抗高血压药物.pptx
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1、抗高血压药物和利尿药 药物化学系药物化学系2024/4/2 周二2l【高血压高血压】高血压是以体循环动脉血压增高为主要高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征,是最常见的心血管疾病。表现的临床综合征,是最常见的心血管疾病。l【高血压诊断标准高血压诊断标准】世界卫生组织建议:成人血压超世界卫生组织建议:成人血压超过过140/90 mmHg140/90 mmHg。第一节第一节 抗高血压药物抗高血压药物2024/4/2 周二3 高血压病是世界各国最常见的心血管疾病高血压病是世界各国最常见的心血管疾病高血压病是世界各国最常见的心血管疾病高血压病是世界各国最常见的心血管疾病l l据全国卫生部门
2、统计资料显示,我国现有高血压病患者已超据全国卫生部门统计资料显示,我国现有高血压病患者已超据全国卫生部门统计资料显示,我国现有高血压病患者已超据全国卫生部门统计资料显示,我国现有高血压病患者已超过过过过亿人亿人亿人亿人,每年新增,每年新增,每年新增,每年新增万人以上。万人以上。万人以上。万人以上。l l现有脑卒中患者现有脑卒中患者现有脑卒中患者现有脑卒中患者余万余万余万余万,每年新发病,每年新发病,每年新发病,每年新发病万人万人万人万人,死亡,死亡,死亡,死亡万万万万人,其中人,其中人,其中人,其中的人有高血压病史。的人有高血压病史。的人有高血压病史。的人有高血压病史。l l冠心病患者约有冠心
3、病患者约有冠心病患者约有冠心病患者约有万万万万,有高血压病史。有高血压病史。有高血压病史。有高血压病史。流行病学调查流行病学调查2024/4/2 周二4l l英国皇家医学院一位院士在一份报告中说,目前全世界大英国皇家医学院一位院士在一份报告中说,目前全世界大英国皇家医学院一位院士在一份报告中说,目前全世界大英国皇家医学院一位院士在一份报告中说,目前全世界大约有约有约有约有的高血压病人没有诊断出来,已经被确诊的高的高血压病人没有诊断出来,已经被确诊的高的高血压病人没有诊断出来,已经被确诊的高的高血压病人没有诊断出来,已经被确诊的高血压患者中有半数未接受治疗,而在接受治疗者中,血压血压患者中有半数
4、未接受治疗,而在接受治疗者中,血压血压患者中有半数未接受治疗,而在接受治疗者中,血压血压患者中有半数未接受治疗,而在接受治疗者中,血压真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低,高血压的控真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低,高血压的控真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低,高血压的控真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低,高血压的控制率还不足制率还不足制率还不足制率还不足 。2024/4/2 周二5血容量增大和心输出量增大。血容量增大和心输出量增大。动脉血管硬化,弹性降低。动脉血管硬化,弹性降低。外周循环阻力变大:指小动脉和微动脉对血流的阻力。外周循环阻力变大:指小动脉和微动脉对血流的阻力。血
5、压血压=输出量输出量 x x 总外周阻力总外周阻力高血压形成与调节机制高血压形成与调节机制2024/4/2 周二6抗高血压药物按其作用机理分类l交感神经药物交感神经药物l血管扩张药物血管扩张药物l作用于肾素血管紧张素系统的药物作用于肾素血管紧张素系统的药物l钙离子通道拮抗剂钙离子通道拮抗剂l利尿药利尿药2024/4/2 周二72024/4/2 周二8第一节第一节 抗高血压药物抗高血压药物l一、交感神经药物一、交感神经药物l二、血管扩张药二、血管扩张药l三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂。受体拮抗剂。2024/4/2 周二91.1.作用于中枢神
6、经系统的药物作用于中枢神经系统的药物(中枢镇静(中枢镇静,心动过速,精神抑郁心动过速,精神抑郁)2024/4/2 周二101.1.作用于中枢神经系统的药物作用于中枢神经系统的药物中枢中枢 受体激动剂受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基,易氧化变色,故制剂因分子中有两个相邻的酚羟基,易氧化变色,故制剂中常加入还原剂以增加稳定性,同时应避光保存。中常加入还原剂以增加稳定性,同时应避光保存。在碱性溶液中更易氧化,氧化中因形成吲哚醌类而使在碱性溶液中更易氧化,氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深,后者进一步聚合生成黑色聚合物。溶液颜色逐渐变深,后者进一步聚合生成黑色聚合物。与水合茚三酮反应,显蓝紫
7、色。与水合茚三酮反应,显蓝紫色。属中强度降压药。属中强度降压药。甲基多巴甲基多巴Methyldopa2024/4/2 周二112.2.作用于神经末梢的药物作用于神经末梢的药物阻止囊泡再摄取阻止囊泡再摄取2024/4/2 周二122.2.作用于神经末梢的药物作用于神经末梢的药物胍乙啶胍乙啶Guanethidine胍那佐啶胍那佐啶Guanazodine进入囊泡置换去甲肾上腺素进入囊泡置换去甲肾上腺素2024/4/2 周二133.3.神经节阻断药神经节阻断药与乙酰胆碱竞争受体,切断神经冲动的传导,引起血管舒张,与乙酰胆碱竞争受体,切断神经冲动的传导,引起血管舒张,血压下降。血压下降。2024/4/2
8、 周二14二、血管扩张药物l直接松驰血管平滑肌的药物,此类药物具有较强的降压直接松驰血管平滑肌的药物,此类药物具有较强的降压作用。作用。l此类药物有钾通道调节剂和此类药物有钾通道调节剂和NONO供体药物。供体药物。l钾通道调节剂钾通道调节剂 -苯并肽嗪类衍生物苯并肽嗪类衍生物 肼屈嗪肼屈嗪 双肼屈嗪双肼屈嗪 托屈嗪托屈嗪 布屈嗪布屈嗪持久 缓慢 肾功不全持久 心脏刺激性小2024/4/2 周二15米诺地尔米诺地尔l米诺地尔又名长压定,经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺米诺地尔又名长压定,经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。地尔硫酸酯。l使血管平滑肌细胞上的使血管平滑肌细胞上的ATPATP敏感
9、性钾通道开放,发挥降压敏感性钾通道开放,发挥降压作用。作用。2024/4/2 周二16吡那地尔l结构特点:三取代胍,其取代基分别为吡啶基、氰基和烷结构特点:三取代胍,其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。基。l氰基亚胺基团被硫和氰基亚胺基团被硫和-NH-NH-取代后,活性较低;取代后,活性较低;l吡啶基与胍基连接的位置,以吡啶基与胍基连接的位置,以3 3位吡啶基取代活性相应较位吡啶基取代活性相应较好。好。l吡啶基虽可以由苯环置换,但苯环的对位应有吡啶基虽可以由苯环置换,但苯环的对位应有NO2NO2或或CNCN取取代;代;l烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原烷基一般是短的支链烷基。吡
10、那地尔结构有一个手性碳原子,药用虽为消旋体,但活性的贡献却是子,药用虽为消旋体,但活性的贡献却是(-)-R(-)-R构型的对构型的对映体。映体。2024/4/2 周二17第一节第一节 抗高血压药物抗高血压药物l一、交感神经药物一、交感神经药物l二、血管扩张药二、血管扩张药l三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂2024/4/2 周二18主要学习内容主要学习内容 l 一、一、ACE ACE 抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利*l 二、二、AngAng拮抗剂拮抗剂 氯沙坦氯沙坦2024/4/2 周二19一、血管紧张素转化酶抑制剂一、血管紧张素转
11、化酶抑制剂 l 根据根据ACEACE活性部位的化学结构设计出的活性部位的化学结构设计出的ACE ACE 抑制剂抑制剂 可以抑制可以抑制AngAng的生成的生成 减少缓激肽的失活减少缓激肽的失活 抗高血压药物抗高血压药物l 合理药物设计的范例合理药物设计的范例2024/4/2 周二20血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)l关键酶关键酶 体内调节血压的肾素体内调节血压的肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统2024/4/2 周二21血管紧张素血管紧张素 l导致血压上升导致血压上升 强烈的收缩外周小强烈的收缩外周小 动脉的作用动脉的作用 促进醛固酮的合成促进醛固酮的合成 和分泌和分泌 重吸收重吸收
12、Na+Na+和水和水 增加了血容量增加了血容量血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高2024/4/2 周二22血管紧张素血管紧张素 l最强的升压活性物质。最强的升压活性物质。升压效力比升压效力比NANA强强40405050倍。倍。0.1 ppm 0.1 ppm 仍有收缩血管作用。仍有收缩血管作用。2024/4/2 周二23ACE即缓激肽酶即缓激肽酶 l缓激肽扩张血管、降低血缓激肽扩张血管、降低血压。压。ACEACE大量存在于血管内皮大量存在于血管内皮细胞的膜表面。细胞的膜表面。血液中内源性血液中内源性AngIAngI和缓和缓激肽均可被其转化。激肽均可被其转化。
13、缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解血管扩张血管扩张间接引起血压升高间接引起血压升高血管紧张素转化酶(血管紧张素转化酶(ACE)2024/4/2 周二24ACE 对血压的调节作用对血压的调节作用血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌血压升高血压升高缓激肽缓激肽缓激肽降解缓激肽降解血管扩张血管扩张间接引起血压升高间接引起血压升高血管紧张素转化酶(血管紧张素转化酶(ACE)肾素肾素2024/4/2 周二25卡托普利卡托普利(含巯基的含巯基的ACE抑制剂抑制剂)Captopril 开博通开博通 巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸2024/4/2 周二26结
14、构和命名结构和命名 l 1-(2S)-2-1-(2S)-2-甲甲基(基(3-3-巯巯基基-1-1-氧代氧代丙丙基)基)-L-L-脯脯氨酸氨酸l (2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid(EP)methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid(EP)甲巯丙脯酸甲巯丙脯酸2024/4/2 周二27结构特点结构特点l 二肽二肽l 两个手性碳两个手性碳(S(S,S)S)2024/4/2 周二28发现发现 l 认识肾素
15、血管紧张素系统以及认识肾素血管紧张素系统以及ACEACE与高血压的关系与高血压的关系l Squibb Squibb 研究抗高血压的新药研究抗高血压的新药l 可有三个方法:可有三个方法:1 1,合成天然的活性物质,合成天然的活性物质 2 2,随机筛选,随机筛选 3 3,根据受体模型,从头设计,根据受体模型,从头设计2024/4/2 周二29发现发现-替普罗肽替普罗肽l19711971年从巴西毒蛇的蛇毒。年从巴西毒蛇的蛇毒。分离纯化出九肽替普罗肽(分离纯化出九肽替普罗肽(SQ 20881SQ 20881)。)。l有效降低继发性高血压,治疗心力衰竭也有较好作用。有效降低继发性高血压,治疗心力衰竭也有
16、较好作用。谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯。脯。可抑制可抑制ACEACE。替普罗肽口服无效。替普罗肽口服无效。2024/4/2 周二30含硫基的含硫基的ACE抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利(Captopril)替普罗肽替普罗肽(Teprotide,SQ 20881,壬肽抗压素壬肽抗压素)2024/4/2 周二31羧肽酶羧肽酶A A与底物的键合模型与底物的键合模型 2024/4/2 周二32 羧肽酶羧肽酶A A与与ACEACE同是含锌外肽酶,底物与羧肽酶同是含锌外肽酶,底物与羧肽酶A A的结合的结合包括三种主要的相互作用。首先,带负电荷的氨基酸底物包括三种主要的相互作用。首先,
17、带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶的带正电荷的的羧基连接到酶的带正电荷的Arg-145Arg-145氨基上。其次,酶的氨基上。其次,酶的疏水疏水“口袋口袋”提供与提供与C-C-端芳香或非极性残基特异性的结合。端芳香或非极性残基特异性的结合。最后,锌离子位于不稳定的肽键附近,当水分子进攻倒数最后,锌离子位于不稳定的肽键附近,当水分子进攻倒数第二个氨基酸残基与第二个氨基酸残基与C-C-端之间含羧基的键时,能使带负电端之间含羧基的键时,能使带负电荷的四面体中间体保持稳定。荷的四面体中间体保持稳定。假想模型的描述假想模型的描述2024/4/2 周二33ACEACE与底物的键合模型与底物的键合模型202
18、4/4/2 周二34 底物与底物与ACE的结合也被认为有三种或四种相互作用。首的结合也被认为有三种或四种相互作用。首先,血管紧张素先,血管紧张素的带负电荷羧基与的带负电荷羧基与ACE带正电荷的氨基以带正电荷的氨基以离子键结合。第二,与羧肽酶的锌离子类似,它们在离子键结合。第二,与羧肽酶的锌离子类似,它们在ACE水解中扮演相同的角色,由于水解中扮演相同的角色,由于ACE切断的是二肽而不是单切断的是二肽而不是单独的氨基酸,因此,锌离子被假定定位于远离正离子中心独的氨基酸,因此,锌离子被假定定位于远离正离子中心的两个氨基酸之间,以便靠近不稳定的肽键。第三,侧链的两个氨基酸之间,以便靠近不稳定的肽键。
19、第三,侧链R1和和R2能够有助于总体结合亲和力。与羧肽酶能够有助于总体结合亲和力。与羧肽酶A不同是,不同是,ACE没有与没有与C-端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水“口口袋袋”,最后,其终端肽键是稳定的,这被假定作为氢键与,最后,其终端肽键是稳定的,这被假定作为氢键与底物结合底物结合。假想模型的描述假想模型的描述2024/4/2 周二352024/4/2 周二36发现发现 l临床试用临床试用SQ 20881SQ 20881 有适当的抗真性高血压的疗效有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近合成了近20002000个化合物个化合物 只有极少数有抑制作用只有极少数有抑
20、制作用l特异性抑制剂,但毒性极大特异性抑制剂,但毒性极大2024/4/2 周二37琥珀酰脯氨酸琥珀酰脯氨酸 l 启发启发Ondetti.Ondetti.l 得琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸 对对ACEACE有特异性抑制作用,但作用很弱有特异性抑制作用,但作用很弱2024/4/2 周二38二肽结构二肽结构 l 合成系列衍生物,研究构效关系。合成系列衍生物,研究构效关系。l 具有高抑制活性都是。具有高抑制活性都是。模拟模拟C C末端的二肽结构。末端的二肽结构。l D-D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-2015-20倍。倍。2024/4/2 周二39巯基的作用巯基的作用
21、l推断。推断。该酶有该酶有Zn2Zn2+。用对用对Zn2+Zn2+亲和力更大的基团取代羧基。亲和力更大的基团取代羧基。l巯基烷酰基脯氨酸。巯基烷酰基脯氨酸。对对ACEACE的抑制活性又增大的抑制活性又增大10001000倍。倍。2024/4/2 周二40发现发现-Captopril lD-3-D-3-巯基巯基-2-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-L-脯氨酸(脯氨酸(CaptoprilCaptopril)活性超过替普罗肽。活性超过替普罗肽。2024/4/2 周二41Captopril 的结构剖析的结构剖析 2024/4/2 周二42CaptoprilCaptopril的合成的合成 2024/4/2 周
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