PD-1抗体治疗肺癌出现白癜风样皮肤反应和免疫检查点抑制剂相关性肺炎一例.pdf
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1、480Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 18 Rose TL,Harrison MR,Deal AM,et al.Phase study of gemcitabine and split-dose cisplatin plus pembrolizum-ab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive bladder cancerJ.J Clin Oncol,2021,39(28):3140-3148.19 Powles T,Pa
2、rk SH,Voog E,et al.Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carci-nomaJ.N Engl J Med,2020,383(13):1218-1230.20 Garon EB,Hellmann MD,Rizvi NA,et al.Five-year overall survival for patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with pembrolizumab:Results from the ph
3、ase KEYNOTE-001 studyJ.J Clin Oncol,2019,37(28):2518-2527.21 关雅萍,王俊.肿瘤免疫治疗毒性管理难点J.实用肿瘤杂志,2022,37(6):490-494.22 Balar AV,Castellano D,ODonnell PH,et al.First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer(KEYNOTE-052):A multi
4、centre,single-arm,phase 2 studyJ.Lancet Oncol,2017,18(11):1483-1492.23 Schmid SC,Koll FJ,Beckert F,et al.Immuno-oncological approaches in the perioperative therapy of muscle invasive bladder cancerJ.Urologe A,2020,59(7):790-796.24 吴春娃,李凯,张翠翠.PD-1/PD-L1 抑制剂联合含铂方案化疗治疗晚期肺癌不良反应的研究进展J.中国处方药,2021,19(4):25
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6、皮肤反应和免疫检查点抑制剂相关性肺炎一例王丹1,唐堂1,高军1,王宁2,樊云霞1,吴琳1,井淑敏3,杨柳青41.西安医学院第二附属医院科研科中心实验室,陕西 西安 710038;2.西安医学院第二附属医院医学影像科,陕西 西安 710038;3.西安医学院第二附属医院肿瘤内二科,陕西 西安 710038;4.西安医学院第二附属医院消化内科,陕西 西安 710038通信作者:杨柳青,E-mail:yangliu_关键词:肺癌;程序性死亡受体-1 抗体;免疫检查点抑制剂相关性肺炎;白癜风样皮肤反应肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。GLOBOCAN 2018 数据显示,2018 年约有
7、1 810 万例癌症新发病例和 960 万例癌症死亡病例;其中,肺癌是发病率最高的癌症之一,也是导致死亡的主要原因之一1。按照组织病理学分类,肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)2。NSCLC约占肺癌的 85%90%。腺癌是最常见的亚型3。60%的新诊断 NSCLC 患者在确诊时已出现局部或远处转移,从而失去手术机会。免疫检查点抑制 剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已 发展为晚期 NSCLC 患者的一线治疗方法4。目前已基金项目:陕西省教育厅重点科学研究计划项目(20JS141);陕西省教
8、育厅服务地方专项科学研究计划项目(20JC030);西安市未央区科技计划项目(202035);陕西省科技厅重点研发计划项目(2021SF-043);西安医学院第二附属医院院级课题(20KY0102)481实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 5 期 上市的程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)/程 序 性 死 亡 受 体 配 体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)抑制剂包括帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)、阿 替 利 珠 单 抗(atezolizumab)、阿 维 鲁 单 抗(
9、avelumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、信迪利单抗注射液、特瑞普利单抗和替雷利珠单抗等5。PD-1/PD-L1 抑 制 剂 主 要 通 过 阻 断 T 细 胞 上 的PD-1 受体与其配体 PD-L1 的相互作用,从而恢复T 细胞功能,增强 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤能力6。然而,过度活化的 T 细胞可引起自身免疫介导的不良反应。已有研究报道,ICIs 的临床应用可发生不同程度的免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs),其中包括皮肤瘙痒、胃肠道反应、疲劳、内分泌毒性、肝毒性、神经毒性、心脏毒性以及罕见的免疫检查点抑制剂相关性肺炎
10、(checkpoint inhibitor-related pneumonitis,CIP)等。本文报道 1 例晚期肺癌患者接受信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗引起 irAEs 的情况,以期对此类药物的临床应用提供参考。1病例资料1.1病 史患者男性,73 岁,吸烟 50 余年,20 支/d,已戒烟,无酗酒史及药物过敏史。患者于 2019 年 6 月体检时肺部 CT 检查示左肺上叶前段结节影。增强 CT 检查示左肺上叶结节灶(大小约3.5 cm2.6 cm)及左肺门异常强化灶(大小约1.62 cm1.51 cm)。因肺功能差且拒绝手术遂于 2019 年 11 月于第四军医大学唐都医院行局麻下左锁骨
11、上窝穿刺组织活检术。病理检查示,送检样本内查见异型细胞,组织学特点提示低分化癌,部分伴有腺癌分化特征。肿瘤组织基因检测发现无表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、V-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(V-Ki-ras 2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)和间变性淋巴瘤激 酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)驱 动基因突变。同时,患者血清肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)为 62
12、0.7 ng/mL,糖类抗原 199(carbohydrate antigen 199,CA199)为 1 502 IU/mL,CA242 为 1 040 IU/mL。综上诊断为左肺上叶低分化腺癌B 期(T2aN3M0)和多发淋巴结转移癌。1.2治疗过程患者拒绝手术、放疗和化疗等常规治疗,自愿参加本院由研究者发起的一项临床研究(中国临床试验注册中心注册号:ChiCTR2000030060)。经基线检查符合入排标准,遂于 2019 年 12 月 17日签署知情同意书并成功纳入 PD-1 抑制剂单药组进行治疗。患者持续进行 10 个周期的 PD-1 抑制剂(信迪利单抗)静脉滴注治疗(以 200 m
13、g 剂量于 3060 min 内静脉滴注完毕,3 周为 1 个周期)。然而在信迪利单抗治疗 7 个周期后,由于血清肿瘤标志物(CA199 和 CA242)水平较前升高,根据患者的病情并参考相关中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南推荐7,后期联合贝伐珠单抗(按 15 mg/kg 的推荐剂量静脉滴注给药,每3周给药1次,共进行3个周期治疗)进行治疗。该患者个体化的治疗方案见图 1。1.3疗效评价治疗前,患者左肺上叶原发肿瘤灶大小为3.5 cm2.6 cm(图 2A),上纵隔淋巴结转移灶大小为 3.71 cm2.48 cm(图 2
14、B),肺门淋巴结转移灶大小为 1.62 cm1.51 cm(图 2C)。患者经 PD-1抑制剂单药治疗 3 个周期后,前上纵膈肿大淋巴结病灶及肺门肿大淋巴结病灶先行消失(图 2E2F),随后经 PD-1 抑制剂联合贝伐珠单抗治疗后,身体状况明显改善,肺部原发肿瘤灶明显缩小(图2D)。治疗后血清肿瘤标志物表达水平逐渐下降,最终趋于正常范围,具体表现为:CEA 由治疗前的620.7 ng/mL 下降为 4.48 ng/mL;CA199 由治疗前的1 502 IU/mL 下降为 32.86 IU/mL;CA242 由治疗前的 1 040 IU/mL 下降为 15.51 IU/mL(图 3)。依据肿瘤
15、实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1 版评价标准8,患者可达完全缓解(complete remission,CR)。1.4irAEs1.4.1白癜风样皮肤反应在 PD-1 抑制剂治疗 8 个周期后,根据常见不良反应事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.0 版评估9,患者出现 12 级白癜风样皮肤反应,主要表现为患者阴囊部皮肤逐渐脱落,面部、背部及双上肢的皮肤色素大片脱失。此反应较少见,且无疼痛瘙痒及其他任何不适,故无
16、需给予特殊处理(图 4)。1.4.2CIP患者经 PD-1 抗体治疗 10 个周期后出现胸闷喘息。2020 年 6 月 30 日患者感觉不适482Journal of Practical Oncology Vol.38No.5 图 3非小细胞肺癌患者在 PD-1 抑制剂联合贝伐珠单抗治疗前后血清肿瘤标志物水平血清肿瘤标志物水平2 0001 5001 0005000CEA(ng/mL)CA242(IU/mL)CA199(IU/mL)2020年1月7日第2次PD-1抑制剂治疗治疗前2020年1月28日第3次PD-1抑制剂治疗2020年2月18日第4次PD-1抑制剂治疗2020年3月10日第5次PD
17、-1抑制剂治疗2020年3月31日第6次PD-1抑制剂治疗2020年4月21日第7次PD-1抑制剂治疗2020年5月12日第8次PD-1抑制剂+第1次贝伐珠单抗治疗2020年6月9日第9次PD-1抑制剂+第2次贝伐珠单抗治疗2020年6月29日第10次PD-1抑制剂+第3次贝伐珠单抗治疗随访期随访期随访期2019年12月17日第1次PD-1抑制剂治疗来本院就诊,根据 2019 年 CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性指南10评估出现 G1 级 CIP,但是影像学无改变,故未给予任何治疗,采取密切随访直至出现新的症状。2021 年 2 月 3 日患者以“确诊左肺癌 1 年余以及胸闷和喘息 1 周
18、”为主诉收治本院。胸部 CT 检查示,左肺上叶尖后注CIP:免疫检查点抑制剂相关性肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis);PR:部分缓解(partial remission);CR:完全缓解(complete remission);PD-1:程序性死亡受体-1(programmed death-1);irAEs:免疫相关不良反应(immune-related adverse events)图 1非小细胞肺癌患者接受 PD-1 抑制剂联合贝伐珠单抗治疗的治疗方案流程图签署知情同意书2019年12月17日第1次PD-1抑制剂治疗2020年1月7日第
19、2次PD-1抑制剂治疗2020年1月28日第3次PD-1抑制剂治疗2020年2月18日第4次PD-1抑制剂治疗2020年3月10日第5次PD-1抑制剂治疗2020年3月31日第6次PD-1抑制剂治疗2020年4月21日第7次PD-1抑制剂治疗2020年5月12日第8次PD-1抑制剂+第1次贝伐珠单抗治疗2020年6月9日第9次PD-1抑制剂+第2次贝伐珠单抗治疗2020年6月29日第10次PD-1抑制剂+第3次贝伐珠单抗治疗随访期CIP白癜风样皮肤反应irAEs发生注A:2019 年 12 月 16 日治疗前原发肿瘤病灶(箭头示);B:2019 年 12 月 16 日治疗前前上纵膈肿大淋巴结病
20、灶(箭头示);C:2019年 12 月 16 日治疗前肺门肿大淋巴结病灶(箭头示);D:2020 年 12 月 21 日治疗后原发肿瘤病灶缩小(箭头示);E:2020 年 2 月 18 日 PD-1抑制剂治疗后前上纵膈肿大淋巴结病灶未见明确显示(箭头示);F:2020 年 2 月 18 日 PD-1 抑制剂治疗后肺门肿大淋巴结病灶未见明确显示(箭头示)图 2非小细胞肺癌患者肿瘤病灶在 PD-1 抑制剂联合贝伐珠单抗治疗前后的胸部 CT 影像ADBECF段病灶变化不著;两肺肺气肿、间质增生;两肺新发少许散在斑片影(图 5)。血常规检查示,白细胞 5.85109/L,中性粒细胞数 4.23109/
21、L,淋巴细胞数 1.02109/L,嗜酸性粒细胞 0.14109/L。评 估 患 者 出 现 G2 级 CIP,故 终 止 信 迪 利 单 抗治疗。根据 2019 CSCO 指南推荐给予激素冲击483实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 5 期 治疗10。具体治疗方案为:注射用甲泼尼龙80 mg 静脉滴注 1 次/d,48 h 后患者胸闷和喘息症状有所改善,考虑激素治疗有效;遂后开始激素减量,即第 3 天注射用甲泼尼龙减量至 70 mg 静脉滴注 1 次/d,d45,激素剂量减至 60 mg 静脉滴注 1次/d,d6,激素剂量减至 50 mg 静脉滴注 1 次/d,d7,激素剂量减至
22、40 mg 静脉滴注 1 次/d,出院即改为口服泼尼松龙 40 mg 并告知患者逐渐减量至停药。患者经激素治疗 1 周,胸部 CT 检查示两肺新发斑片影减少,同时胸闷和气短症状减轻,遂于2021 年 2 月 10 日出院。2021 年 3 月 21 日患者再次以“胸闷和气喘”为主诉入院。入院胸部 CT 检查示炎性反应较前次出院时有所增加,结合前次治疗经验制定激素治疗方案,当日即给予激素冲击治疗。具体治疗方案为:注射用甲泼尼龙 80 mg(静脉滴注 1 次/d;d18),出院即改为口服泼尼松片 60 mg 1 次/d 并告知缓慢减量至停药。经 8 d 住院治疗后,胸部CT 检查示两肺新发斑片影消
23、失(图 5),患者胸闷和气短症状消失,遂于 2021 年 3 月 29 日出院。2021 年 5 月 1 日随访该患者,胸部 CT 检查示两肺斑片影消失(图 5);患者情况大为改善,生活质量提高。既往研究报道,中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞/淋巴细胞比率等炎性指标可能与 irAEs 的发生有关11-12,故本研究对该患者不同时间点的相关指标进行检测随访。结果显示,在 CIP 诊治过程中,中性粒细胞/淋巴细胞比率与 CIP 发生具有一定的相关性,而其他炎性指标,包括中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞,均显示与 CIP 的发生无明显相关性(表 1)。2讨论ICIs 通过阻断免疫负调
24、节信号激活机体的抗治疗前治疗后(双上肢)治疗后(背部)图 4非小细胞肺癌患者在 PD-1 抑制剂治疗 8 个周期后出现白癜风样皮肤反应症状肿瘤免疫应答。ICIs 仅对部分晚期癌症患者有效。肿瘤免疫反应与血管生成密切相关。同时,肿瘤血管生成高度依赖于免疫抑制微环境,联合疗法可加强血管正常化和免疫重编程之间的正反馈循环,调节肿瘤免疫微环境以诱导机体持久的抗肿瘤免疫反应。已有一些研究表明,ICIs 联合血管生成抑制剂不但可以减轻其治疗耐药性,且疗效优于任何单一疗法13。一项 ICIs 联合贝伐珠单抗治疗晚期肝癌的期临床研究结果显示,联合治疗组显示出注箭头示激素冲击治疗前的肺部炎症病灶图 5非小细胞肺
25、癌患者免疫检查点抑制剂相关性肺炎在激素治疗前后的胸部 CT 影像 治疗前(2021 年 2 月 3 日)治疗后(2021 年 3 月 29 日)治疗后(2021 年 5 月 12 日)表 1非小细胞肺癌患者炎性指标与 CIP 发生的相关性(xs)CIP 发生情况中性粒细胞(109/L)淋巴细胞数(109/L)嗜酸性粒细胞数(109/L)中性粒细胞/淋巴细胞未发生 CIP (n=12)4.240.861.340.260.140.083.321.15发生 CIP (n=5)6.183.211.150.390.080.066.934.08Pearson 相关 系数0.461-0.293-0.3640
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