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中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 37 肠道菌群及其代谢产物对糖尿病视网膜病变的影响 张丽敏1 张 岩1 阿不来提艾则孜2（通讯作者）1.新疆医科大学研究生院，新疆 乌鲁木齐 830000 2.新疆维吾尔自治区人民医院，新疆 乌鲁木齐 830000 摘要：摘要：糖尿病视网膜病变是血糖控制不好的糖尿病患者最常见的微血管并发症之一,它可能会导致明显的视力损害,甚至可能会导致视力丧失。由于糖尿病视网膜病变发病时间长,治疗周期长,治疗效果差,为了迅速、准确、有效的治疗糖尿病视网膜病变,研究人员一直积极探索其发病机制。自“肠道-视网膜轴”提出以来,研究者们开始注意到肠道菌群与糖尿病视网膜病变的关系。因此,本文将就肠道菌群和它的代谢产物与糖尿病视网膜病变的相关研究进行综述,探讨肠道菌群及其代谢产物在糖尿病视网膜病变中的作用机制、治疗前景及展望。关键词：关键词：糖尿病视网膜病变；肠道菌群；氧化三甲胺；短链脂肪酸；研究进展 中图分类号：中图分类号：R58 Effects of gut microbiota and its metabolites on Diabetic retinopathy ZHANG Limin1 ZHANG Yan1 ABULAITI aizezi2（corresponding author）1.Xinjiang Medical University,Xinjiang Uiger Municipal,Xinjiang Urumqi 830000 2.Xinjiang Uiger Municipal PeoplesHospital,Xinjiang Uiger Municipal,Xinjiang Urumqi 830000 Abstract:Diabetic retinopathy is one of the most common microvascular complications in diabetic patients,which can lead to severe visual impairment,and may even lead to blindness.Due to the long course of diabetic retinopathy,long treatment cycle and poor treatment effect,in order to treat diabetic retinopathy quickly,accurately and effectively,researchers have been actively exploring its pathogenesis.Since the gut-retinal axis was proposed,more and more studies have focused on the relationship between gut microbiota and Diabetic retinopathy.Therefore,this article will review the research progress of gut microbiota and its metabolites and diabetic retinopathy,and explore the mechanism,treatment prospects and prospects of intestinal flora in diabetic retinopathy.Key words:Diabetic retinopathy;gut microbiota;Trimethylamine oxide;Short chain fatty acids;research progress 糖尿病（Diabetes mellitus,DM）是一种在全球广泛流行的慢性疾病，发病率极高，会导致一系列的并发症，如大血管或微血管病变。在过去的二十年中,患有这种疾病的成年人数量增加了两倍多。根据 2021 年第10 版IDF 全球糖尿病地图统计,目前全球患有糖尿病人数达 5.37 亿,预计 2045 年这一数字将增至 7.84亿。糖尿病性视网膜病变(Diabetic retinopathy,DR)是血糖控制不好的 DM 患者中最常见的微血管并发症,它的发病机制复杂、致病因素多样,目前认为长期的慢性高血糖是其发病的基础,进而导致微血管损伤和视网膜功能障碍。据报道约 35%的糖尿病患者有不同程度的视网膜病变,其中近 10%的患者可进展为失明1。人们普遍认为,DR 是导致全世界工作年龄人群和老年人中与 DM 相关的视力损害或失明的主要原因2。然而,目前关于 DR 发病的潜在 机 制 仍 然 不 明 确3,且在治疗上也无特效药物。大量研究均已表明,肠道菌群与 DR之间存在着密切的关系。因此,这篇文章中就肠道菌群与 DR 之间的研究进展进行综述,以期为 DR 的临床预防中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 38 与治疗提供更有效、有针对性的防治思路。1 肠道菌群概述 肠道菌群是指定植在人类肠道内的一类细菌,是人体的重要组成部分,在维持正常物质代谢的调节中发挥着巨大的作用。人体内肠道菌群的数目超过 1014个,接近人体细胞数目的 10 倍,它的种类丰富,将近 1500种,而基因数目甚至达到了人体基因数目的 100 倍。因此,被称为“人类第二基因组”4。根据不同菌种对宿主的影响,肠道菌群被分为有益菌、双向菌以及有害菌。在正常生理条件下,人类肠道内的肠道菌群和它的代谢产物与机体相互影响,相互作用,达到一种动态的平衡。当这种平衡被破坏的时候,则被称为生态失调。机体在短时间内可以通过饮食结构或饮食习惯的改变来影响肠道菌群的组成,但肠道菌群又会反过来影响宿主的营养代谢、生长和免疫调节、消灭致病微生物等,其生物活性通过多种代谢物对宿主的生命活动发挥作用,与宿主的健康及疾病密切相关。大量研究表明,肠道菌群中的生态失调与多个系统疾病有关。例如:炎症性肠病5、肠易激综合征6、阿尔兹海默氏病7、帕金森氏病8、抑郁症9和糖尿病10等。2 肠道菌群及其代谢产物与 DR 的关系 正常生理条件下,肠道菌群的构成比较稳定,主要由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Becteroidota）、少量的放线菌门（Actinobacteria）及变形菌门（Proteobacteria）四类细菌构成,占肠道细菌数量的99%。按照肠道菌群的优势菌属不同,可将人体肠道菌群分为三类：拟杆菌属优势型（I 型）,普氏菌属优势型（II 型）,瘤胃球菌属优势型或称拟杆菌属和普雷沃氏菌属劣势型（III 型）11。此外,DR 的病因是多因素的,饮食和营养与糖尿病及其并发症的发生发展有着密切的流行病学联系。因此,进一步了解肠道菌群与 DR的关系可能为临床治疗 DR 提供新的策略。自“肠-视网膜轴”概念提出以来12,肠道菌群与视网膜病变的关系引起研究者们的广泛关注,认为肠道菌群可通过其代 谢 产 物 如 氧 化 三 甲 胺（trimethylamine oxide,TMAO)、脂多糖(LPS)、胆汁酸(BAs)、短链脂肪酸(SCFAs)和氨基酸代谢破坏肠粘膜屏障,增加肠道通透性,暂时破坏血-视网膜屏障,从而通过进入眼内,刺激人体免疫系统导致眼部疾病的发生和发展。一些研究已经报道了肠道菌群的不平衡与DR之间的关联。例如,Das 等人13发现与健康人群相比,已经发生视网膜病变的糖尿病患者中拟杆菌门和放线菌门的比例显著降低。Jay 等人14研究表明与没有发生视网膜病变的 DM 患者相比,DR 患者中的毛霉菌门显著减少;同时发现在 T2DM 患者和 DR 患者中观察到 18 个属中有12 个属减少;在这些改变的属中,曲霉属、散斑曲霉属、假裸藻属和枝藻属在动物和人类中是致病性的并且触发促炎反应。尽管目前对于肠道菌群的相关研究很丰富,已经有在线数据库能够查询到不同肠道菌属与疾病之间的关系15。然而肠道菌群的改变与 DR 发生发展之间的因果关系以及具体机制仍然是进一步研究方向。2.1 氧化三甲胺 TMAO 是三甲胺（TMA）被吸收到门静脉循环后再在肝脏中经过黄素单加氧酶氧化生成的，是肠道微生物从膳食磷脂酰胆碱（卵磷脂）、胆碱、或 L-肉碱产生的代谢物，它主要来源于红肉、蛋类、肉制品及贝类中。有研究发现16,厚壁菌门、变形菌门、天冬氨酸梭菌、孢子菌门、大肠杆菌、变形杆菌和脱硫弧菌是 TMAO 的生成菌。TMAO 的消极作用是加速动脉粥样硬化、激活NLRP3 炎症小体、减弱胆固醇逆转作用、加重血管炎症反应和诱导活性氧生成。Lou 等学者发现 NLRP3 炎症小体的活化与 DR 的发病机制有 关1 7。另有研究发现 18,TMAO正是激活了 Nod 样受体蛋白 3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体,才诱导血管发生炎症反应。Liu 等19研究了 122 例已经发生视网膜病变与还无视网膜病变的 T2DM 患者,发现与没有视网膜病变的糖尿病患者相比,患有糖尿病视网膜病变的患者具有更高水平的血浆 TMAO 和促炎细胞因子。还有研究证实人的视网膜内皮细胞经过高糖培养后，NLRP3 小体的表达及细胞凋亡与对照组相比升高，当 NLRP3 基因不表达时，细胞凋亡率明显下降,NLRP3 炎症小体通过影响血-视网膜屏障的结构和功能引起高血糖对视网膜的破坏20。2.2 短链脂肪酸 食物中的膳食纤维等碳水化合物或氨基酸被结肠细菌降解后代谢成单糖和低聚糖,最后发酵成SCFAs和气体(H2、CH4和 CO2)。SCFAs 是碳原子小于 6 的脂肪酸。肠道内最常见的短链脂肪酸主要成分包括乙酸、丙酸中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 39 和丁酸。这些物质支持细胞因子、趋化因子、保护肽和释放,而吞噬细胞的SCFAs不仅是线粒体能量代谢过程中的关键介质,还具有调节人体葡萄糖和脂肪代谢、内分泌系统、神经系统的作用,产生多种生物学效应,如心血管疾病介导的免疫反应和调节炎症水平等。SCFAs的作用机制主要有两种：一种是发酵产生的短链脂肪酸通过与 G 蛋白偶联受体结合,刺激胰高血糖素样肽-1、胰高血糖素样肽-2 和肠肽的分泌。前两者增加胰岛素的表达,从而扩大对胰岛素敏感的胰腺S细胞的增殖;肠肽的作用是降低食欲、增加饱腹感和降低血糖。二是作为组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂调控基因表达。丁酸激活激活剂3,抑制去乙酰化酶,以白介素-10依赖的方式抑制CLDN-2的表达,从而增强上皮屏障功能,促进肠黏膜屏障功能的恢复。此外,丁酸盐与 G 蛋白偶联受体的结合可抑制肠道炎症,加重调节性T细胞和生成T 细胞的分化,维持免疫稳态的稳定。2.3 胆汁酸 BAs 是胆汁的组成成分,是由胆固醇合成的内源性类固醇分子,在脂肪和碳水化合物代谢中发挥重要作用。初级胆汁酸作为核法尼醇衍生物 X 受体（FXR）的配体,与 FXR 相互作用,从而改变葡萄糖代谢。次级胆汁酸结合 G 蛋白偶联受体 5(TGR5),促进葡萄糖稳态,预防视网膜神经病变和炎症21。Zhu 等人22发现,减弱胆汁酸信号通路并不能缓解 DR 的病理过程,而上调或激活 TGR5 可通过抑制 RhoA/ROCK 信号通路延缓 DR 的进展。由于它们能够通过结合和激活肠道和肝脏中的核转录因子(如 FXR)来介导能量代谢,故通过调节肠道菌群来控制胆汁酸有助于控制血糖,并防止早发 T2DM患者的代谢记忆23。血糖控制不佳的T2DM患者胆汁酸、去氧胆酸水平升高,鹅去氧胆酸水平降低24。研究发现2 5,亲水性胆汁酸 UDCA 和 TUDCA 对影响中枢神经系统和视网膜的疾病具有保护作用。胆汁酸正是通过降低视网膜氧化应激标志物对糖尿病视网膜 病 变 起 到 保 护作 用2 6。2.4 氨基酸 肠道菌群能够产生多种氨基酸及其中间产物,有许多研究证明氨基酸代谢对微血管内皮细胞具有保护作用。如 Welsh 等人27发现在酪氨酸和丙氨酸水平较高的人群中出现糖尿病微血管疾病的风险降低。Vidhya 等28对增殖期的 DR 患者进行研究发现游离氨基酸如羟脯氨酸、赖氨酸以及甘氨酸可使得视网膜周细胞分化为脂肪细胞,这表明氨基酸对 DR 具有积极的作用。2.5 脂多糖 脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）是一类大分子物质,主要构成成分是脂质和多糖，是革兰氏阴性菌细胞壁结构的重要组成部分。糖尿病患者中革兰氏阴性菌的增加与相应的 LPS 增加有关。LPS 不仅抑制先天免疫信号和内毒素耐受,引起代谢性内毒素血症,破坏紧密连接蛋白序列,增加肠道通透性,还与DM的发病机制有关29。Hern 等30发现处于增殖期的 DR 患者玻璃体液中脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide-binding protein,LBP）和可溶性的 CD14（soluble CD14,sCD14）水平显著升高,间接证明了 DR 患者眼内 LPS 水平升高。另有一项小鼠实验31发现给予低剂量 LPS 会使糖尿病小鼠视网膜内皮细胞的损伤增加 3.5 倍。原因可能是血管内皮细胞的破坏会影响血管张力,改变血流动力学,从而激活血小板和凝血系统,增加血管的通透性,最终导致微血管闭塞,形成新生血管,导致糖尿病微血管病变的发生。3 肠道菌群是多种因素影响 DR 的媒介 3.1 饮食 肠道菌群通过饮食与机体相互作用,影响机体的代谢及免疫功能,从而间接或直接影响视网膜的进展。研究表明通过改变饮食结构,如增加益生菌和低聚果糖等食物摄入,可以改善糖尿病视网膜病变患者的症状。3.2 药物 近年来,降糖药物的使用降低了DR的发生,这进一步表明肠道微生态系统与DR的发生发展之间存在着紧密联系。例如,二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物,研究发现其能降低 T2DM 患者发生视网膜病变32。二甲双胍对肠道对菌群有着明显作用,它的治疗效果可以独立于其降低血糖的效应33。二甲双胍还可增加杯状细胞的数量刺激其产生粘蛋白,恢复甚至加强肠道的屏障防御34。钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2）是一种新型降糖药物,对糖尿病小鼠肠道菌群的改变具有保护作用,并可降低琥珀酸水平35。琥珀酸作为肠道微生物的中间代谢产物,与其特异性受体GPR91相中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 40 互作用后,可激活视网膜神经节细胞中的血管内皮生长因子,从而增加 DR 的发病率,加速 DR 的进展36。另有研究表明,SGLT-2 还能降低厚壁菌门与拟杆菌的比值和增加 GLP-1 的活化33。此外,另有研究37发现利拉鲁肽降低了肠道菌群的多样性并改变菌落的分布。3.3 服用氧化应激及其补充剂 根据氧化应激和 DR 发病机制中的其他途径,摄入富含维生素的食物,如水果、蔬菜和补充剂,也与降低慢性疾病的风险或 DR 本身38有关,它们还通过其生物活性化合物(如黄酮类化合物、生物碱和花青素等)起到降低血糖的作用39。后者存在于野生蓝莓、越橘、蔓越莓、接骨木、树莓种子和草莓中,具有有效的抗氧化活性。4 肠道菌群防治 DR 的方式 4.1 益生菌和益生元 益生菌是一种有活性的微生物,如果给予足够的剂量,就会对宿主有益。添加益生菌可以适当地影响肠道菌群的构成和功能,选择性地刺激一种或多种有益菌的繁殖,从而激活免疫系统,控制炎症,促进短链脂肪酸的产生,改善血糖和胰岛素抵抗。常见的益生菌包括乳酸菌、乳球菌、双歧杆菌、链球菌和肠球菌等。益生菌因其改善人体健康以及对各种疾病的预防和治疗作用而成为近年来的热门话题。此外,许多研究表明益生菌在动物模型和人类中可以有效地治疗糖尿病。然而,关于益生菌对DR影响的研究仅局限于小鼠模型,并且无法获得来自人体的相关数据。Petit 等人40在一项动物试验中发现给予 1 型糖尿病小鼠 4 个月的鼠李糖乳杆菌可使降低其体重、血糖水平和眼内压。Verma 等人41向 DR 小鼠体内加用表达重组血管紧张素转化酶2的副干酪乳杆菌,发现视网膜中的无细胞毛细血管细胞的数量和视网膜炎性细胞因子的表达减少。尽管对补充益生菌的 DR 患者进行了研究,但仍需大量试验研究其对肠道微生物组成的改变及对疾病的治疗作用,这可能是需要解决的关键问题。4.2 肠道菌群移植 肠 道 菌 群 移 植 也 被 称 为 粪 便 移 植（fecal microbitota transplantantion,FMT),是指通过各种手段将来自健康人的粪便经过提取分选处理后植入另一个患者的肠道的过程。FMT 主要通过调节肠道微生物群落的平衡,维持肠道粘膜的屏障,减轻肠道炎症和抗氧化作用影响 DR 的进展。Qin 等人42发现 FMT 可起到调节糖尿病患者血糖水平及胰岛素抵抗的作用。但现有研究主要基于动物模型和小样本的人体研究进行的,仍需要进一步开展大规模的临床试验,以验证 FMT 对DR 的治疗效果。5 构建风险模型辅助诊断 通过 DR 相关的菌群特征（如厚壁菌门/拟杆菌门比例）和代谢标志物（如 TMAO）,可建立新的风险模型,作为临床非侵入性诊断和治疗干预 DR 的新靶点。通过16S rRNA 测序技术对 DR 和健康人的肠道菌群进行分析,Bai 等人43构建了一个随机森林预测模型,在属水平上选择并确定了 7 个 AUC 最高的微生物生物标志物,受试者工作特征曲线下面积（AUC）97%。6 总结与展望 综上所述,肠道菌群及其代谢产物在 DR 的发病过程中有着举足轻重的作用。肠道菌群通过氨基酸、TMAO、LPS、胆汁酸及SCFAs等代谢产物调节机体的免疫应答,肠道菌群代谢失调可引起肠道屏障功能障碍及机体炎症反应,进而诱发或加重 DR。未来还需要多中心、大规模和全面完整的临床实验对DR患者肠道菌群的组成变化进行详细、全面的研究。此外,动物实验也可能提供一种分子机制,确定 DR 发病机制与细菌之间的因果关系,以期为 DR 的基础研究和临床治疗提供充分的理论依据。参考文献 1Sabanayagam Charumathi,Banu Riswana,Chee Miao Li,et al.糖尿病视网膜病变的发生率及进展系统综述J.The lancet.Diabetes&endocrinology,2019,72(03):22.2Cheung N,Mitchell P,Wong TY.Diabetic retinopathyJ.Lancet,2010,97(35):124-36.3Benoit SR,Swenor B,Geiss LS,et al.Eye Care Utilization Among Insured People With Diabetes in the U.S.,2010-2014J.Diabetes 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