(L)反映了药物体内过程的量反映了药物体内过程的量-时关系时关系 制定、调整给药剂量、给药间隔时间具制定、调整给药剂量、给药间隔时间具有重要意义有重要意义抗菌药物给药剂量的确定抗菌药物给药剂量的确定应根据应根据u体外抗菌活性(体外抗菌活性(MIC)u药代动力学研究药代动力学研究u毒理学研究毒理学研究u耐受性试验结果耐受性试验结果耐受性试验耐受性试验单
13、剂量耐受性试验单剂量耐受性试验u从初始最小剂量到最大剂量之间分成若干组(初从初始最小剂量到最大剂量之间分成若干组(初试剂量采用改良的试剂量采用改良的Blackwell方法计算),每组方法计算),每组6-8人,从最小剂量开始服药,逐渐递增以观察健康人,从最小剂量开始服药,逐渐递增以观察健康人体对新药的耐受程度和耐受剂量。人体对新药的耐受程度和耐受剂量。连续给药耐受性试验及药代动力学试验连续给药耐受性试验及药代动力学试验u受试者受试者8-12人,服用单一剂量(单次药代的中剂人,服用单一剂量(单次药代的中剂量,推荐临床剂量),量,推荐临床剂量),7-10天,观察耐受程度、天,观察耐受程度、体内过程、
14、多次给药的稳态浓度、有无蓄积。体内过程、多次给药的稳态浓度、有无蓄积。抗菌药物给药间隔确定抗菌药物给药间隔确定应根据:应根据:药物半衰期药物半衰期药物浓度超过药物浓度超过MIC或或MBC的时间的时间加上加上PAE的持续时间的持续时间耐受性试验耐受性试验目的:延长给药间隔、减少药物剂量目的:延长给药间隔、减少药物剂量 既不影响疗效,降低不良反应既不影响疗效,降低不良反应药代动力学药代动力学 vs 药效学药效学抗菌药物的疗效与其抗菌活性(抗菌药物的疗效与其抗菌活性(PD)和体内过程(和体内过程(PK)有关)有关PK/PD参数更准确的反映药物在体内参数更准确的反映药物在体内抗菌作用的时间过程抗菌作用
15、的时间过程据此原理的给药方案可达到更高的疗据此原理的给药方案可达到更高的疗效和清除病原菌的作用,可能防止细效和清除病原菌的作用,可能防止细菌耐药性的产生菌耐药性的产生PK/PD重要参数重要参数 TMIC:抗生素的血药浓度超过致病菌的:抗生素的血药浓度超过致病菌的MIC的时间的时间Cmax/MIC:血药浓度峰值与:血药浓度峰值与MIC比值比值AUC/MIC:血药浓度:血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积抗生素抗生素PK/PDPK/PD参数参数T(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC不同药物不同浓度杀菌曲线不同药物不同浓度杀菌曲线不同药物不同浓度杀菌曲线不同药物不同浓度杀菌曲
16、线Time(h)LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin根据抗菌药物的杀菌活性分为根据抗菌药物的杀菌活性分为2类类浓度依赖性抗菌作用浓度依赖性抗菌作用时间依赖性抗菌作用时间依赖性抗菌作用抗生素的抗菌活性在很大范围内随抗生素的抗菌活性在很大范围内随药物浓度增加而增加药物浓度增加而增加临床用药目的:临床用药目的:Cmax/MIC 10这类药物有:氨基糖苷类、喹诺酮类、这类药物有:氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑、阿奇霉素、四环素、链阳霉甲硝唑、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。素、万古霉素。浓度依赖性抗菌作用浓度依赖性抗菌作用浓度依赖性抗生素(浓度依赖性抗生
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