PD1抑制剂联合呋喹替尼及TAS-102后线治疗晚期结直肠癌的临床价值研究.pdf
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1、实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.18PD1抑制剂联合呋喹替尼及TAS-102后线治疗晚期结直肠癌的临床价值研究苏小琴 陈希 范海华 季从飞 倪婷婷 于洋 陈佳南通大学附属肿瘤医院肿瘤内科(江苏南通 226361)【摘要】目的探讨PD1抑制剂联合呋喹替尼及TAS-102后线治疗晚期肠癌的临床价值和安全性。方法本研究为回顾性分析,收集标准治疗失败的晚期肠癌病例共30例,其中12例设为观察组,18例设为对照组。观察组采用PD1抑制剂联合呋喹替尼及TAS-102治疗,对照组予PD1抑制剂联合呋喹
2、替尼。PD1抑制剂为信迪利单抗200 mg、替雷利珠200 mg或赛帕利单抗 240 mg,呋喹替尼3 5 mg口服两周停一周,TAS-102 25 mg/m2,第1-5、8-12天 每日早、晚餐后口服,21 d 1个周期。整理数据分析两组的客观有效率(ORR)、疾病控制率(DCR)、不良反应,并定期随访观察其无进展生存期(PFS)。结果截至随访结束时间(2023年3月20日),对照组ORR为11.11%,DCR为33.33%,中位PFS为6.2个月,观察组ORR为25.00%,DCR 为 83.33%,中位 PFS 为 8.6 个月。两组 ORR 差异无显著性,而 DCR 和 PFS 差异有
3、统计学意义。两组不良反应主要为皮疹、肝功能异常、消化道溃疡、甲状腺功能减退、口腔溃疡,两组患者的不良反应均较轻。与对照组相比,观察组3例患者出现腹痛,减药后缓解,7例出现1-2级骨髓抑制,经粒细胞集落刺激因子治疗后恢复。结论与PD1抑制剂联合呋喹替尼相比,在此基础上再联合TAS-102,晚期结直肠癌患者的生存期可能延长,不良反应均能耐受,该方案可能会成为后线治疗晚期结直肠癌的新策略。【关键词】PD1抑制剂;呋喹替尼;TAS-102;晚期肠癌【中图分类号】R735.3The clinical value of PD1 inhibitor combined with furoquantinib a
4、nd TAS102 posterior therapy for advanced colorectal cancer SU Xiaoqin,CHEN Xi,FAN Haihua,JI Congfei,NI Tingting,YU Yang,CHEN Jia.Department of Oncology,Affiliated Tumour Hospital of Nantong University,Nantong 226361,China Corresponding author:CHEN Xi Email:【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical
5、value and safety of PDI inhibitor combined with furoquantinib and TAS-102 in the treatment of advanced colorectal cancer.MethodsThis study is a retrospective analysis,collected a total of 30 late stage colorectal cancer cases that failed standard treatment.Among the 30 case,12 cases were set as the
6、observation group,and 18 cases were set as the control group.The observation group was treated with PD1 inhibitor combined with furoquantinib and TAS-102,while the control group was treated with PD1 inhibitor combined with furoquantinib.PD1 inhibitors include Xindilizumab 200 mg,Tirelizumab 200 mg,o
7、r Sepalizumab 240 ng.3 5 mg Furoquantinib is received orally for two weeks and stopped for one week.TAS-102(25 mg/m2)was taken orally after breakfast and dinner on days 1 to 5 and 8 to 12,with a cycle of 21 days.Data were organized data to analyze the objective response rate(ORR),disease control rat
8、e(DCR),adverse reactions of the two groups,and patients were regularly followed up to observe their progression free survival(PFS).ResultsUntil the end of follow-up(March 20,2023),the ORR and DCR of the control group were 11.11%,33.33%,and the median PFS was 6.2 months.The objective response rate of
9、 the observation group was 25.00%,white DCR was 83.33%,and median PF was 8.6 months.There was no significant difference in 0RR between the two groups,while the differences in DCR and PFS were statistically significant.The main adverse reactions in both groups were rash,liver dysfunction,gastrointest
10、inal ulcers,hypothyroidism,and oral ulcers.The adverse reactions in both groups were mild.Compared with the control group,3 patients in the observation group had abdominal pain,which was relieved after drug reduction,and 8 patients had 1-2 levels of bone marrow depression,which recovered after colon
11、y-stimulating factor 药 物 与 临 床doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2023.18.018基金项目:江苏省卫健委面上项目(编号:M2022007);江苏省南通市科技局项目(编号:JCZ21068)通信作者:陈希 E-mail:2389实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.18treatment.ConclusionsCompared with PD1 inhibitor combined with furoquantinib,the combi
12、nation of TAS102 on this basis can prolong the survival period of patients with advanced colorectal cancer and tolerate adverse reactions.This regimen has the potential to become a new strategy for the third line treatment of advanced colorectal cancer.【Key words】furoquantinib;PD1 inhibitor;TAS-102;
13、colorectal cancer结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤,其发病率在消化系统中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌,发生率在不少地区有增加趋势,手术是根治的唯一途径,但部分患者发现时已失去手术机会1-2。晚期结直肠癌标准治疗方案为西妥昔单抗或贝伐单抗联合化疗药物氟尿嘧啶加奥沙利铂或伊立替康,可有效改善疾病控制率,但后期患者会出现肿瘤耐药导致疾病进展进入三线治疗,患者对联合治疗的耐受性下降,治疗上往往以单药为主,如:呋喹替尼、瑞戈非尼、TAS-102等被指南列入药物推荐3,但单药治疗有效率低,随着免疫检查点抑制剂的不断探索和实践,目前除了微卫星不稳定患者使用单药PD1抑制剂之外,微卫星稳定的患
14、者的最佳治疗模式还在不断地探索中4。研究5发现,PD1抑制剂联合抗血管生成药物可通过改善肿瘤免疫微环境而起到协同抗肿瘤作用,抗血管生成药物联合化疗药如瑞戈非尼、呋喹替尼、贝伐单抗联合 TAS-102 也有报道。本研究旨在探讨 PD1 抑制剂、呋喹替尼及 TAS-102 三者联合后线治疗晚期结直肠癌的疗效和安全性,现报告如下。1资料与方法1.1一般资料收集2017年3月至2022年12月本院收治的三线及以上晚期结直肠癌患者30例,其中观察组12例,对照组18例。观察组使用PD1抑制剂、呋喹替尼及TAS-102,对照组使用PD1抑制剂及呋喹替尼。入组标准:(1)年龄18 75岁;(2)病理明确为腺
15、癌;(3)影像学明确有至少一个可测量病灶;(4)既往接受过至少两线标准治疗方案失败;(5)ECOG 评分 0-1 分;(6)预计生存期 3个月。排除标准:(1)合并有其他原发性肿瘤;(2)对 PD1 抑制剂、呋喹替尼及 TAS-102 过敏者;(3)合并无法控制的高血压;(4)重度肺功能障碍;(5)严重心脏疾病和肝肾功能异常;(6)有活动性自身免疫性疾病;(7)依从性差。本研究得到南通大学附属肿瘤医院伦理委员会批准,所有患者也提供了知情同意书包括化疗知情同意书、靶向药物知情同意书、免疫治疗知情同意书。1.2治疗方案观察组 12 例的治疗方案是 PD1抑制剂、呋喹替尼及 TAS-102,PD1
16、抑制剂使用的是信迪利单抗 200 mg、替雷利珠 200 mg、赛帕利240 mg,每3周1次,呋喹替尼的起始剂量根据患者的状况设为3 5 mg,口服两周停一周,TAS-102单药使用的用法用量是 35 mg/m2,第 15、812 天每日早、晚餐后口服,28 d一个周期。鉴于本研究中治疗方案为多药联合且 PD1-抑制剂和呋喹替尼均为三周,为了药物治疗的同步性、患者的安全性,本研究中 TAS-102 的剂量为 25 mg/m2,第 15、812 天,每日早、晚餐后口服,21 d 一个周期。对照组18例的用药为PD1抑制剂联合呋喹替尼。因PD1抑制剂无法进行剂量调整,治疗过程中酌情调整呋喹替尼和
17、TAS-102的用量。1.3数据收集及随访通过医院病案室的病历资料及医院的电子病历系统收集整理患者的基线资料及治疗后的症状改善情况、疗效评价结果、不良反应发生的情况。本研究的主要研究终点为PFS。对患者进行定期随访,主要通过电话随访或门诊随访的方式和患者本人或者家属进行沟通,获取所有患者在接受治疗出现进展后的其他治疗情况,如果患者出现死亡则询问患者出现死亡事件的具体日期。本研究的最后一次随访时间为2023年3月20日。1.4观察指标(1)疗效观察:治疗前进行CT或MRI 检查,治疗后每两个周期复查一次 CT 或MRI。因本研究为回顾性分析,部分患者根据病情需要进行疗效评估,并非所有患者均两周期
18、复查评估。出现疾病进展或毒副反应无法耐受的情况下终止该研究。根据RECIST 1.1标准进行疗效评估,将患者分为CR(靶病灶完全消失,所有病理淋巴结包括靶结节和非靶结节需缩小至正常大小,短径 1 cm)、PR(部分缓解,所有靶病灶直径之和缩小超过 30%)、PD(疾病进展,所有靶病灶直径之和增大超过20%)、SD(疾病稳定,所有靶病灶直径之和缩小不到30%、增大不足20%)。客观有效率ORR=(CR例数+PR例数)/总例数100,疾病控制率DCR=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数100。因使用了 PD1 抑制剂,可能会存在假进展,故治疗初期的一过性进展需在后续治疗中进行确认再评估。PF
19、S是计算从治疗开始到疾病进展或任何原因死亡的时间。(2)不良反应:包括PD1抑制剂相关不良反应(甲状腺功能改变、免2390实用医学杂志 2023年第39卷第18期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.18疫相关性肺炎、肝炎、皮肤反应等)、呋喹替尼的不良反应(皮疹、腹泻、恶心呕吐、高血压、血尿、肝肾功能损害、消化道溃疡或出血等)、化疗药物毒副反应(白细胞减少、胃肠道反应、手足综合征、血小板减少、肝肾功能异常等)。按照CTCAE 5.0版本进行分级。1.5统计学方法采用 SPSS 26.0 软件对数据进行统计分析,计数资料采用例(%)表
20、示,因样本数小于40,所以用Fisher确切概率法,计量资料用均数标准差表示,行 t 检验,生存分析采用 Kaplan-Meier法并行Log-rank检验,P 0.05)。在随访结束日期时,2例患者在持续治疗,28例患者均终止治疗。2.2两组治疗有效率与疾病控制率分析因样本数小于 40,所以该组数据用 Fisher 确切概率法计算,两组患者的治疗有效率差异无统计学意义(P 0.05);观察组的疾病控制率优于对照组,差异有统计学意义(P 0.05),见表2。2.3两组患者的中位 PFS 分析生存分析采用Kaplan-Meier法并行Log-rank检验。对照组的中位随访时间为 8.6 个月,观
21、察组的中位随访时间为10.1个月。对照组的中位PFS为 6.2(4.0,13.1)个月,观察组的中位PFS为8.6(2.9,10.2)个月;两组患者中位PFS比较,差异有统计学意义(2=22.481,P 0.05),见图1。2.4两组药物毒副反应分析两组的毒副反应大多数为1-2级,主要表现为高血压、乏力、贫血、皮疹、肝功能异常、手足综合征等。观察组3例出现腹痛,影像学检查排除疾病相关的病情进展,TAS-102 减量后症状缓解;7 例出现 1-2 级粒细胞减少,予重组人粒细胞集落刺激因子治疗后恢复;2例出现为血便,肠镜证实为肛管溃疡,予康复新灌肠及对症处理后恢复,并将呋喹替尼减量;3例出现口腔溃
22、疡;6例甲状腺功能减退,予左旋甲状腺素片对症处理;3 例高血压,2 例皮疹。对照组无腹痛和骨髓抑制,1例出现血便,1例口腔溃疡,表1 两组患者基线资料比较Tab.1Comparison of baseline information betweenthe two groups例(%)项目年龄 60岁 60岁性别 男 女ECOG 评分 0 1组织学分级 G1 G2 G3 未知转移器官数目 1个 2个原发部位 左半 右半手术史 是 否KRAS状态 突变 野生 未测MSI状态 MSS MSI-H 未知转移部位 淋巴结 肺部 肝脏 其他观察组(n=12)7(58.33)5(41.67)8(66.67)
23、4(33.33)6(50.00)6(50.00)2(16.67)6(50.00)2(16.67)2(16.67)5(41.67)7(58.33)5(41.67)7(58.33)7(58.33)5(41.67)4(33.33)6(50.00)2(16.67)7(58.33)0(0)5(41.67)5(41.67)3(25.00)6(50.00)1(8.33)对照组(n=18)10(55.56)8(44.44)12(66.67)6(33.33)10(55.56)8(44.44)3(16.67)9(50.00)5(27.78)1(5.56)8(44.44)10(55.56)7(38.89)11(61
24、.11)10(55.56)8(44.44)7(38.89)8(44.44)3(16.67)11(61.11)0(0)7(38.89)8(44.44)4(22.22)4(22.22)2(11.11)P值0.8801.0000.7650.7360.8800.8790.8800.9470.8790.8800.8600.2360.804表2两组治疗有效率与疾病控制率分析Tab.2Analysis of treatment effectiveness rate and disease control rate of the two groups 例(%)组别观察组对照组P值例数1218-CR10-PR2
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