SphK1_S1P在肿瘤恶性生物学行为中的研究进展 (1).pdf

实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19SphK1/S1P在肿瘤恶性生物学行为中的研究进展张文路1 徐春燕2滨州医学院附属医院1呼吸与危重症医学科，2消化内科、消化病研究所（山东滨州 256603）【摘要】鞘磷酸激酶1（sphingosin kinase 1，SphK1）是一种鞘磷脂代谢产物的调节因子，催化鞘氨醇转变为鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine 1 phosphate acid，S1P）。SphK1/S1P 在多种癌症中过表达，本文回顾SphK1/S1P在肿瘤恶性生物学行为如肿瘤细胞增殖、上皮间质转化、获得干细胞样特性、重塑肿瘤微环境、调节肿瘤免疫功能、促进肿瘤细胞远处转移中的作用及机制，表明SphK1/S1P在肿瘤多个恶性生物学行为中起关键作用。【关键词】鞘磷酸激酶1；鞘氨醇-1-磷酸；肿瘤恶性生物学行为【中图分类号】R73-37Progress of SphK1/S1P in the biological behavior of tumor malignancy ZHANG Wenlu*，XU Chunyan.*Department of Respiratory and Critical Care Medicine，Binzhou Medical University Hospital，Binzhou 256603，China Corresponding author：XU Chunyan Email：【Abstract】Sphingophosphokinase 1（SphK1）is a regulator of sphingomolipin metabolites that catalyzes the conversion of sphingosine-1-phosphate（S1P）to sphingosine-1-phosphate.SphK1/S1P is overexpressed in a variety of cancers.This paper reviewed the role and mechanism of SphK1/S1P in malignant biological behaviors of tumors，such as tumor cell proliferation，epithelial mesenchymal transformation，acquisition of stem-like properties，remodeling of tumor microenvironment，regulation of tumor immune function，and promotion of distant metastasis of tumor cells.It is suggested that SphK1/S1P plays a key role in multiple malignant biological behaviors of tumors.【Key words】sphingosin kinase 1；sphingosine-1-phosphate；malignant biological behavior of tumor鞘氨醇激酶 1（sphingosin kinase 1，SphK1）位于17号染色体q25.2上，有八个外显子，主要位于细胞质，是一种鞘磷脂代谢产物的调节因子，催化鞘氨醇转变为鞘氨醇-1-磷酸（S1P）。迄今为止，已经被鉴定出三种人类 SphK1 的独特异构体，主要在n端不同，分为hSphK1a、hSphK1b和hSphK1c，另外还鉴定出两个 SphK1 转录亚型：43 kDa和51 kDa。SphK1通常存在于细胞质中，一旦它被ERK1/2磷酸化，激活的SphK1就会易位到质膜。SphK1产生的 S1P 可以通过 ABCC1 转运蛋白转运出细胞，并通过自分泌或旁分泌信号刺激促癌反应。细胞外 S1P 信号通路与下列生物学行为有关，如激活 TNF 受体相关因子 2（TRAF2）、激活热休克蛋白、激活 NF-、增加端粒酶活性、促进癌细胞增殖、调节肿瘤免疫以及调控转移相关免疫细胞的运输等。研究1-5显示，SphK1 在多种癌症中过度表达，如头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、血液系统肿瘤等。本文通过对近十年 SphK1/S1P 在肿瘤细胞增殖、上皮间质转化、获得干细胞样特性、重塑肿瘤微环境、调节肿瘤免疫功能、促进肿瘤细胞远处转移中的作用及机制进行综述，以期让更多研究者全面地了解目前SphK1/S1P在肿瘤中作用机制的研究进展，为将来进一步深入研究提供思路，最终为改进 SphK1抑制剂的设计以实现有效的临床转化提供理论基础，为改善肿瘤患者预后做出贡献。1SphK1/S1P促进肿瘤细胞生长和抑制凋亡SphK1 及其产物 S1P 可作为增殖连接信号传导的介质和促进剂。在头颈部鳞状细胞癌中，miR-124 直接抑制 SphK1 活性，下游促凋亡分子Bax、BAD 和 PARP 表达增加，抗凋亡分子 Bcl-2 和Bcl-xL 表达减少，细胞色素 c 和 caspase 蛋白表达增强，从而发挥抑癌作用1。在鼻咽癌中，SphK1的高表达与Ki-67、p-AKT 升高以及caspase-3表达降低有关，促进肿瘤细胞的增殖和迁移，阻碍肿瘤综 述doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2023.19.024基金项目：山东省医药卫生科技发展计划项目（编号：2019WS331）通信作者：徐春燕 E-mail：2551实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19细胞周期阻滞和凋亡6。在ER（雌激素受体）阳性乳腺癌中，SphK1促进半胱天冬酶活化、细胞色素c释放、Bax寡聚化，通过S1PR3/Notch信号传导抑制细胞周期停滞和凋亡并促进肿瘤细胞生长和致瘤2。另外，SphK/S1P和S1PRs阻断caspase激活（包括caspases-3、6、7），抑制应激激活的蛋白激酶JNK，并改变Bcl-2家族中促凋亡和抗凋亡成员比例，促进肿瘤细胞生存。且在严重缺氧条件下，SphK1 促进 Warburg 效应，肿瘤细胞产生 ATP 并抵御活性氧（ROS）损伤；SphK/S1P还能激活生长因子信号、激活ERK1/2和PI3K/AKT信号促使肿瘤细胞存活7。在三阴乳腺癌中，敲低 SphK1 抑制 EGF 介导的 ERK/AKT/p38 MAPK通路、NF-B通路、RAS通路、Wnt通路或通过STAT1/干扰素依赖性机制抑制肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡。在非小细胞肺癌中，过表达 SphK1 通过激活STAT3介导肿瘤细胞增殖转移3；过表达SphK1还通过激活 PI3K/AKT/NF-B 通路增加了 Bcl-xl、c-IAP1、c-IAP2、TRAF1、Bcl-2、基质金属蛋白肽酶 2和细胞周期蛋白D1的表达促进肿瘤细胞的增殖；AKT 信号部分参与 SphK1/S1PR3/PBX1 轴调控细胞周期，AKT 抑制剂显著降低 PBX1 表达并诱导G1阻滞；下调SphK1还通过抑制MEK/ERK信号通路阻断 G0/G1 期细胞周期以抑制肿瘤细胞增殖，通过线粒体途径促进肿瘤细胞凋亡，抑制 SphK1触发类似于 DNA 损伤反应介导的端粒稳定性丧失引起的细胞凋亡，阻止那些通过 G0/G1 检查点的细胞进入有丝分裂（G2/M停滞），导致它们程序性细胞死亡4。SphK1/S1P 在消化系统肿瘤增殖中也发挥重要作用。在胃癌中，敲低 SphK1 通过 AKT/FoxO3a途径上调 Bim，诱导肿瘤细胞凋亡；SphK1 抑制剂通过抑制 NF-B、Bcl-2 使处于 G0/G1 期肿瘤细胞不断积累，从而抑制肿瘤细胞增殖5。在结直肠癌中，在生长因子的刺激下，AKT 被募集到质膜中，并在苏氨酸残基3（Thr1）处被308-磷酸肌醇依赖性激酶（PDK-308）磷酸化，然后在丝氨酸残基2（Ser473）处进行PDK-473介导的磷酸化以完全激活，激活AKT阻断促凋亡蛋白的活性并交叉激活其他生存途径，而抑制 SphK1 能够抑制 AKT 介导的生存信号传导，促进肿瘤细胞核碎裂和细胞死亡8；另外，SphK1还能通过促进JAK/STAT通路激活和上调S1PR1表达促进结直肠癌肿瘤细胞增殖和迁移9。在胰腺癌中，下调 SphK1 降低磷酸化AKT、NF-B表达，抑制肿瘤细胞的活力10。在肝癌中，抑制 SphK1 增加神经酰胺积累从而激活JNK1信号，并且SphK1/S1P耗竭抑制STAT3活化，这可能是肝癌肿瘤细胞凋亡的原因11。在血液系统恶性肿瘤中，靶向SphK1/S1P轴可能用于治疗侵袭性肥大细胞增多症和与 D816V-KIT突变相关的其他血液系统恶性肿瘤，SphK1可作为致癌KIT（干细胞因子的酪氨酸激酶受体）信号的有效靶标。抑制SphK1通过靶向急性髓系白血病中的MCL1表达来诱导细胞凋亡，MCL1是一种已知对急性髓系白血病细胞存活至关重要的蛋白质，并伴随促凋亡的BH3蛋白BIM、NOXA和裂解的BID的增加12。由上可见，SphK1/S1P通过激活PI3K/AKT、NF-B、MEK/ERK、ERK/AKT/p38 MAPK、Notch、RAS、Wnt、JAK/STAT、STAT3、STAT1/干扰素信号通路，抑制JNK 通路促进肿瘤细胞生长和抑制凋亡，最终促进肿瘤细胞增殖。SphK1/S1P 在肿瘤增殖方面的研究较多、较为深入，将来SphK1抑制剂有望首先在抑制肿瘤增殖方面实现临床转化。2SphK1/S1P在上皮间质转化中的作用及机制上皮细胞-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）使极化上皮细胞发生多种生化变化，表现出间充质细胞表型特征，将良性肿瘤转化为侵袭性、转移性肿瘤，并在调节肿瘤进展和转移中发挥关键作用。EMT可由生长因子、细胞因子和基质金属蛋白酶（MMP）诱导，细胞发生 EMT，转录因子如 Snail、Slug、Twist、Zeb1 表达增加，间充质细胞表面标记物如波形蛋白（Vimentin）、N-钙黏蛋白（N-cadherin）、纤连蛋白（Fibronectin）表达增加，上皮细胞表面标记物如 E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达减少。此外，在肿瘤细胞中细胞自噬与EMT有关。在头颈部鳞状细胞癌中，SphK1过表达增加了EGF 诱导的 EGFR/ERK 和 AKT 活性，增加 MMP2、MMP9 mRNA 并减少 E-cadherin 表达，诱导肿瘤细胞EMT；另外，SphK1还通过调节IL-6/STAT3信号通路诱导癌细胞EMT13。在p53突变的乳腺癌中，抑制SphK1抑制细胞因子 BMP4 和 EMT 转录因子 Snail 表达，SphK1 是阿霉素诱导p38 MAPK磷酸化所必需的，激活p38 MAPK上调BMP4和Snail表达，表明SphK1可能通过调控 p38 MAPK 通路促进 Snail 表达，诱导乳腺癌肿瘤细胞发生EMT14。在结直肠癌中，SphK1 通过激活 FAK/AKT 通路增加 Slug、Vimentin、N-cadherin 表达并降低 E-cadherin 表达，诱导肿瘤细胞 EMT15；并且 SphK12552实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19是诱导结直肠癌肿瘤细胞自噬的关键因子，LC3/、paxillin、p-paxillin、MMP-2、vimentin在SphK1过表达肿瘤细胞中表达增强，在 SphK1 敲除的肿瘤细胞中表达减弱16。在肝细胞癌中，SphK1 催化鞘氨醇转变为 S1P，S1P 与 TNF 受体相关因子 2（TRAF2）的RING结构域结合，TRAF2诱导自噬基因Beclin1赖氨酸63连接的泛素化，从而激发肿瘤细胞自噬（溶酶体途径之一），促进E-cad在口腔鳞癌、非小细胞肺癌中的溶酶体降解，诱导肿瘤细胞发生 EMT，以上结果揭示 SphK1 通过 TRAF2/Beclin1/E-cadherin 信号级联途径调控肝癌肿瘤细胞EMT，促进癌细胞的迁移和侵袭17；另外，S1P 通过S1PR1的信号传导刺激MMP7依赖性syndecan-1的下调，导致TGF-信号通路的激活和促进肝癌肿瘤细胞EMT表型18。此外，在口腔鳞癌、非小细胞肺癌、骨肉瘤、膀胱癌中，SphK1 表达与 Vimentin 表达获得及 E-cadherin表达缺失相关。由上可见，SphK1/S1P 通过激活 EGFR/ERK、FAK/AKT、IL-6/STAT3、p38 MAPK、TRAF2/Beclin1/细胞自噬等信号传导促进上皮来源的肿瘤向间质样细胞转化，从而使肿瘤细胞获得干细胞样特性，并最终导致肿瘤转移。3SphK1/S1P在诱导肿瘤细胞获得干细胞样特性中的作用及机制干细胞被定义为具有特定克隆生成潜力的未分化细胞，无限的自我更新能力。干细胞多能性的核心特性是由一组谱系特异性转录因子维持的，如Nanog、Oct4和Sox2-NOS及其调控网络。此外，EMT是肿瘤细胞获得干细胞样特性的特征之一，此处SphK1/S1P在上皮间质转化中的作用及机制不再赘述。在乳腺癌中，SphK1 通过调节 EMT 诱导乳腺癌肿瘤细胞迁移并促进干细胞特性14。SphK1/S1P 在乳腺癌干细胞（CSCs）中超活化，环境致癌物对SphK1/S1P/S1P受体3的刺激促进了乳腺癌干细胞诱导的体内肿瘤细胞转移，敲除S1P受体3可减少乳腺癌中干细胞的数量，并且 SphK1/S1P 通过 S1PR3 增强 Notch 信号通路并增强乳腺干细胞的成球能力，表明SphK1/S1P在调节CSCs群体中发挥作用2。在结直肠癌中，SphK1 抑制剂或 RNA 干扰沉默SphK1处理肿瘤细胞可抑制肿瘤干细胞标志物CD44 表达，而抑制 ERK 磷酸化后 CD44 蛋白水平的升高被消除，表明 SPHK1/S1P 通过 ERK 信号通路调控人结肠癌肿瘤细胞中CD44蛋白的表达19，这可能是SphK1/S1P诱导结直肠癌细胞获得干细胞样特性的机制之一。可见，SphK1/S1P通过激活Notch、ERK信号通路 促 使 肿 瘤 细 胞 获 得 干 细 胞 样 特 性（图 1）。SphK1/S1P 对肿瘤细胞获得干细胞样特性的作用机制有待更深、更广的研究。4SphK1/S1P 对肿瘤微环境的调控及其机制肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的主要成分包括血管，淋巴管和基质细胞。SphK1催化鞘氨醇转变为S1P，S1P通过ABCC1转运蛋白转运出细胞。S1P以自分泌和旁分泌方式诱导炎症、血管生成并调节肿瘤免疫微环境（TIME）。各种激素、细胞因子和生长因子包括EGF、PDGF、IGF、VEGF、NGF、TGF、TNF和类固醇、激素、雌激素可增加细胞质中的S1P产生，更高水平的SphK1和ABCC1意味着更高水平的输出S1P。乳腺癌肿瘤细胞向TME输出S1P，释放的S1P可通过增加多种细胞因子、生长因子包括成纤维细胞生长因子（FGF）诱导TME中非肿瘤细胞如内皮细胞、成纤维细胞和免疫细胞产生S1P，所有这些受到S1P影响的细胞自己产生S1P，引起多米诺骨牌效应，使乳腺癌肿瘤细胞的存活和生长成倍增加20。在卵巢癌中，SphK1 在癌症相关成纤维细胞中显著升高，促进细胞外基质重塑，协助肿瘤进展。TGF-是成纤维细胞活化和随后癌症相关成纤维细胞表型形成的主要驱动因素，SphK1/S1P/S1PR2 激活 p38 MAPK 对于 TGF-介导的肌成纤维细胞分化诱导和促进肿瘤获得癌症相关成纤维细胞表型关重要21。肿瘤微环境与肿瘤细胞的相互作用在肿瘤进展中起着关键作用，这种相互作用促进正常成纤维细胞向癌症相关成纤维细胞转化。研究报道，肝癌肿瘤细胞内S1P过表达，肿瘤内异质性显著增加，白细胞分数、巨噬细胞调节和淋巴细胞浸润评分显著降低，Th2 细胞水平显著升高而M2巨噬细胞水平未显著升高，这表明形成对肝癌肿瘤细胞有利的TIME；另一方面，S1P过表达肿瘤内 M1 巨噬细胞、树突状细胞、CD4 记忆细胞和B细胞增加，细胞溶解活性（CYT）评分更高，形成对肝癌肿瘤细胞不利的TIME，鉴于大量研究已表明SphK1/S1P过表达促进肝癌的生长和进展，认为其促肿瘤活性可能压倒了抗肿瘤活性22。另外，S1P是一种有效的血管生成和淋巴管生成因子，募集炎症细胞，刺激血管生成和淋巴管生成。SphK1/S1P通过促进细胞增殖、血管生成和2553实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19淋巴管生成促进乳腺癌、肝癌进展。以上表明SphK1/S1P通过激活p38 MAPK通路重塑肿瘤微环境，但SphK1/S1P重塑肿瘤微环境的机制尚未完全阐明，且其可能与肿瘤免疫相关。5SphK1/S1P在调节肿瘤免疫功能中的作用及其机制S1P 在调节免疫功能方面具有深远的作用。S1P 信号轴与炎症信号的转导有关。巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、T细胞和B细胞以及其他淋巴细胞成分表现出 S1PR 表达谱的独特特征。SphK/S1P通路与调节免疫细胞发育成熟、淋巴器官出口、再循环和运输、急性炎症反应期间的组织归巢模式和趋化反应以及体内平衡的一般维持有关7。在乳腺癌中，联合 TCGA 数据库分析发现与SphK1低表达的Her2阴性乳腺癌组织相比，SphK1过表达的 Her2 阴性乳腺癌组织中的巨噬细胞标记 物 包 括 CD68、CD163、CCL1、TNF、IL6、IL1B、IL12A、IL12B、TGF1、CCL2 和 IL10 显 著 增 加；CD4、CD8A、CD8B等T细胞标志物升高；调节性T细胞标记物包括 PDCD1、CD274、CD80、CTLA4 和FOXP3 升高；脂肪细胞相关基因如 HOXC9、过氧化物酶体增殖物激活受体、PPARG 共激活因子1 和瘦素也有增加23，表明 SphK1/S1P 在免疫相关蛋白表达中的核心地位，在乳腺癌介导的免疫反应中具有重要意义。在结肠炎相关结肠癌中，雷公藤甲素通过下调 SphK1/S1P 显著抑制 ERK 蛋白磷酸化激活，抑制肿瘤巨噬细胞募集和M2极化，表现出有效的抗结肠癌活性24。在膀胱癌中，下调 SphK1 抑制缺氧激活的S1P/HIF-1alpha 信号，降低肿瘤细胞对 NK 细胞杀伤的抗性，NK细胞更容易杀伤肿瘤细胞，抑制癌细胞免疫逃逸；重新激活HIF-1alpha逆转SphK1下调在减弱缺氧诱导的肿瘤细胞侵袭和抵抗NK细胞毒性方面的抑制作用25。可见，SphK1/S1P通过激活ERK、HIF-1alpha信号通路调节肿瘤免疫。此外，SphK1过表达和S1P水平升高还与食管鳞癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、甲状腺乳头状癌淋巴转移有关，但其具体机制尚未明确。6SphK1/S1P在肿瘤远处转移中的作用及其机制人三阴乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）细胞系中的SphK1过表达或下调分别增加或减少自发转移到裸鼠肺部。机制上，SphK1 通过激活 NF-B 在转录水平上调 FSCN1 的表达（在FSCN1 启动子中发现一个 240 bp 的区域和一个NF-B结合位点），FSCN1是一种细胞骨架肌动蛋白捆绑蛋白，过表达FSCN1增加肿瘤细胞的细胞膜突起，例如丝状伪足和侵袭足，这有助于肿瘤细胞的迁移和细胞外基质侵袭，然而靶向 SphK1和NF-B轴可阻止肿瘤进展和自发性肺转移26。另外，乳腺癌肿瘤细胞分泌的 SphK1 在肺转移前环境中产生S1P，增加巨噬细胞向肺聚集，并分泌IL-6 和激活对肺转移定植关键的信号通路，而SphK1 抑制剂 FTY720 抑制高脂肪饮食诱导的肺中IL-6、巨噬细胞浸润和S1P介导的信号通路，并显著减少肺转移灶的形成27。TGF-1诱导的SphK1 mRNA 表达在骨转移能力高的 MDA-MB-231 人乳腺癌衍生细胞系中明显高于低转移能力的，TGF-/SphK1可能促进乳腺癌骨转移的发展28。胃癌腹膜播散是进展期胃癌最常见的转移形式，SphK1调节人腹膜间皮细胞的自噬，在人腹膜间皮细胞中敲低 SphK1 可以抑制 TGF-1 诱导的自噬，自噬型人腹膜间皮细胞诱导胃癌细胞黏附和侵袭29。可见，SphK1/S1P参与乳腺癌、胃癌的远处转移，NF-B 信号通路期间被激活。但其在其他类型肿瘤远处转移中的研究尚缺乏，并且其促进癌细胞远处转移的作用机制尚有待进一步深入探索。7总结与展望综上所述，SphK1/S1P通过多种信号通路在肿瘤细胞增殖、上皮间质转化、获得干细胞样特性、重塑肿瘤微环境、调节肿瘤免疫功能、促进肿瘤细胞远处转移方面起到关键作用，笔者对此进行了总结（图1），然而目前SphK1/S1P在肿瘤转移方面的研究有限，SphK1/S1P是如何在原位肿瘤中促进肿瘤上皮间质转化、获得干细胞样特性，在肿瘤间质中又是如何调节肿瘤免疫、重塑肿瘤微环境，最终促进肿瘤远处转移，这些科学问题都有待进一步深入探索。也许存在一个介质例如外泌体，作为SphK1/S1P的载体，使SphK1/S1P在促进肿瘤转移中更好的发挥其作用，希望将来能有更多研究者对其进行探索。另一方面，鉴于SphK1/S1P在调节肿瘤恶性生物学行为中的重要作用，它被认为是抗癌治疗的一个重要药物靶点，需要研发对 SphK1 具有高特异性和有效性的小分子抑制剂用于治疗。目前研究常用的SphK1抑制剂有FTY720、SKI-等，但很遗憾，这些抑制剂目前都没有进入临床实验。目前靶向S1P的特异性单克隆抗体只有索那珠单抗2554实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19（ASONEP）进入了与癌症相关的临床试验（/期；NCT00661414 和 NCT01762033）30。因此，更好地了解SphK1在肿瘤中的作用及机制对于改进SphK1抑制剂的药物设计以实现有效的临床转化至关重要。【Author contributions】ZHANG Wenlu wrote the original article.XU Chunyan revised the article and found funding support.All authors read and approved the final manuscript as sub-mitted.参考文献1 ZHAO Y，LING Z，HAO Y，et al.MiR-124 acts as a tumor 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血管生成、淋巴血管生成、淋巴管生成、调节肿管生成、调节肿瘤免疫微环境瘤免疫微环境 图1SphK1/S1P在肿瘤恶性生物学行为中的作用及机制Fig.1The role and mechanism of SphK1/S1P in malignant biological behavior of tumors（下转第2560页）2555实用医学杂志 2023年第39卷第19期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.19肺癌抑制作用的对比研究 J.中国中医药科技，2021，28（5）：730-733.32沈克平，刘威，胡兵，等.四藤方对人胃癌SGC-7901细胞黏附和侵袭的影响 J.世界华人消化杂志，2010，18（34）：3616-3620.33张健，王沛.中医传舍理论与肿瘤转移 J.中国中医基础医学杂志，1999，5（6）：4-6.34王笑民，张青.基于癌毒的肿瘤发生发展规律探讨 J.中华中医药杂志，2011，26（7）：1533-1536.35KOBAYASHI M，WADA H，FUKUI S，et al.A Clot Waveform analysis showing a hypercoagulable state in patients with malignant neoplasms J.J Clin Med，2021，10（22）：5352.36CARMELIET P，JAIN R K.Angiogenesis in cancer and other diseases J.Nature，2000，407（6801）：249-257.37ZENG L，WU Q，WANG T，et al.Selective stabilization of multiple promoter G-quadruplex DNA by using 2-phenyl-1H-imidazole-based tanshinone IIA derivatives and their potential suppressing function in the metastatic breast cancer J.Bioorg 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