碳氧键和碳硫键的合成.pptx

例：酯化反应：氯霉素 酯化 氯霉素棕榈酸酯(无味氯霉索)羧苄青霉素易被胃酸分解，不能口服。而其茚满酯不被胃酸分解，可口服。乙酰水杨酸和水杨酸正己醇酯在消化道中吸收，到血液中再分解成水杨酸，发挥药效。3.1 碳-氧键的合成 一、醇键的形成 在一个化学合成药物或者中间体中经常含有羟基。羟基可以增加药物的极性，改变药物分子在体内的分布。药物合成中间体通过引入羟基形成各种其他的官能团。例如：形成羟基再消除可以改变双键在分子中的位置；也可以通过引入羟基再氧化使相应的碳转变为羧基；还可以通过引入羟基而形成手性分子等。本章只讨论通过形成新的碳-氧化学键而形成羟基的情况，不讨论对于通过含氧原子官能团转换形成羟基的情况。1卤化物的水解 醇类化合物通过卤置换反应可以转变成相应的卤化物，反过来卤化物也可以被羟基置换生成羟基化合物，这是合成醇的重要方法之一。卤化物与水作用可生成醇，在反应中，卤代烃分子中的卤原子被水分子中的羟基所取代，这个反应也称为卤代物的水解。该反应进行比较缓慢，而且是可逆的。如果用强碱的水溶液来进行水解，反应可较顺利进行，原因是在反应中产生的卤化氢被碱中和掉，而有利于反应向水解方向进行。工业上一般多不用此法制备醇。仅当一些复杂分子难以引入羟基时，才先引入卤原子，再水解制醇。降压药物肼屈嗪(hydralazine)中间体羟基苯酞的合成，是先将苯酞用氯气氯化，再水解得到。肼屈嗪 2含氮化合物的脱氨基 芳香胺与亚硝酸钠作用生成的重氮盐很容易分解，在酸性溶液中加热重氮盐，重氮基可以被羟基取代，常用的重氮盐是硫酸氢重氮盐，分解反应一般在硫酸溶液中进行。这个方法广泛使用于制备酚类化合物，特别是制备定位关系不易得到的酚。例如间硝基苯酚 的合成。此反应一般在此反应一般在4050%的硫酸溶液中进行，否则，生成的酚与的硫酸溶液中进行，否则，生成的酚与未起反应的重氮盐发生偶合反应。重氮盐酸盐不适用于这个反应。未起反应的重氮盐发生偶合反应。重氮盐酸盐不适用于这个反应。有机合成中常通过生成重氮盐的途径使氨基转变成羟基，以此制有机合成中常通过生成重氮盐的途径使氨基转变成羟基，以此制备一些不能由芳香族磺酸盐碱熔而制得的酚类。备一些不能由芳香族磺酸盐碱熔而制得的酚类。对氨基-甲基苯丙氨酸用亚硝酸钠进行重氮化，水解得到消旋的甲酪氨酸，经拆分得抗高血压药物甲酪氨酸(metirosine)。L-甲基酪氨酸 3羟基加成到烯烃 烯烃加水是合成醇的常用方法，具有非常重要的工业价值。不对称烯烃加水时，羟基都是连在双键中含氢较少的碳原子上。肩并肩重叠形成肩并肩重叠形成p p键键.p p键键重叠程度较小重叠程度较小,键较不牢固键较不牢固 不能自由旋转不能自由旋转.p电子云分散，流动性大，易受外电场影响而变形，致使p键键极极化化度度较较大大。这就是烯烃分子中的双键易发生反应的缘故。加次卤酸加次卤酸（X2+H2O）CH3-CH=CH2 +Cl2+H2O CH3-CHCH2 (Cl-OH)OH Cl 加水：加水：通常烯烃不易与水直接反应，但在硫酸等强酸存在下，烯烃可与水加成生成醇。加成时遵循马氏规则。CH3-CH=CH2+H2OCH3-CH-CH3OH 再比如合成抗病毒药物茚地那韦(indinavir sulfate)的关键起始原料(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-2-茚醇的制备，以1H-茚为原料与溴和水反应得到中间体，然后再经环合保护构型转换生成。例如强心药辛胺醇(heptaminol)的制备。(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-2-茚醇1H-茚(1)过氧化氢过氧化氢 特点：特点：过氧化氢具有弱酸性，是一种缓和氧化剂。优点：反应后不残留杂质，产品纯净。4烯烃环氧化开环烯烃环氧化开环烯烃环氧化开环 烯烃用过氧化物进行环氧化，然后开环得到羟基化合物。在氢卤酸存在下开环进行，得到-卤代醇；在格氏试剂存在下开环，得到烃基取代的醇；在特定的试剂作用下，常具有作为药物所需的光学活性。(2)有机过氧酸及其酯类：有机过酸的应用主要是双键环氧化和羟基化，以及把羧基转化成酯基。常用的有机过氧酸：过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、过氧三氟乙酸等。2(3)Grignard反应反应MECHANISM例如甾体激素药物羟孕酮(hydroxyprogesterone)和美屈孕酮(medrogostone)中间体的合成。降压药甲基多巴的一条合成工艺就是通过烯烃环氧化得到中间体，然后再进一步转化成。环氧酯 烯烃用过氧酸氧化形成环氧化合物，不经过分离直接进行水解，得到反式1,2-二醇。RCRCHR+O3RCROCO OHRH2OZn/H+H2O2RCOR+OCHR 臭氧化物臭氧化物（4）氧化成其它化合物）氧化成其它化合物 为避免产物中的醛被为避免产物中的醛被H2O2氧化，通常在锌粉醋酸或氧化，通常在锌粉醋酸或H2/Pt 存在下分解臭氧化物。存在下分解臭氧化物。H H2 2OO臭氧氧化 烯烃经臭氧氧化，然后还原水解，是有机物确定双键位置的经典方法，其机理公认的是由Griegee(克里吉)提出的机理：RCOH醛RCOR酮HCOH甲醛臭氧氧化不同烯烃生成产物情况：臭氧氧化不同烯烃生成产物情况：HCHRCHRCRO O3Zn/H2或 H2/Pt过氧化物氧化COOCH32 5其他方法的羟基生成反应 (1)烯烃的氧化烯烃用KMnO4或OsO4氧化例：KMnO4的氧化反应 KMnO4在一般有机溶剂中不溶，多在水溶性介质和与水混溶的有机共溶剂中进行。如乙醇、叔丁醇、丙酮、吡啶和乙酸，有时可加一些乳化剂。还可利用相转移催化剂（PTC）。在较强的碱性条件下可以生成顺式二醇化合物再例如环己烯用OsO4氧化生成顺式1,2-环己二醇。糖皮质激素曲安奈德(triamcinoIone acetonide)合成中间体的C16位和C17位顺式二羟基就是由双键用OsO4氧化而得。(2)烯烃的硼氢化氧化(Brown氢硼化作用)硼氢化合物或二硼烷在温和条件下与重键（C=C,C=O)等加成时，B-H键破裂（氢硼化作用）。烯烃通过硼氢化氧化成羟基化合物，其主要特征是：顺式加成，羟基连在氢原子多的碳上(反马氏规则)，加成时碳骨架不发生重排。烯烃和炔烃的氢硼化作用，氢加到含氢较少的碳原子上：MECHANISM由1-甲基环己烯可以合成2-甲基-1-环戊醇。二、醚键的形成 1醇及酚类的烷基化 O-烃化反应是合成醚的重要方法，醇-醇脱水可以制备对称醚，醇钠或酚钠与卤代烃反应可以合成不对称醚。醇-醇脱水是最简单的成醚方法，适当控制条件并不只限于对称醚的制备。4-氯苯基-苯基甲醇和氯乙醇反应生成中间体，进一步合成镇咳药氯哌啶(chloperastine)。H非布丙醇（Febuprol）的制备：用于胆囊炎、胆石症及其术后高脂血症、脂肪性消化不良、肝炎等，也用于胆石症术后以促使胆汁和胆沙的排出，并能促进炎症消失。对急性黄疸肝炎和慢性肝炎也有一定疗效。治疗皮肤病药物丁苯羟酸(bufexamac)中间体的制备，是将l-溴丁烷和对羟基苯乙酮在碳酸钾存在下醚化。国产抗癌药嘧啶苯芥(uraphetin)以对乙酰氨基苯酚为原料，首先与氯乙酸乙酯进行酚羟基烃化，得到中间体，然后再经甲酰化、环合、氮原子上羟乙基化和氯化等步骤得到日标化合物。2醇加成到烯烃 醇在碱性条件下与烯烃加成生成醚，一般情况下加成符合马氏规则。丙烯腈在碱性条件下先与水进行加成得到氰基乙醇（反马氏规则，为什么？），产物再与另一分子丙烯腈加成生成2,2-氰基乙醚，其可用于制备利胆药二羟基二丁基醚(dihydroxydibutylether)。3醇与环氧化合物作用 环氧化合物容易与醇发生开环反应，生成羟基醚。开环反应可以被酸或碱催化，而且酸及碱催化开环的反应过程是不相同的，因此往往生成不同的产物。2,6-二甲基苯酚与环氧丙烷反应生成抗心律失常药物美西律(mexiletine)的中间体。-阻断剂类心血管药物，大部分都是酚羟基与环氧氯丙烷反应生成醚键。例如抗高血压药物美托洛尔(metoprolol)中间体的合成。4.卤代烃与醇钠反应(Williamson reaction)：卤代烃与醇钠在无水条件下反应生成醚。5.PTC反应 利用相转移催化能合成醚类。在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。ROH+NaOH Na+OR+H2O Na+OR X X 水相ROH Q+X Q+OR+X 不可逆反应：Q+OR+RX ROR+Q+X-有机相优点优点(与与Williamson相比较相比较)：相转移催化合成醚类具有操作简单，且反应速度和产率都有所提高；因为反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行；醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。例1：脂肪醇类在50%氢氧化钠溶液及四丁基碘化铵(TBAI)存在下，在石油醚中与硫酸二甲酯作用得到甲醚，收率6093%。ROH+(CH3)2SO4TBAI,50%NaOHROCH3Na+(CH2OSO3)-H2O+例2：应用PTC也可以合成芳基烷基醚类。萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O烷基化反应。用萘酚与环氧氯丙烷反应,再以异丙胺胺化，可合成肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔(心得安)。HOHClCH2CHCH2OOCH2CCH2O+PTC 老工艺：收率50-60%，副产物多，精制困难。新工艺(PTC聚乙二醇催化)：收率87%，精制容易，成品质量好。普萘洛尔(心得安)，属于-受体阻滞剂。可治疗心绞痛和心律失常，也可用于治疗高血压。例3：局部麻醉药普莫卡因合成的最后一步。例4：邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上。OHCHOOMeOMeOMeCHO(CH3)2SO4,TEBA,40%NaOH 6环醚的形成 卤代醇分子内消去卤化氢反应形成环氧化合物，实质是分子内的Williamson醚合成，反应常在碱催化下进行，碱可以用钠氢、碳酸钾、三乙胺、二乙基氨基锂等。例如用这个方法可以合成心血管类药物硝苯洛尔(nifenalol)的中间体2-(4-硝基苯基)环氧乙烷。烯烃或含有双键的化合物与过氧化物(过氧化氢或有机过氧酸)作用，常生成环氧乙烷衍生物，是药物合成的重要中间体。这个反应还经常用于合成含氧的杂环化合物，例如止吐药那扎西隆(nazasetron)中间体的合成。三、酯键的形成 1醇及酚类的酰化 醇及酚类通过酰化反应可以合成酯，酰化剂可以用羧酸、酸酐或酰氯。羧酸与醇作用脱水生成酯是最常见的方法，一般用于结构简单的化合物，官能团在酸性脱水剂存在下或高温不发生副反应等。例如中枢神经兴奋药甲氯芬酯(meclofenoxate)的合成。酰化既包含结构简单的羧酸对一些复杂醇羟基的酰化，也包含结构复杂的羧酸对简单醇羟基的酰化。例如用2-(6-甲氧基萘)乙酸对甲醇进行酰化，得到中间体2-(6-甲氧基萘)乙酸甲酯，进一步可以合成非甾体抗炎药萘普生(naproxen)。用丁酸酐对噻吗洛尔(timolol)的羟基进行丁酰化成丁酰噻吗洛尔，提高了药物的脂溶性。噻吗洛尔:用于治疗高血压病、心绞痛、心动过速，对轻、中度高血压疗效较好，无明显不良反应，可与利尿剂合用。对治疗青光眼，特别是原发性、开角型青光眼有良好效果。如果生成的酯化学结构比较复杂，为提高反应活性和防止副反应发生，需要采用较温和条件进行酯化，这时可以选用酰氯作酰化剂。例如喷托维林(pentoxyverine)的制备以及尼麦角林(nicergoline)中间体的制备。喷托维林(咳必清):兼有中枢性和末梢性镇咳作用。尼麦角林：急性或慢性脑血管障碍或脑代谢功能不良。2羧酸或羧酸盐的烷基化 羧酸在碱性条件下或者羧酸盐与卤代烃反应是合成酯的经典方法，但是一般情况下，羧酸盐只能与活性卤代烃反应才能得到满意的结果。这个反应的主要副产物是卤代烃消除生成的烯烃衍生物，如果将反应在DMF、DMSO或六亚甲基磷酰胺等非质子极性溶剂中进行，则可以避免副反应的发生，而且反应条件温和，收率较高。镇咳药奥昔拉定(oxeladin)中间体和肌肉松弛药布替他酯(butetamate)都用此法进行酯化。这类反应如果采用相转移催化条件，则可以使反应在中性、温和条件下进行，产物的收率和质量都好。镇咳药肌肉松弛药 3酮的Baeyer-Villiger(贝耶尔-菲林格)反应 某些酮类可以被过氧酸直接氧化成酯或内酯，反应过程中，与羰基碳相连的碳-碳键断裂，氧原子插入形成酯。常用的过氧酸有过氧三氟乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)等。反应机理：反应机理：过酸先与羰基进行亲核加成，然后酮羰基上的一个烃基带着一对电子迁移到-O-O-基团中与羰基碳原子直接相连的氧原子上，同时发生O-O键异裂。因此，这是一个重排反应。具有光学活性的3-苯基丁酮和过酸反应，重排产物手性碳原子的构型保持不变，说明反应属于分子内重排：不对称的酮氧化时，在重排步骤中，两个基团均可迁移，但是还是有一定的选择性，按迁移能力其顺序为：醛氧化的机理与此相似，但迁移的是氢负离子，得到羧酸。反应实例：传统的Baeyer-Villiger反应由于使用的有机过氧酸价格昂贵、毒性大，其运输和储存均受到很大的限制，因而限制了其商业应用。而用单加氧酶生物催化的Baeyer-Villiger反应产生的许多中间体或产物可以被用来生产多种化学产品和药物，在工业生物催化中有很好的应用前景。4酯交换 通过酯交换反应可以从一种酯制备另一种酯，该反应该反应可用于从低沸点酯制备高沸点酯。可用于从低沸点酯制备高沸点酯。这个方法也特别适合于由结构简单的酯制备结构复杂的酯。治疗胃病的药物格隆溴铵(glycopyrronium bromide)中间体的合成。羧基交换发生酸解，即以羧酸的大羧基换酯的小羧基。酯-酯烷基交换发生酯解。四、碳-氧双键(羰基)的形成 1从含氮化合物的变换 含有氰基的化合物与Grignard试剂作用是合成酮的最简便方法之一，因为Grignard试剂不与中间体酮亚胺加成，副产物较少。CH3CH2CN+C6H5MgBrCH3CH2C=NMgBrC6H5纯醚CH3CH2C=OC6H5H2O,H+D,91%邻氯苯甲腈与环戊基溴化镁反应生成酮，是合成麻醉药盐酸氯胺酮(ketamine hydrochloride)的关键中间体。氯胺酮:具有镇痛作用的静脉全麻药。K粉，high粉麻醉药福莫卡因(fomocaine)的中间体也是由腈与Grignard试剂反应而得。2从碳-碳重键的变换 碳-碳双键(烯)和三键(炔)都可以被氧化生成羰基(酮)化合物。Wacker(威克)反应乙烯在水溶液中，在氯化铜及氯化钯的催化下，用空气氧化得到乙醛：烯烃经Wacker氧化可以得到酮，这是合成酮的一种重要方法，末端烯烃一般被氧化成甲基酮。反应机理反应机理例如呼吸兴奋药洛贝林(lobeline)的合成。【适应症】：主要用于各种原因引起的中枢性呼吸抑制。临床上常用于新生儿窒息，一氧化碳中毒等。3.2 碳-硫键的合成 一、硫酚或硫醇与卤代烃或酯反应 硫酚和溴代烃或碘代烃反应脱去卤化氢生成硫醚。例如抗精神病药物氯普噻吨(chforprothixene)中间体的合成。硫醇与卤代烃反应也可以生成硫醚。例如呼吸系统药物厄多司坦(erdosteine)的合成，其中间体在碱性条件下与巯基乙酸反应得到厄多司坦。巯基化合物与酯反应脱去酰氧基形成硫醚。例如抗菌药物头孢唑啉（先峰5号）(cefazolin)的制备。甲基巯基噻二唑 二、卤代烃与硫化钠或多硫化钠反应 卤代烃与硫化钠或多硫化钠反应可以形成碳-硫键。例如脑代谢及促智药脑复新(吡硫醇,neuroxin)的合成。三、直接与硫黄反应 抗精神病药物三氟拉嗪(trifluoperazine)中间体的合成，直接与硫黄反应。作业：1、药物合成中引入羟基的目的或作用有哪些？2、试举出醇键形成方式的三种反应类型。3、补充反应式：4、写出以上反应的产物。5、选择合适的原料及试剂，采用醚键形成的反应合成镇咳药氯哌啶。6、选择合适的原料及试剂，采用醚键形成的反应合成非布丙醇。COOCH327、采用醇与环氧化合物作用的方法，选择合适的原料或中间体，合成抗心律失常药美西律。8、采用醇与环氧化合物作用的方法，选择合适的原料或中间体，合成抗高血压药美托洛尔。9、写出反应产物：10、采用环醚形成的方法，选择合适的原料或中间体，合成心血管类药物硝苯洛儿。HOHClCH2CHCH2OOCH2CCH2O+PTC