肠道菌群及其衍生物与动脉粥样硬化的研究进展.pdf
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1、综述肠道菌群及其衍生物与动脉粥样硬化的研究进展徐玉洁,郭睿,宋钰,华声瑜关键词:动脉粥样硬化;胃肠道微生物组;治疗;粪菌移植;益生菌D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-0 1 2 6.2 0 2 3.0 8.0 2 8基金项目:国家自然科学基金(8 1 9 7 3 6 2 6)作者单位:3 0 1 6 1 7天津中医药大学研究生院(徐玉洁,郭睿,宋钰);天津中医药大学中医学院(华声瑜)通信作者:华声瑜,E m a i l:b r a v o 2 0 0 81 6 3.c o m 随着动脉粥样硬化(a t h e r o s c l e r o s i s,A
2、 S)性心血管病发病率和病死率的增长,A S受到广泛的关注。A S是导致心肌梗死、脑卒中以及外周动脉疾病等心血管疾病的重要原因,病理机制复杂。由于第2代测序技术、生信分析方法和人类微生物组计划的不断发展,人们对肠道菌群的认识越来越深刻,发现它们能在多方面参与A S的进展。肠道菌群一旦失衡,会对人体正常的调节发生紊乱,产生的有毒物质会造成全身慢性炎症、泡沫细胞堆积、内皮功能障碍、脂质堆积等,进而导致A S。本综述基于肠道菌群及其衍生物对A S影响的研究,以期从抑制A S发生的肠道菌群及其衍生物为目标,为A S的预防和治疗找到新的思路。1 肠道菌群及其衍生物概述 1.1 肠道菌群 肠道菌群是一个庞
3、大的微生物群体,主要分为厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门4类。它们在消化道内定殖,通过对碳水化合物和蛋白质代谢,在人类和其他哺乳动物的消化生理和肠道稳态发挥关键作用。1.2 肠道菌群衍生物 衍生物是微生物产生的多种代谢产物,可直接在细菌、膳食或宿主衍生底物的转化中获得,是微生物与宿主之间发挥作用的关键物质,具有复杂的生化反应,在免疫系统发育、疾病进展以及药物代谢等方面具有深远影响。1.3 肠道菌群和衍生物的关系 宿主和肠道菌群相互作用,产生多种衍生物,这些衍生物有的来源于外源性未消化膳食成分的厌氧发酵,如短链脂肪酸;有的来源于微生物和宿主产生的内源性物质,如胆汁酸,直接或间接对宿主发挥调
4、节作用。结肠微生物介导消化过程的最后阶段,肠道不断吸收肠道菌群产生的低分子量衍生物,这些衍生物被输送到肝脏进行处理并释放到全身循环中1。2 肠道菌群及其衍生物与A S的关系 2.1 肠道菌群和A S的关系 肠道菌群结构和比例的改变会使肠道微生态失衡,许多证据表明肠道稳态失衡与A S的发生发展存在明显的相关性。最近一项研究通过1 6 S测序分析了A S性心血管病患者的肠道微生物群发现,A S患者肠道中的微生物组成与健康志愿者显著不同,除此之外,A S患者斑块中检测出细菌D NA成分2。2.2 肠道菌群衍生物和A S的关系 2.2.1 脂多糖与A S 脂多糖是革兰阴性细菌细胞壁的组成成分。一旦肠道
5、菌群发生紊乱,脂多糖被细菌膜释放出来,使肠道血管屏障被破坏,导致脂多糖被吸收进入血液循环中,诱导全身性炎性反应和败血症。脂多糖可识别炎性细胞上的C D 1 4、髓样分化蛋白2、脂多糖结合蛋白受体使之失调,且能激活T o l l样受体4,在多种细胞中具有促炎活性。脂多糖还能通过激活J a n u s激酶/信号转导和转录激活因子通路,增强清道夫受体C D 3 6和C D 2 0 4表达,从而增加巨噬细胞对修饰L D L的摄取,促进泡沫细胞的形成。泡沫细胞可通过分泌炎性因子和细胞外基质降解蛋白酶而促进斑块不稳定性。以上研究表明,脂多糖能够加快泡沫细胞形成,促进斑块不稳定,并且引发炎性反应,最终导致A
6、 S。2.2.2 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体(P P A R)与A S P P A R是核受体和配体激活的细胞内转录因子,包括3种亚型:P P A R-、P P A R-和P P A R-/。N e p e l s k a等3研究显示,肠道菌群中厚壁菌门和梭杆菌门是强有效的P P A R-激活因子;放线菌可部分激活P P A R-,嗜黏蛋白阿克曼菌可以降低P P A R-表达;玫瑰杆菌、肠玫瑰杆菌和舟形梭杆菌通过产生丁酸激活P P A R-。被激活的P P A R-可以抑制内皮细胞中的N F-B诱导的炎性因子,进而保护心血管系统。此外,P P A R-能在血管内皮细胞、
7、平滑肌细胞和单核细胞中表达,显著抑制炎性反应、氧化反应、调节能量代谢,是调节血管稳态的关键因子。以上研究表明,肠道菌群通过调节P P A R不同亚型的表达,然后和相应的受体相结合,调控目标基因的表达,发挥对A S的抑制作用。2.2.3 短链脂肪酸(S C F A)与A S S C F A是肠道菌群在肠道对膳食纤维发酵的主要产物,其中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐是人体中含量最丰富的S C F A。最新研究表明,口服丁酸可增加载脂蛋白E敲除(A p o E-/-)小鼠肠道菌群的多样性,并通过抑制N F-B转运降低促炎细胞因子表达,降低单核细胞与内皮细胞黏附,阻碍泡沫细胞形成,调节脂质代谢,促进胆 固 醇
8、逆 向转 运,改 善A S4。丁 酸盐 能通 过P P A R/m i R-1 8 1 b途径减少内皮还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2表达和活性氧产生,从而防止A S中的内皮功能障碍。由此可见,S C F A可从多个方面抑制A S的进展。2.2.4 氧化三甲胺(TMAO)与A S TMAO是肠道菌群代谢卵磷脂、胆碱和肉碱等生成三甲胺,然后在黄素单氧酶的催化下生成的。近年来研究发现,A S与血浆中游离TMAO的浓度密切相关。因为TMA O与胆固醇氧化有关,这也被用198中华老年心脑血管病杂志2 0 2 3年8月 第2 5卷 第8期 C h i nJG e r i a t rH e a r
9、tB r a i nV e s s e lD i s,A u g2 0 2 3,V o l 2 5,N o.8作预测斑块形成的标志物5。众所周知,TMAO诱导的炎性反应在A S的进展中至关重要。研究结果表明,TMAO通过抑制腺苷酸活化蛋白激酶/沉默信息调节因子2相关酶1通路,增加活性氧水平,激活炎性反应;同时TMAO通过白细胞介素(I L)-1、I L-6、TN F-、N F-B、基质金属蛋白酶(MMP)9和N o d样受体蛋白3诱导炎性反应,并使肝脏和主动脉根部病变恶化。这些结果支持TMAO激活血管炎性通路,从而导致A S。C D 1 4 7/MMP是与斑块稳定性高度相关的 信 号 通 路,
10、最 近 研 究 表 明,TMAO可 以 通 过 调 节C D 1 4 7/MMP表达,促进巨噬细胞分泌MMP-2、MMP-9,进而促进斑块不稳定性6。以上研究表明,TMAO通过参与机体胆固醇代谢、斑块形成及炎性反应的过程,促进A S的发生发展。2.2.5 胆汁酸与A S 初级胆汁酸是在肝脏中由胆固醇合成,储存在胆囊中,并在小肠分泌,进入肠道后,由肠道菌群通过不同代谢反应产生次级胆汁酸。很多研究证明,胆汁酸通过靶向核受体,如法尼素X受体和G蛋白偶联胆汁酸受体(T G R 5)在A S中发挥作用。肠道法尼素X受体被激活后上调其靶基因鞘磷脂磷酸二酯酶3,然后介导神经酰胺的产生,并抑制细胞色素P 7
11、A 1介导的胆固醇分解代谢,从而促进A S。此外,另一种重要的胆汁酸受体T G R 5也被发现在A S中发挥关键作用。T G R 5被激活能阻断通过T G R 5-环磷酸腺苷-蛋白激酶A轴诱导的相关炎性小体。同时活化的T G R 5能通过环磷酸腺苷-N F-B信号通路抑制细胞因子的产生,减少巨噬细胞中氧化修饰的低密度脂蛋白的摄取,从而保护A S斑块7。以上研究表明,开发肠道特异性法尼素X受体拮抗剂和T G R 5激动剂可能是未来治疗A S的一个很有前景的方法。2.2.6 植物雌激素与A S 植物雌激素是一类天然的非甾体化合物,广泛的存在于许多植物中,与雌激素受体结合发挥雌激素样作用。目前发现染
12、料木素、大豆苷元、槲皮素、淫羊藿苷等1 8种植物雌激素对心脏病有效。植物雌激素在肠道菌群的作用下所产生的代谢物比天然植物雌激素具有更强的雌激素活性。S雌马酚是膳食大豆异黄酮的肠道微生物衍生物。一项观察性研究和短期随机对照试验的证据表明,S雌马酚具有抗A S的作用,并可预防冠心病8。A S初始阶段与内皮的促炎状态有关。槲皮素是一种黄酮类植物雌激素,研究发现,槲皮素可抑制脂多糖诱导的内皮细胞黏附和巨噬细胞迁移以及内皮细胞活化时的促炎细胞环境,降低T N F-、I L-6、I L-8和s V C AM-1的表达,在抑制A S的初始阶段发挥重要作用9。此外,染料木素和刺芒柄花素能减少斑块形成并稳定斑块
13、,抑制炎症,显著减轻A S发展。以上研究表明植物雌激素具有广泛的抗A S的能力。2.2.7 苯乙酰谷氨酰胺(p h e n y l a c e t y lg l u t a m i n e,P A G l n)与A S P AG l n是由肠道菌群代谢转化产生的物质。P A G l n通过肾上腺素能受体发出信号,促进血小板活化和血栓形成。F a n g等1 0的研究发现,在支架内狭窄的A S患者中检测到与P A G l n合成相关的微生物功能失衡和血浆肠道菌群衍生物P A G l n水平升高,进而促进了支架内狭窄。而且,有研究发现,较高血浆水平的P A G l n,与急性缺血性脑卒中发生有关,
14、是导致缺血性脑卒中发生的的潜在生物标志物1 1。颅内A S是急性缺血性脑卒中的主要病因之一。因此,较高血浆水平的P AG l n可能是引发颅内A S的原因之一。以上研究表明,P A G l n可能通过促血小板活化和血栓形成,成为A S发生发展的危险因素。目前,P A G l n对A S和其他心脑血管疾病的研究正处于初期,未来需要进行更多的临床研究探索其中的机制。2.2.8 色氨酸与A S 色氨酸是一种人类必需的氨基酸,肠道菌群参与了肠道色氨酸代谢,并居重要地位。人体肠道中的色氨酸有3种代谢途径:犬尿氨酸(K P)通路、肠道菌群直接代谢色氨酸、5-羟色胺通路。色氨酸的毒性代谢产物在体内积累,能诱
15、导氧化应激促使炎症加剧,引发脂质代谢和血管内皮功能障碍,最终导致慢性肾脏病过程中的A S。K P是降解色氨酸的主要途径,其代谢产物可以引起超炎症的作用,特别是A S中炎性反应。吲哚胺2,3-双加氧酶1(I D O 1)作为K P途径降解色氨 酸的 一 种限 速酶,研 究 表明,使 用A p o E-/-和A p o E-/-I D O 1基因敲除小鼠喂食高脂肪、高胆固醇饮食同时诱导非酒精性脂肪性肝炎和A S的模型,却发现缺乏I D O 1的小鼠7周后显著加速了A S1 2。吲哚-3-丙酸是肠道菌群衍生的色氨酸代谢物,研究表明,吲哚-3-丙酸能通过m i R-1 4 2-5 p/A T P结合盒
16、转运体A 1信号通路促进巨噬细胞逆向转运胆固醇,抑制A S的进展1 3。因此,靶向控制肠道菌群调节相关限速酶或代谢物,使色氨酸在A S中发挥作用。2.2.9 尿毒症毒素与A S 尿毒症毒素中的蛋白结合毒素是一种大分子,透析不易被清除。其中硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚是比较有代表性的2种蛋白结合毒素,它们的前体甲酚和吲哚主要来源于肠道菌群对膳食的分解代谢。大量研究表明,硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚能抑制内皮细胞增殖,促进氧化应激和内皮细胞衰老,从而引发心血管功能障碍;还能通过激活血管钙化和软组织纤维化导致心脏肥大,并影响心血管结局。N a k a n o等1 4发现,硫酸吲哚酚能通过巨噬细胞引发血管炎症,加
17、速A S的病变发展。此外,硫酸对甲酚能刺激细胞内活性氧过量生成,提高机体氧化应激水平导致血管内皮细胞异常的促炎和促血栓形成,可能是慢性肾病患者加速A S的重要机制。以上研究表明,尿毒症毒素能通过诱导血管毒性,损伤血管内皮,促进炎症和血栓形成,加快A S的发展。3 基于肠道菌群及其衍生物对A S的靶向治疗 3.1 调整饮食结构 饮食对微生物群的调节作用从婴儿时期就能体现,在人体生命早期,母乳低聚糖参与微生物群的成熟,随着固体食物的摄入,菌群的丰富度也随之增加。同时高脂肪饮食或高脂肪、高糖“西方”饮食喂养的小鼠体内类杆菌水平降低,厚壁菌门和变形杆菌门增加1 5。以上证明,通过调整饮食,改变体内与A
18、 S发生相关的菌群种类,或许会成为治疗A S的一种可行措施。3.2 补充益生菌 益生菌是一种具有生物活性,摄入适当数量能够促进肠内菌群生态平衡,对宿主健康有益的微生物298中华老年心脑血管病杂志2 0 2 3年8月 第2 5卷 第8期 C h i nJG e r i a t rH e a r tB r a i nV e s s e lD i s,A u g2 0 2 3,V o l 2 5,N o.8总称。L a b 4益生菌联合植物乳杆菌能减轻斑块负担,让斑块稳定。使用具有降血脂特性的植物乳杆菌的混合物、嗜酸乳杆菌L a-5、乳双歧杆菌B B-1 2、动物双歧杆菌乳B B-1 2的混合物组成
19、的益生菌,有助于降低低密度胆固醇和甘油三酯水平,可作为辅助治疗多发性A S。3.3 粪菌移植 粪便移植技术是在正常人粪便提取有益菌群移植到患者的胃肠道内,使患者的胃肠道菌群结构改变并发挥正常功能,进而治疗与肠道菌群紊乱相关的疾病。最新一项研究建立了A S易发小鼠模型,即C 1 q/TN F相关蛋白9敲除(C T R P 9-KO)小鼠,并对C T R P 9-KO小鼠进行了粪便移植技术,结果发现,与移植前比较,移植后小鼠颈动脉中的A S病变减少。以上研究表明,通过粪便移植技术恢复肠道微生物稳态来治疗A S,可能是一种有效的治疗策略1 6。3.4 其他 大量研究表明,中药的有效成分对肠道菌群代谢
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