TP53基因单核苷酸多态性与原发性肝细胞癌预后的关系 (1).pdf

天津医药 2023 年 11 月第 51 卷第 11 期TP53基因单核苷酸多态性与原发性肝细胞癌预后的关系唐豪言，潘正龙，刘小方摘要：目的探讨TP53基因单核苷酸多态性（SNP）与原发性肝细胞癌患者预后的关系。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术（PCR-RFLP）检测 213 例肝细胞癌术后患者 TP53 基因 rs1625895、rs9895829、rs28934578位点的基因型。采用Log-rank检验法绘制肝癌术后患者的Kaplan-Meier生存曲线；采用多因素Cox比例风险回归分析探究肝癌患者术后预后的影响因素。结果在共显性模型（HR=2.190，95%CI：1.1424.201，P=0.018）和隐性模型（HR=2.275，95%CI：1.2254.227，P=0.009）中，携带rs1625895 AA基因型的患者预后更差；Cox比例风险回归分析显示,rs1625895多态性（HR=2.169，95%CI：1.0154.637，P=0.046）是肝细胞癌患者术后预后的危险因素。结论TP53基因rs1625895多态性与肝细胞癌患者术后预后相关。关键词：肝肿瘤；多态性，单核苷酸；基因，p53；预后；危险因素中图分类号：R735.7文献标志码：ADOI：10.11958/20230151Association between single nucleotide polymorphism of TP53 gene and prognosis of primaryhepatocellular carcinomaTANG Haoyan,PAN Zhenglong,LIU XiaofangDepartment of Hepatobiliary-Pancreatic Surgery,Affiliated Yantai Yuhuangding Hospital,Qingdao University Medical College,Yantai 264000,ChinaCorresponding AuthorE-mail:Abstract:ObjectiveTo explore the relationship between single nucleotide polymorphism(SNP)of TP53 gene andpostoperative prognosis in patients with primary hepatocellular carcinoma(HCC).MethodsPolymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism(PCR-RFLP)was used to detect the genotypes of rs1625895,rs9895829 andrs28934578 of TP53 gene in 213 HCC patients after operation.The Log-rank test was used to plot the Kaplan-Meiersurvival curves of postoperative HCC patients.Multifactorial Cox proportional risk regression analysis was used to exploreinfluencing factors of postoperative prognosis of HCC patients.ResultsPatients carrying the rs1625895 AA genotype hada worse prognosis in both co-dominant(HR=2.190,95%CI:1.142-4.201,P=0.018)and implicit models(HR=2.275,95%CI:1.225-4.227,P=0.009).Cox proportional risk model analysis showed that the rs1625895 polymorphism(HR=2.169,95%CI:1.015-4.637,P=0.046)was a risk factor for the prognosis of patients with HCC after surgery.ConclusionTP53 geners1625895 polymorphism is associated with postoperative prognosis in hepatocellular carcinoma patients.Key words:liver neoplasms;polymorphism,single nucleotide;genes,p53;prognosis;risk factors作者单位：青岛大学医学院附属烟台毓璜顶医院肝胆胰脾外科（邮编264000）作者简介：唐豪言（1996），男，硕士在读，主要从事原发性肝癌方面研究。E-mail：通信作者E-mail：arrhythmia and its value in emergency treatment：a review of theClinical Guidelines for Antiarrhythmic Drugs J.ChineseMedical Equipment，2020，17（8）：220-221.doi：10.3969/j.issn.1672-8270.2020.08.057.16 孙艺红，马长生，吴书林.决奈达隆临床应用的中国专家建议J.中华内科杂志，2021，60（12）：1139-1147.SUN Y H，MA CS，WU S L.The Chinese expert recommendations on the clinical useof dronedarone J.Chinese Journal of Internal Medicine，2021，60（12）：1139-1147.doi：10.3760/112138-20210505-00326.17 常柳祎，祖秀宏，栾中华，等.长期服用胺碘酮致肝脏不良结局J.药物不良反应杂志，2023，25（2）：117-120.CHANG L Y，ZUX H，LUAN Z H，et al.Adverse hepatic outcome associated withlong-term use of amiodarone J.Adverse Drug Reactions Journal，2023，25（2）：117-120.doi：10.3760/114015-20220414-00322.18 郭继鸿.可激动间隙的再分区 J.临床心电学杂志，2006，15（3）：210-214.GUO J H.Redistribution of excitable gapsJ.Journal of Clinical Eletrocardiology，2006，15（3）：210-214.doi：10.3969/j.issn.1005-0272.2006.03.026.19 顾思佳，于慧智，岳冰清，等.肺移植术后房性心律失常的研究进展 J.中华心血管病杂志，2023，51（2）：203-207.GU S J，YUH Z，YUE B Q，et al.Research advances on atrial arrhythmias afterlung transplantationJ.Chinese Journal of Cardiology，2023，51（2）：203-207.doi：10.3760/112148-20221008-00771.（2022-12-30收稿2023-06-07修回）（本文编辑陆荣展）临床研究1249Tianjin Med J,November 2023,Vol.51 No.11在 世 界 范 围 内 肝 细 胞 癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）的发病率和死亡率位居恶性肿瘤第6位和第4位1，主要由乙型肝炎病毒慢性感染所致。中国是乙肝大国，肝癌发病率高居我国恶性肿瘤的第4位2。目前，HCC有许多既定的治疗方法，包括化疗、射频消融、肝移植及手术切除等。然而，即使早期已接受相关治疗的患者生存率也比较低，手术作为最常见的治疗手段，术后5年内的肝癌复发率也高达60%70%3-4。研究HCC患者术后预后的危险因素，对提高肝癌的治疗效果具有重要意义。TP53基因作为一个高度突变的抑癌基因，涉及人类多数肿瘤。该基因位于染色体17p13.1，由12个外显子和10个内含子组成，其蛋白产物p53维持着细胞正常的基本活动，如细胞周期、细胞衰老、细胞凋亡和DNA损伤修复5-6。TP53基因突变作为HCC里最常见的突变7，其改变不仅与肿瘤增殖、迁移、生长、侵袭及化疗药物的耐药性相关8-9，同时具有TP53基因突变的患者肝癌复发时间和总生存期也会受到影响10。单核苷酸多态性（single nucleotidepolymorphism，SNP）作为基因重要的变异形式，广泛参与各种肿瘤的发生和发展11。近年来，与肿瘤预后有关的多态性位点被相继报道，但关于HCC预后的研究相对较少。本研究旨在探讨HCC患者预后的影响因素，并探究TP53基因SNP与HCC患者预后的关系。1对象与方法1.1研究对象选择2014年1月2020年9月在青岛大学附属烟台毓璜顶医院接受手术治疗且住院资料完整的HCC患者213例。纳入标准：已行肝恶性肿瘤切除手术；病理组织学诊断为HCC；采集血液样本前未行放疗或化疗。排除标准：既往有其他肿瘤病史；同期合并其他器官恶性肿瘤。研究参与者对试验知情同意，且通过医院医学伦理委员会批准（伦理号：烟毓医伦理审2019-169号）。1.2收集指标通过查阅病历和标准化问卷收集研究对象年龄、性别，吸烟、饮酒情况，乙型病毒性肝炎感染病史、手术方式及围术期输血病史。同时收集患者相关临床病理学数据，包括肿瘤T分期、肿瘤大小、肿瘤数目、肝硬化、门静脉癌栓情况等。1.3随访通过电话或门诊进行随访。术后前2年每3个月进行1次，从术后第3年起每6个月进行1次。随访终点事件为患者死亡或随访截止时间（截至2021年9月1日）。1.4SNP位点的选择和基因分型基于以往相关肿瘤报道，尤其是涉及HCC预后文献，并利用TRANSFACR预测软件及NCBI dbSNP数据库（https:/www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/）筛选出TP53基因功能性SNP位点。其选择标准为：SNP位点的最小等位基因频率（minor allele frequency，MAF）0.05。最终筛选出 3 个 SNP 作为研究对象，即 TP53 基因 rs1625895、rs9895829和rs28934578。取静脉血5 mL，采用血液基因组提取试剂盒（北京博奥医学检验所有限公司）提取DNA，DNA片段需完整性好，无降解，无小片段RNA污染，置于-80 冰箱保存备用。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术（PCR-RFLP）对基因型进行鉴别。利用Primer Premier 5.0软件设计引物 生工生物工程（上海）股份有限公司。TP53 rs1625895引物序列：上游 5-TGGCCATCTACAAGCAGTCA-3，下游 5-TTGCACATCTCATGGGGTTA-3。TP53 rs9895829 引物序列：上游5-GCACCTCCTGCAACCCACTAGCGAT-3，下 游 5-CTCTCAAAGAGGCCAAGGCAGGCAG-3。TP53 rs28934578 引物序列：上游5-GTCTCTGCTAGGGGGCTGGACTTGG-3，下游5-CAGGAGTGCTTGGGTTGTGGTGAAA-3。各SNP位点均需要 1 条延伸引物和 2 条 PCR 扩增引物。PCR 扩增条件：95 预变性2 min；95 变性30 s，60 退火30 s，72 延伸1 min，45个循环；72 延伸5 min。将PCR产物使用限制性内切酶消化，消化程序：37 40 min，85 5 min。按照延伸反应扩增程序进行PCR产物的延伸，所得产物采用树脂板进行纯化。采用MassARRAY质谱分析仪（美国Agena Bioscience公司）对产物进行质谱分析，检测数据使用Typer 4.0分析软件分析。1.5统计学方法采用SPSS 25.0软件进行数据分析。计数资料采用例（%）表示。运用单因素或多因素Cox比例风险回归模型计算危险比（HR）及其95%CI并校正混杂因素，采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验比较不同基因型之间的生存率差异。检验水准双侧=0.05。2结果2.1研究对象一般资料及临床特征与HCC预后的关系单因素Cox回归分析结果显示肿瘤大小、肿瘤T分期、手术方式、围术期输血、肿瘤数目及肝硬化情况与肝癌预后相关（P0.05），但年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV感染史、肝癌家族史与及门静脉癌栓方面差异无统计学意义（P0.05），见表1。2.2TP53 SNPs 与 HCC 预后的关系TP53 基因rs1625895、rs9895829、rs28934578 位点符合 Hardy-Weinberg 平衡，具有群体代表性。采用 Kaplan-Meier、单因素 Cox 回归分析 rs1625895、rs9895829、rs28934578 位点后发现：TP53 基因 rs1625895 除显性 模 型 外，其 共 显 性 模 型（HR=2.190，95%CI：1.1424.201，P=0.018）和隐性基因模型（HR=2.275，95%CI：1.2254.227，P=0.009）与肝癌患者预后相关，见图1、表2。由于大多数肝癌患者确诊时年龄较大，老年患者的中位生存时间均短于年轻患者，故对年龄进行分层分析。结果显示在年龄60岁的人群中，共显性模型和隐性模型中AA基因型患者预后表现更差。TP53基因rs9895829、rs28934578位点基因多态性与HCC预后无关（P0.05），见表3。2.3HCC预后的影响因素分析采用多因素Cox回1250天津医药 2023 年 11 月第 51 卷第 11 期归分析影响HCC患者术后预后的独立因素。变量赋值：肿瘤T分期（T1+T20，T3+T41）；肿瘤大小（5 cm0，5 cm1）；rs1625895（AG/GG0，AA1）；手术方式（根治性切除0，姑息性切除1）；围术期输血（否0，是1）；肿瘤数目（单发0，多发1）；肝硬化（否0，是1）。结果显示肿瘤T3+T4分期、肿瘤直径5 cm、TP53 rs1625895 AA基因型、肿瘤姑息性切除、围术期输血、肿瘤多发以及患有肝硬化是影响肝癌预后的独立危险因素，见表4。3讨论本研究探讨TP53基因多态性与HCC预后的关系，结果显示rs1625895位点多态性与肝癌术后生存期相关，AA基因型患者较AG/GG基因型患者术后预后更差，这一情况在年龄60岁人群中更为明显。3.1TP53基因SNP研究现状TP53基因SNP在多个与癌症相关的途径中发挥核心作用12。p53通路Tab.1Relationship between clinical characteristics and the prognosis of hepatocellular carcinoma patients表1HCC患者临床特征与预后的关系变量年龄60岁60岁性别男女吸烟是否饮酒是否HBV感染是否家族史有无T分期T1+T2T3+T4肿瘤大小5 cm5 cm门静脉癌栓有无手术方式根治性切除姑息性切除围术期输血是否肿瘤数目单发多发肝硬化是否n981151466779134104109881252319015459168451819517043741391239061152生存77（78.6）86（74.8）116（79.5）47（70.1）61（77.2）102（76.1）83（79.8）80（73.4）65（73.9）98（78.4）17（73.9）146（76.8）129（83.8）34（57.6）133（79.2）30（66.7）13（72.2）150（76.9）138（81.2）25（58.1）47（63.5）116（83.5）102（82.9）61（67.8）41（67.2）122（80.3）死亡21（21.4）29（25.2）30（20.5）20（29.9）18（22.8）32（23.9）21（20.2）29（26.6）23（26.1）27（21.6）6（26.1）44（23.2）25（16.2）25（42.4）35（20.8）15（33.3）5（27.8）45（23.1）32（18.8）18（41.9）27（36.5）23（16.5）21（17.1）29（32.2）20（32.8）30（19.7）HR（95%CI）11.109（0.6321.947）11.175（0.6662.072）11.104（0.5831.855）11.218（0.6942.140）10.667（0.3781.175）10.796（0.3361.887）12.428（1.3924.235）12.094（1.1483.820）10.836（0.3302.113）12.145（1.1983.839）10.525（0.3010.917）12.071（1.1753.652）10.416（0.2310.747）P0.7180.5780.8950.4920.1610.6050.0020.0160.7040.0100.0240.0120.003例（%）Fig.1TP53 gene rs1625895 Kaplan-Meier survival curve in patients with hepatocellular carcinoma patients图1HCC患者TP53基因rs1625895位点不同遗传模型的生存曲线隐性模型0.21.00.80.60.40.0累积生存率0204060时间/月Log-rank 2=7.152P=0.007基因型a:AAb:AG/GG:检剔后ba0.21.00.80.60.40.0累积生存率0204060时间/月Log-rank 2=7.258P=0.027基因型a:AAb:AGc:GG:检剔后bac共显性模型0.21.00.80.60.40.0累积生存率0204060时间/月Log-rank 2=1.141P=0.285基因型a:AG/AAb:GG:检剔后ba显性模型1251Tianjin Med J,November 2023,Vol.51 No.11里存在许多涉及不同肿瘤且功能复杂的SNP位点，它们结构变异或异常表达能不同程度地影响肿瘤的发生发展，最终影响患者预后并体现于患者的生存周期上。目前已证实TP53基因多态性位点与多种肿瘤预后相关。Assad Samani等13研究发现，在伊朗人群中，rs1625895位点携带A等位基因的乳腺癌患者早期死亡风险是携带G等位基因患者的3倍。Voropaeva 等14研究发现，rs1625895多态性会影响弥漫性大B细胞淋巴瘤患者化疗方案的治愈率，大大降低患者生存周期。在TP53基因多态性与低位直肠癌的生物学行为相关研究中，Zhang等15-16发现Tab.3Relationship between TP53 gene rs1625895 and prognosis of HCC patients after age stratification表3年龄分层后TP53基因rs1625895位点多态性与HCC患者预后的关系例（%）基因型共显性模型GGAGAA隐性模型AG/GGAA显性模型AG/AAGG生存/死亡47/10（82.5/17.5）19/6（76.0/24.0）11/5（68.8/31.2）66/16（80.5/19.5）11/5（68.8/31.2）30/11（73.2/26.8）47/10（82.5/17.5）60岁HR（95%CI）11.380（0.4614.134）2.183（0.6737.080）11.958（0.6505.900）10.602（0.2391.513）P0.5650.1930.2320.280生存/死亡55/16（77.5/22.5）20/4（83.3/16.7）11/9（55.0/45.0）75/20（78.9/21.1）11/9（55.0/45.0）31/13（70.5/29.5）55/16（77.5/22.5）60岁HR（95%CI）10.627（0.2011.955）2.882（1.0597.841）13.248（1.2298.581）10.779（0.3531.718）P0.4210.0380.0170.536校正性别、吸烟、饮酒、门静脉癌栓、家族史及HBV感染史。Tab.4Cox regression analysis of the prognosis ofhepatocellular carcinoma patients表4HCC患者预后多因素Cox比例风险回归结果因素肿瘤T分期肿瘤大小rs1625895手术方式围术期输血肿瘤数目肝硬化0.7630.7040.7740.8080.6420.7690.934SE0.3230.3390.3880.3130.3030.3260.364Wald 25.5884.3083.9936.6824.4985.5626.601P0.0180.0380.0460.0100.0340.0180.010HR（95%CI）2.145（1.1394.037）2.021（1.0403.928）2.169（1.0154.637）2.245（1.2164.143）1.901（1.0503.440）2.157（1.1394.085）2.546（1.2485.193）Tab.2Relationship between TP53 SNPs and the prognosis of hepatocellular carcinoma patients表2TP53 SNPs与HCC患者预后的关系例（%）SNPrs1625895rs9895829rs28934578基因型共显性模型GGAGAA隐性模型AG/GGAA显性模型AG/AAGG共显性模型GGAGAA隐性模型AG/GGAA显性模型AG/AAGG共显性模型CCACAA隐性模型AC/CCAA显性模型AC/AACCn128493617736851288852731407312588104664317043109104生存102（79.7）39（79.6）22（61.1）141（79.7）22（61.1）61（71.8）102（79.7）68（77.3）41（78.8）54（74.0）109（77.9）54（74.0）95（76.0）68（77.3）82（78.8）49（74.2）32（74.4）131（77.1）32（74.4）81（74.3）82（78.8）死亡26（20.3）10（20.6）14（38.9）36（20.3）14（38.9）24（28.2）26（20.3）20（22.7）11（21.2）19（26.0）31（22.1）19（26.0）30（24.0）20（22.7）22（21.2）17（25.8）11（25.6）39（22.9）11（25.6）28（25.7）22（21.2）HR（95%CI）10.876（0.4211.825）2.190（1.1424.201）12.275（1.2254.227）10.739（0.4231.290）10.808（0.3841.699）1.209（0.6402.285）11.313（0.7382.337）10.977（0.5501.736）11.234（0.6542.329）1.327（0.6422.741）11.218（0.6222.386）10.788（0.4501.379）P0.7240.0180.0090.2870.5740.5580.3540.9380.5160.4450.5650.404共显性模型：杂合型vs.野生型，纯和型vs.野生型；隐性模型：纯和型vs.（杂合型+野生型）；显性模型：野生型vs.（杂合型+纯和型）。1252天津医药 2023 年 11 月第 51 卷第 11 期p53蛋白表达受TP53基因rs1042522多态性影响，这使得肿瘤更快发展到晚期，间接缩短了患者的生存期。3.2TP53 基因 SNP 与 HCC 的关系本研究发现TP53基因rs1625895位点多态性与肝癌术后人群生存周期相关。rs1625895位于TP53基因第6内含子上，由等位基因A和G组成，该区域的SNP通常会影响TP53 mRNA的加工（如剪接）步骤及DNA链和蛋白分子之间的相互作用，同时引起细胞 DNA 损伤修复及凋亡能力下降，加速肿瘤细胞的发生发展13，17-18。TP53基因该点的多态性是因限制性内切酶MspI上的鸟嘌呤与腺嘌呤之间的替换所引起的，这会影响到限制性内切酶的正常功能，进而导致TP53基因表达减少，并可能破坏细胞周期停滞和凋亡所需的靶基因转录激活的过程19。特别是当这种突变与有缺陷的肿瘤抑制因子或纺锤体检查位点相结合时，更容易引起基因组不稳定20-21。有研究表明TP53基因该位点的多态性可能会让其失去抑制肿瘤的功能，相反会获得一种推进肿瘤发生发展的新能力。杨怡等22研究发现TP53基因的变异会促进血管新生，肝脏肿瘤病灶转移发生率增高，肿瘤更具侵袭性，最终使得患者的生存周期明显缩短。同时有研究发现肝癌组织学分级不光与TP53基因突变有关，突变患者的总体生存期、疾病特异性生存期、无进展生存期和无病生存期也明显差于无突变的患者6。3.3HCC预后的影响因素本研究多因素Cox回归分析结果显示，肿瘤T3+T4分期、肿瘤直径5 cm、肿瘤姑息性切除、围术期输血、肿瘤多发及患有肝硬化同样是影响肝癌患者术后预后的独立危险因素。分析其原因如下：（1）T分期较晚的患者往往肝功能已严重受损，行肝切除术时会增大术中大出血及术后出现肝功能衰竭的风险23。（2）肿瘤大小和微血管侵袭之间存在显著的关联，即肿瘤体积较大者发生术后腹腔转移风险高，从而降低了患者生存期24。（3）多发肿瘤较单发肿瘤更易转移，同时多发肿瘤更易导致抑制肝癌细胞生长和侵袭的基因突变25。（4）肝硬化常伴有凝血功能的异常，这不仅增加出血风险同时还增大了手术难度26。（5）根治性肝切除的患者残存肝脏的负荷会增大，而姑息性手术的患者则会因残留的癌细胞导致肿瘤复发27。（6）围术期输血会降低机体外周血淋巴细胞数量，降低免疫功能，可能会增加残余肝脏内新生肿瘤的复发28。综上所述，本研究发现TP53基因rs1625895位点与HCC患者术后的预后相关，尤其对老年群体术后OS影响更大。但同时也存在一定局限性，SNP位点分布频率可能会受到地域、人种等因素的影响，进而导致结果的偏差。本研究样本量相对较小，今后将增大样本量并采用前瞻性研究进一步证实。目前关于 TP53 基因多态性与 HCC 预后的报道相对较少，其中的分子机制还尚未完全阐明，对于未来肝癌相关基因多态性位点研究的方向，功能验证将是重要的一环，这需要进一步深入探究。参考文献1 BRAY F，FERLAY J，SOERJOMATARAM I，et al.Global cancerstatistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countries J.CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.doi：10.3322/caac.21492.2 YU M，XU W，JIE Y，et al.Identification and validation of threecore genes in p53 signaling pathway in hepatitis B virus-relatedhepatocellular carcinoma J.World J Surg Oncol，2021，19（1）：66.doi：10.1186/s12957-021-02174-w.3 LI Y，WU J，LI E，et al.TP53 mutation detected in circulatingexosomal DNA is associated with prognosis of patients withhepatocellular carcinoma J.Cancer Biol Ther，2022，23（1）：439-445.doi：10.1080/15384047.2022.2094666.4 XU X F，XING H，HAN J，et al.Risk factors，patterns，andoutcomes of late recurrence after liver resection for hepatocellularcarcinoma：a multicenter study from China J.JAMA Surg，2019，154（3）：209-217.doi：10.1001/jamasurg.2018.4334.5 YIN J，HOU W，VOGEL U，et al.TP53 common variants andinteraction with PPP1R13L and CD3EAP SNPs and lung cancerrisk and smoking behavior in a Chinese population J.Biomed J，2022，45（1）：169-178.doi：10.1016/j.bj.2021.01.006.6 杨洲，叶林森，冯啸，等.生物信息学分析TP53基因在肝癌中的表达及其对预后的影响 J.中华肝脏外科手术学电子杂志，2022，11（1）：87-91.YANG Z，YE L S，FENG X，et al.Bioinformatics analysis of TP53 expression in hepatocellularcarcinoma and its effect on clinical prognosis J.Chin J Hepat Surg（Electronic Edition），2022，11（1）：87-91.doi：10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2022.01.018.7 PADMANABHAN N，USHIJIMA T，TAN P.How to stomach anepigenetic insult：the gastric cancer epigenomeJ.Nat RevGastroenterol Hepatol，2017，14（8）：467-478.doi：10.1038/nrgastro.2017.53.8 LIU P，ZHUO Z J，ZHU J，et al.Association of TP53 rs1042522 CGandmiR-34b/crs4938723TCpolymorphismswithhepatoblastoma susceptibility：A seven-center case-control studyJ.J Gene Med，2020，22（7）：e3182.doi：10.1002/jgm.3182.9 DOFFE F，CARBONNIER V，TISSIER M，et al.Identification andfunctional characterization of new missense SNPs in the codingregion of the TP53 gene J.Cell Death Differ，2021，28（5）：1477-1492.doi：10.1038/s41418-020-00672-0.10 WANG J，HUANG A，WANG Y P，et al.Circulating tumor DNAcorrelateswithmicrovascularinvasionandpredictstumorrecurrence of hepatocellular carcinoma J.Ann Transl Med，2020，8（5）：237.doi：10.21037/atm.2019.12.154.11 BARNOUD T，PARRIS J L D，MURPHY M E.Common geneticvariants in the TP53 pathway and their impact on cancer J.J MolCell Biol，2019，11（7）：578-585.doi：10.1093/jmcb/mjz052.12 FLORIS M，PIRA G，CASTIGLIA P，et al.Impact on breast cancersusceptibility and clinicopathological traits of common geneticpolymorphisms in TP53，MDM2 and ATM genes in Sardinian womenJ.Oncol Lett，2022，24（4）：331.doi：10.1093/jmcb/mjz052.1253Tianjin Med J,November 2023,Vol.51 No.1113 ASSAD SAMANI L，JAVADIRAD S M，PARSAFAR S，et al.TP53rs1625895 is related to breast cancer incidence and early death inIranian population J.Indian J Clin Biochem，2019，34（4）：485-489.doi：10.1007/s12291-018-0774-6.14 VOROPAEVA E N，VOEVODA M I，POSPELOVA T I，et al.Prognostic impact of the TP53 rs1625895 polymorphism in DLBCLpatientsJ.Br J Haematol，2015，169（1）：32-35.doi：10.1111/bjh.13237.15 ZHANG G，XU Q，WANG Z，et al.p53 protein expression affectedby TP53 polymorphism is associated with the biological behaviorand prognosis of low rectal cancerJ.Oncol Lett，2019，18（6）：6807-6821.doi：10.3892/ol.2019.10999.16 ZHANG G，XU Q，LIU J，et al.Five P53 SNPs involved in lowrectal cancer risk and prognosis in a Chinese populationJ.JCancer，2019，10（7）：1772-1780.doi：10.7150/jca.26722.17 田艳，朱军.p53 rs1625895基因多态性与弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关性分析 J.北京大学学报（医学版），2019，51（5）：791-796.TIAN Y，ZHU J.Relationship between p53 rs1625895polymorphism