缺血预处理.pptx
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1、Myocardial ischemia:Significant clinical burdenCoronary artery diseaseHypertensionHypertrophic cardiomyopathyValvular heart disease6.516.5 million patients with stable angina$1.9 billion in direct costsThe size of the infarction is a major determinant of The size of the infarction is a major determi
2、nant of both the risk of death and the likelihood of both the risk of death and the likelihood of subsequent heart failuresubsequent heart failureReducion of infarction size as a targetReducion of infarction size as a target临床治疗方法临床治疗方法n n调节心肌血氧供需平衡调节心肌血氧供需平衡调节心肌血氧供需平衡调节心肌血氧供需平衡n n降低心肌负荷降低心肌负荷降低心肌负荷
3、降低心肌负荷n n增加冠脉血流增加冠脉血流增加冠脉血流增加冠脉血流n n促进侧枝循环促进侧枝循环促进侧枝循环促进侧枝循环细胞保护(增强细胞保护(增强细胞对缺血缺氧细胞对缺血缺氧的抵抗力)的抵抗力)激发扶持机体内激发扶持机体内源性抗损伤能力源性抗损伤能力过去过去现在现在预处理(Ischemia Preconditioning,IPC)概念的提出n n19811981年年 ReimerReimer等观察到,短暂缺血后,心等观察到,短暂缺血后,心肌组织肌组织ATPATP生成速度明显减慢,但连续短暂生成速度明显减慢,但连续短暂缺血未能使缺血未能使ATPATP进一步下降进一步下降 n n7 7只狗进行反
4、复只狗进行反复4 4次次10min10min冠脉结扎,仅其中冠脉结扎,仅其中一只发生心肌坏死,但如给予一次一只发生心肌坏死,但如给予一次40min40min结结扎,则所有动物均发生大面积心肌梗死扎,则所有动物均发生大面积心肌梗死 n n19861986年年MurryMurry等报道,给狗在体心脏进行等报道,给狗在体心脏进行反复四次反复四次5min5min冠脉结扎,每次间隔冠脉结扎,每次间隔5min5min再灌,随后再灌,随后40min40min冠脉结扎所造成的心肌冠脉结扎所造成的心肌梗死范围比对照组减少了梗死范围比对照组减少了7575 Murry CE,Jennings RB&Reimer K
5、A.Preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium.Circulation 1986;74:11241136.40 minischemic preconditioning%Infarction of the Ischemic Zone01020304050ControlPreconditionedShows that infarct size can be modifiedwhat is ischemic preconditioning(IPC)?n nA phenomenon
6、 by which a brief episodes of A phenomenon by which a brief episodes of myocardial ischemia increases the ability of the myocardial ischemia increases the ability of the heart to tolerate a subseqent prolonged period of heart to tolerate a subseqent prolonged period of ischemic injury.ischemic injur
7、y.n n预先反复短暂缺血(再灌注)可以提高预先反复短暂缺血(再灌注)可以提高心肌组织对随后持续缺血的耐受性心肌组织对随后持续缺血的耐受性n n目前普遍认为,目前普遍认为,IPCIPC是在一定的缺血条件下,是在一定的缺血条件下,机体激发机体激发内源性自我保护机制内源性自我保护机制而产生的一而产生的一种抵抗心肌损伤的特殊状态。种抵抗心肌损伤的特殊状态。n n预处理又称为预处理又称为预适应、预处置预适应、预处置或或预调预调。n n这一概念的提出,为心肌缺血的保护及其这一概念的提出,为心肌缺血的保护及其机制探索开辟了一条崭新的领域。机制探索开辟了一条崭新的领域。1993199319931993年年年
8、年YellonYellonYellonYellon等将等将等将等将IPCIPCIPCIPC用于体外循环下冠脉用于体外循环下冠脉用于体外循环下冠脉用于体外循环下冠脉搭桥术搭桥术搭桥术搭桥术 1997199719971997年年年年DeutschDeutschDeutschDeutsch等在人等在人等在人等在人PTCAPTCAPTCAPTCA术中首先发现,术中首先发现,术中首先发现,术中首先发现,进行反复血管球囊扩进行反复血管球囊扩进行反复血管球囊扩进行反复血管球囊扩张可诱发心肌张可诱发心肌张可诱发心肌张可诱发心肌IPCIPCIPCIPC现象现象现象现象 人心肌标本直接证实 预适应的特点预适应的特
9、点 n n1 1 1 1、有限记忆性、有限记忆性、有限记忆性、有限记忆性:预处理与长时间缺血的间隔:预处理与长时间缺血的间隔:预处理与长时间缺血的间隔:预处理与长时间缺血的间隔超过超过超过超过72727272小时,保护作用将消失小时,保护作用将消失小时,保护作用将消失小时,保护作用将消失n n2 2 2 2、呈双峰分布、呈双峰分布、呈双峰分布、呈双峰分布:n n初始阶段初始阶段初始阶段初始阶段:也称典型缺血预适应,在数分钟内:也称典型缺血预适应,在数分钟内:也称典型缺血预适应,在数分钟内:也称典型缺血预适应,在数分钟内发生,一般持续发生,一般持续发生,一般持续发生,一般持续1-31-31-31
10、-3小时小时小时小时n n延迟阶段延迟阶段延迟阶段延迟阶段:“延迟预适应延迟预适应延迟预适应延迟预适应”或或或或“保护作用的第保护作用的第保护作用的第保护作用的第二窗口二窗口二窗口二窗口”,数小时,数小时,数小时,数小时(24(24(24(24小时)后作用显著,可小时)后作用显著,可小时)后作用显著,可小时)后作用显著,可持续数天甚或更长持续数天甚或更长持续数天甚或更长持续数天甚或更长First windowSecond windowTime course of preconditioningClassical definitionTime20 3-4h24h72hProtectionn n3
11、、非特异性n n冠脉结扎、乏氧血灌注、高速率起搏、腺苷受体A1激动剂、短暂肾脏缺血、肠系膜结扎、细菌内毒素预处理 n n4 4 4 4、普遍性、普遍性、普遍性、普遍性n n无论整体水平或细胞水平、在体或离体均存无论整体水平或细胞水平、在体或离体均存无论整体水平或细胞水平、在体或离体均存无论整体水平或细胞水平、在体或离体均存在在在在IPCIPCIPCIPC现象现象现象现象n n用不同方案诱导不同种属用不同方案诱导不同种属用不同方案诱导不同种属用不同方案诱导不同种属(鼠、免、狗、猪鼠、免、狗、猪鼠、免、狗、猪鼠、免、狗、猪等等等等)、不同组织、不同组织、不同组织、不同组织(心、骨路肌、肝、脑、脊髓
12、、心、骨路肌、肝、脑、脊髓、心、骨路肌、肝、脑、脊髓、心、骨路肌、肝、脑、脊髓、肾、肺等肾、肺等肾、肺等肾、肺等)均能启动均能启动均能启动均能启动IPCIPCIPCIPC保护保护保护保护n n预处理保护对正常心脏或病理心脏预处理保护对正常心脏或病理心脏预处理保护对正常心脏或病理心脏预处理保护对正常心脏或病理心脏(如肥大如肥大如肥大如肥大心肌、已有冠脉狭窄的心肌心肌、已有冠脉狭窄的心肌心肌、已有冠脉狭窄的心肌心肌、已有冠脉狭窄的心肌)均起作用;均起作用;均起作用;均起作用;n n人类心脏存在预处理现象人类心脏存在预处理现象人类心脏存在预处理现象人类心脏存在预处理现象IPC时间特性1 1 1 1、
13、激发、激发、激发、激发IPCIPCIPCIPC所需的缺血所需的缺血所需的缺血所需的缺血/再灌注的时间过程再灌注的时间过程再灌注的时间过程再灌注的时间过程 n n1 1 1 1次性缺血时间的次性缺血时间的次性缺血时间的次性缺血时间的下限为下限为下限为下限为2-5min2-5min2-5min2-5min,低于,低于,低于,低于2min2min2min2min的短暂缺血的短暂缺血的短暂缺血的短暂缺血不能启动不能启动不能启动不能启动IPCIPCIPCIPC;1 1 1 1次性缺血时间的次性缺血时间的次性缺血时间的次性缺血时间的上限为上限为上限为上限为10-15min10-15min10-15min1
14、0-15min,超,超,超,超过过过过15min15min15min15min的缺血可造成心肌局灶性坏死的缺血可造成心肌局灶性坏死的缺血可造成心肌局灶性坏死的缺血可造成心肌局灶性坏死 n n再灌注时间是再灌注时间是再灌注时间是再灌注时间是5-10min5-10min5-10min5-10min n n盲目增加预处理次数并不能肯定产生累加性保护效果盲目增加预处理次数并不能肯定产生累加性保护效果盲目增加预处理次数并不能肯定产生累加性保护效果盲目增加预处理次数并不能肯定产生累加性保护效果 2 2、IPCIPC保护效应的持续时间保护效应的持续时间n n可抵抗多长时间的致死性缺血与动物的可抵抗多长时间的
15、致死性缺血与动物的种属有关,如兔种属有关,如兔30min30min,狗,狗60min60min,猪,猪60min60min,鼠,鼠90min90min,提示,提示IPCIPC的保护作用是的保护作用是有限度有限度的的 IPC对心肌缺血的保护效应对心肌缺血的保护效应 n n显著缩小心肌梗死面积显著缩小心肌梗死面积显著缩小心肌梗死面积显著缩小心肌梗死面积 n n显著减轻缺血再灌后心律失常的发生显著减轻缺血再灌后心律失常的发生显著减轻缺血再灌后心律失常的发生显著减轻缺血再灌后心律失常的发生n n明显改善心功能明显改善心功能明显改善心功能明显改善心功能 Reduces infarct sizeReduc
16、es infarct size Improves recovery of function at reperfusion(reduced Improves recovery of function at reperfusion(reduced myocardial stunning)myocardial stunning)Less reperfusion arrhytmiasLess reperfusion arrhytmias Strongest endogenous protective mechanism of the heartStrongest endogenous protecti
17、ve mechanism of the heartIPC形成的可能机制 n n主要有腺苷学说、通道学说、蛋白激酶主要有腺苷学说、通道学说、蛋白激酶C C激活学说、能量消耗学说、热休克蛋白激活学说、能量消耗学说、热休克蛋白学说及氧自由基、一氧化氮、缓激肽等学说及氧自由基、一氧化氮、缓激肽等学说学说n n研究证实,研究证实,蛋白激酶蛋白激酶C C在在IPCIPC机制中起着机制中起着重要的共同通路作用重要的共同通路作用 Reperfusion phasesignal transduction pathways act to prevent mitochondria permeability tran
18、sition pore openingTrigger phaseadenosine and other surface receptors couple through multiple Pathways to activate PKCIschemic phasePKC acts as a memory.PCPC30 ischemia30 ischemiaCurrent theory of IPCCurrent theory of IPC(一)腺苷与腺苷受体 n n腺苷是心脏天然存在的内生性代谢产物,腺苷是心脏天然存在的内生性代谢产物,其主要来源是其主要来源是ATPATP的分解的分解 n n正
19、常情况下,心肌细胞内腺苷主要由正常情况下,心肌细胞内腺苷主要由S S腺苷同型半胱氨酸水解生成。心肌做功腺苷同型半胱氨酸水解生成。心肌做功或心肌缺血、缺氧时胞浆或心肌缺血、缺氧时胞浆5 5核苷酸酶核苷酸酶活性增加,加速活性增加,加速AMPAMP去磷酸化使腺昔生成去磷酸化使腺昔生成增加。增加。n n腺苷主要通过腺苷受体起作用,已发现腺苷主要通过腺苷受体起作用,已发现腺苷受体有腺苷受体有5个亚型,个亚型,A1、A2a、A2b、A3、A4,均分布在心肌细胞膜上均分布在心肌细胞膜上腺苷腺苷具有广泛的心血管效应n n扩张冠脉血管扩张冠脉血管扩张冠脉血管扩张冠脉血管n n保护内皮细胞保护内皮细胞保护内皮细胞
20、保护内皮细胞n n抑制去甲肾上腺素和内皮素的释放抑制去甲肾上腺素和内皮素的释放抑制去甲肾上腺素和内皮素的释放抑制去甲肾上腺素和内皮素的释放n n阻止血小板和中性粒细胞对微血管的阻塞阻止血小板和中性粒细胞对微血管的阻塞阻止血小板和中性粒细胞对微血管的阻塞阻止血小板和中性粒细胞对微血管的阻塞n n抑制脂质分解、减缓能量消耗、刺激糖酵解、抑制脂质分解、减缓能量消耗、刺激糖酵解、抑制脂质分解、减缓能量消耗、刺激糖酵解、抑制脂质分解、减缓能量消耗、刺激糖酵解、n n减少氧自由基减少氧自由基减少氧自由基减少氧自由基n n刺激刺激刺激刺激KKATPATP通道开放通道开放通道开放通道开放从三个方面加以论证n
21、nIPCIPC引起心肌组织间液中腺苷含量增加,血中引起心肌组织间液中腺苷含量增加,血中腺苷浓度升高腺苷浓度升高n n腺苷受体阻断剂可以取消腺苷受体阻断剂可以取消IPCIPC的保护作用的保护作用;外源外源性应用腺苷及性应用腺苷及A1A1受体激动剂可以模拟受体激动剂可以模拟IPCIPC的作的作用用 n nIPCIPC十十Acadesine(Acadesine(影响腺苷代谢,使心肌局部影响腺苷代谢,使心肌局部腺苷水平升高腺苷水平升高),可以降低,可以降低IPCIPC的阈值,即可以的阈值,即可以缩短缩短IPCIPC所需要的缺血时间,并延长所需要的缺血时间,并延长IPCIPC的持续的持续保护时间保护时间
22、 0010102020303040405050%of Ischemic zone infarcted%of Ischemic zone infarctedAdenosine A2b receptor blockade Adenosine A2b receptor blockade at at reperfusion reperfusion inhibits protection of IPCinhibits protection of IPCIPCIPC*IPC+SPT IPC+SPT ControlControl30 regional ischemia2 h reperfusionIPC+M
23、RS1754IPC+MRS1754AdenosinereceptorsAdenosineA2b receptorsn n腺苷及腺苷受体主要参与预处理缩小心肌梗死面积的作用n n腺苷及腺苷受体可能不是预处理所必须的唯一触发因素和始动环节。(二)缓激肽和一氧化氮(二)缓激肽和一氧化氮 n n缺血早期,当细胞内缺血早期,当细胞内缺血早期,当细胞内缺血早期,当细胞内cGMPcGMPcGMPcGMPcAMPcAMPcAMPcAMP比值下降时,可刺激比值下降时,可刺激比值下降时,可刺激比值下降时,可刺激内皮细胞和心肌细胞产生缓激肽,它作用于内皮细胞内皮细胞和心肌细胞产生缓激肽,它作用于内皮细胞内皮细胞和心
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