肠道菌群与儿童肥胖发病机制的研究进展.pdf

综述肠道菌群与儿童肥胖发病机制的研究进展朱彤彤,叶进作者单位:南京,南京中医药大学 级中医儿科学专业研究生(朱彤彤);南京中医药大学附属医院儿科(叶进)作者简介:朱彤彤(),女,南京中医药大学 级硕士研究生在读.研究方向:中西医结合防治小儿内分泌疾病通讯作者:叶进,E m a i l:d r y e j i n c o m【摘要】随着膳食结构的调整和生活方式的变化,我国儿童肥胖率逐年攀升,既影响儿童生长发育,也导致代谢性疾病的产生,因此应针对儿童肥胖的发病机制采取有效的防治措施.近年来,随着高通量测序技术的发展,越来越多的研究发现肥胖儿童的肠道菌群结构特征与正常儿童不同,肥胖儿童肠道中厚壁菌门和条件致病菌的相对丰度增加,拟杆菌门和益生菌的相对丰度减少.现代医学研究表明肠道菌群及代谢产物与宿主相互作用,通过调节机体炎症反应和肠道稳态、影响宿主能量代谢、调控进食行为和生物钟相关基因表达,影响肥胖的发生与发展.祖国医学认为脾主运化功能与肠道菌群在消化吸收、抵御外邪方面密切相关,脾失运化,水液失于输布,聚湿生痰,阻滞气机,影响大肠传导功能,肠道黏膜免疫失调,菌群结构紊乱,促进肥胖发生.本文就当前肠道菌群与儿童肥胖发病机制的中西医相关研究进展作一综述,以期为儿童肥胖的防治提供新的靶点,提高肥胖患儿的临床疗效.【关键词】肥胖;肠道菌群;短链脂肪酸;儿童d o i:/j i s s n 【中图分类号】R 【文献标识码】A【文章编号】()R e s e a r c ha d v a n c e s i ng u tm i c r o b i o t aa n dp a t h o g e n e s i so fp e d i a t r i co b e s i t y ZHUT o n g t o n g,Y EJ i nN a n j i n gU n i v e r s i t yo fC h i n e s eM e d i c i n e,N a n j i n g ,C h i n a【A b s t r a c t】W i t h t h e c h a n g eo f d i e t a r ys t r u c t u r e a n d l i f e s t y l e,t h e r a t eo f p e d i a t r i co b e s i t y i s i n c r e a s i n gy e a rb yy e a r,w h i c hn o to n l ya f f e c t s t h eg r o w t ha n dd e v e l o p m e n t,b u ta l s o l e a d s t ot h eo c c u r r e n c eo fm e t a b o l i cd i s e a s e s T h e r e f o r e,e f f e c t i v ep r e v e n t i o na n d t r e a t m e n tm e a s u r e s s h o u l db e t a k e n r e g a r d i n g t h ep a t h o g e n e s i so fp e d i a t r i co b e s i t y I nr e c e n t y e a r s,w i t h t h ed e v e l o p m e n t o f h i g h t h r o u g h p u t s e q u e n c i n g t e c h n o l o g y,m a n ys t u d i e sh a v ep o i n t e do u t t h a t t h es t r u c t u r a l c h a r a c t e r i s t i c so fg u tm i c r o b i o t ai no b e s ec h i l d r e na r ed i f f e r e n tf r o mt h o s e i nn o r m a l c h i l d r e n,w h i c hi sm a n i f e s t e db yt h e i n c r e a s eo fr e l a t i v ea b u n d a n c eo fF i r m i c u t e sa n dc o n d i t i o n e dp a t h o g e na sw e l la st h ed e c r e a s eo fB a c t e r o i d e t e sa n dp r o b i o t i c s M o d e r nm e d i c a ls c i e n c eh a ss h o w nt h a tg u tm i c r o b i o t aa n di t sm e t a b o l i t e si n t e r a c tw i t ht h eh o s t,w h i c hc a nr e g u l a t et h ei n f l a mm a t i o nr e s p o n s e,i n t e s t i n a lh o m e o s t a s i s,e n e r g ym e t a b o l i s m,e a t i n gb e h a v i o ra n de x p r e s s i o no fc i r c a d i a nr h y t h mg e n e s,t h u sa f f e c t i n gt h eo c c u r r e n c ea n dd e v e l o p m e n to fo b e s i t y T r a d i t i o n a lC h i n e s em e d i c i n eb e l i e v e s t h a tt h e f u n c t i o no f s p l e e n i s t og o v e r nt r a n s p o r t a t i o na n d t r a n s f o r m a t i o na n d i s c l o s e l yr e l a t e d t o t h eg u tm i c r o b i o t ai nd i g e s t i o na n da b s o r p t i o na sw e l la sr e s i s t a n c et oe v i l W h e nt h es p l e e nf a i l st ot r a n s p o r ta n dt r a n s f o r mw a t e r,t h ew a t e rg a t h e r si n t od a m p n e s sa n dg e n e r a t e sp h l e g m,b l o c k i n gq im o v e m e n t,t h u sa f f e c t i n gt h ei n t e s t i n a l f u n c t i o na n d i mm u n i t ya n dd i s t u r b i n gt h eg u tm i c r o b i o t a,w h i c hp r o m o t e s t h eo c c u r r e n c eo fo b e s i t y T h i sa r t i c l er e v i e w st h ec u r r e n tr e s e a r c hp r o g r e s si np a t h o g e n e s i so fg u tm i c r o b i o t aa n dp e d i a t r i co b e s i t y,i no r d e r t op r o v i d en e wt a r g e t s f o r t h ep r e v e n t i o na n dt r e a t m e n t o fp e d i a t r i co b e s i t ya n d i m p r o v e t h e c l i n i c a le f f e c t i v e n e s s【K e y w o r d s】O b e s i t y;G u tm i c r o b i o t a;S h o r t c h a i nf a t t ya c i d s;C h i l d r e n 年,新英格兰医学杂志 指出在 个国家中,中国和印度是肥胖儿童人数最多的国家.年,中国居民营养与慢性病状况报告 指出我国岁以下、岁儿童及青少年超重及肥胖率为 和.儿童肥胖与青春期发育提前、心血管疾病、睡眠呼吸暂停密切相关 ,其发病机中国中西医结合儿科学 年 月第 卷第期C h i nP e d i a t r I n t e g rT r a d i tW e s tM e d,O c t ,V o l ,N o 制除遗传因素外,与营养不均衡、长期久坐、内分泌干扰物等有关 .近年来诸多研究阐述肠道菌群参与宿主炎症反应,调控进食行为和生物钟相关基因表达,影响能量稳态,从而导致肥胖,因此本文就当前肠道菌群与儿童肥胖发病机制的研究进展作一综述.肠道菌群与儿童肥胖 生命早期肠道菌群的建立生命早期是人体可塑性最强的阶段,也是生长发育的重要时期,肠道菌群在调节婴儿神经、免疫系统发育方面发挥关键作用.据统计,人体肠道内含有 个细菌,与人体细胞数目接近,编码的基因数是人类基因组的 倍 .目前科学界关于肠道菌群何时形成的观点尚不统一,A a g a a r d等 通过基因测序发现胎盘中存在微生物,在羊水、脐带血和胎粪中也陆续检测到细菌D NA,形成“子宫内定植”假说.此后研究指出细菌源于测序过程中的交叉污染,为“子宫是无菌环境”的观点提供有力证据 .出生后,肠道菌群的建立主要与分娩及喂养方式、抗生素暴露有关,随着饮食结构的调整,岁时儿童肠道菌群结构及丰度与成人相似,并趋于稳定.研究表明剖宫产、配方奶喂养及早期抗生素暴露增加儿童肥胖的发病风险 .剖宫产分娩的婴儿由于最先接触母亲皮肤,其肠道中葡萄球菌、链球菌、克雷伯菌等机会致病菌较多,拟杆菌和双歧杆菌定植延迟,菌群稳定性降低 .配方奶缺乏母乳中的人乳低聚糖、分泌型免疫球蛋白A等生物活性物质,婴儿肠道中毛螺菌科丰度较高,双歧杆菌属丰度较低.抗生素破坏肠道生态平衡,导致肠道中粪杆菌属、克雷伯菌属丰度增高,动物实验表明抗生素早期暴露的小鼠脂肪含量和胰岛素抵抗指数较对照组增加.肥胖儿童肠道菌群结构特征分析T u r n b a u g h等 将o b/o b小鼠的肠道菌群灌胃到无菌小鼠后发现无菌小鼠体脂增加,表明肥胖小鼠的肠道菌群能从饮食中获取更多能量.L e y等 检测发现肥胖者肠道中厚壁菌门增多,拟杆菌门减少,但该观点仍存在争议 .随着研究深入,肠道菌群与儿童肥胖的相关性逐渐受到重视,近年诸多研究指出肥胖儿童肠道菌群与正常体质量儿童存在差异(表).考虑到种族、地区以及没有控制分娩及喂养方式等重要协变量的因素,这些研究并没有指出肥胖儿童所特有的菌群结构特征,但总体来说,肥胖儿童肠道中厚壁菌门(T y z z e r e l l a、巨单胞菌属、瘤胃球菌属、真杆菌属)相对丰度增加,拟杆菌门丰度降低;条件致病菌(普雷沃菌属、韦荣菌科)丰度增加,益生菌(双歧杆菌属、乳酸杆菌属、阿克曼菌、产丁酸的普拉梭菌)丰度降低.表肥胖儿童肠道菌群结构特征研究对象超重及肥胖组正常体质量组方法超重及肥胖组菌群结构特征 岁,中国 人 人 Sr R NA疣微菌门、韦荣菌科、普雷沃菌属乳杆菌属、双歧杆菌属、普拉梭菌 岁,中国 人 人 Sr R NA粪杆菌、毛螺菌属、巨单胞菌属颤螺菌属、小杆菌属 岁,捷克 人 人 Sr R NAH NMR T y z z e r e l l a埃希菌属 岁,韩国 人 人 Sr R NA毛螺菌科卵形拟杆菌 岁,中国 人 人 Sr D NA直肠真杆菌多形拟杆菌、双歧杆菌属、乳杆菌属 岁,中国 人 人 Sr R NA巨单胞菌属另枝菌属、双歧杆菌属 岁,中国 人 人 Sr D NA八叠球菌属、普雷沃菌属、瘤胃球菌属阿克曼菌属 岁,美国 人 人鸟枪测序法真杆菌属、梭状芽孢杆菌拟杆菌属肠道菌群与儿童肥胖的发病机制 诱导慢性炎症反应肥胖是以脂肪组织过度沉积及脂质代谢紊乱为特征的代谢性疾病,脂肪组织是一个分泌器官,释放白细胞介素、瘦素、肿瘤坏死因子 等,参与炎症反应、调节脂质代谢.上述研究指出肥胖儿童肠道中G菌增多,而脂多糖中国中西医结合儿科学 年 月第 卷第期C h i nP e d i a t r I n t e g rT r a d i tW e s tM e d,O c t ,V o l ,N o (l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)是G菌细胞壁的主要成分,通过受损的肠道屏障进入血液.L P S与L P S结合蛋白和白细胞分化抗原(c l u s t e ro fd i f f e r e n t i a t i o n,C D )结合,激活T o l l样受体(T o l l l i k er e c e p t o r,T L R),通过髓样分化因子(m y e l o i dd i f f e r e n t i a t i o nf a c t o r,M y d )信号通路,引起多种炎症介质 的 释 放,导 致 胰 岛 素 抵 抗.此 外,L P S诱导巨噬细胞向M 型极化,脂肪组织内巨噬细胞浸润增加,促进血管生成和细胞外基质重塑,引起脂质代谢紊乱.最近一项研究发现l b p基因敲除的小鼠肠道内拟杆菌属和普氏菌属相对丰度升高,抑制炎症反应,维持肠道稳态.肠道屏障既保护人体免受病原体侵袭,又通过其选择性渗透作用吸收营养物质.机体长期慢性炎症时,肠道黏液过度分泌,耗竭杯状细胞,加剧肠道黏膜损害,引起肠道通透性增加,促进L P S易位,引发恶性循环.由此可见,肥胖儿童肠道菌群失调以及肠道屏障功能受损,L P S进入血液循环增多,引起机体低水平的慢性炎症反应,导致肥胖的发生.肠道菌群及其代谢产物调节能量稳态 短链脂肪酸短链脂肪酸(s h o r tc h a i nf a t t ya c i d s,S C F A s)是肠道菌群发酵未消化碳水化合物的终产物,含有个碳原子,主要包括乙酸、丙酸和丁酸,大部分被结肠细胞吸收,约通过粪便排出.S C F A s是机体重要的能量来源,乙酸参与胆固醇合成,丙酸是糖异生的重要底物,丁酸供应结肠细胞 的能量需求.近年来诸多研究指出肥胖儿童血清或粪便中的S C F A s含量与正常体质量儿童存在差异,G y a r m a t i等 发现肥胖儿童粪便中丁酸、丙酸和异戊酸含量增加,与体脂分布的各项参数呈显著正相关;与之相反,B a r c z y s k a等 指出肥胖儿童粪便中总S C F A s含量较低.此外,J a i m e s等 发现肥胖儿童粪便中丁酸、阿拉伯单糖、半乳糖含量增加,表明肠道中多糖分解增加.由于样本量及量化方法的不同,且粪便中S C F A s含量并不能反映结肠中的实际浓度,故诸多研究结果存在差异,因此仍需深入研究S C F A s在机体代谢稳态调节中的作用.总之,肥胖儿童肠道菌群从饮食中摄取能量的能力增加,S C F A s生成增加,作为额外的能量参与宿主能量供应,促进肥胖的发生.次级胆汁酸胆固醇通过胆固醇 羟化酶(r e c o m b i n a n tc y t o c h r o m eP A,C Y P A)等催化形成初级胆汁酸,随后与牛磺酸或甘氨酸结合,转运至胆囊.餐后胆囊收缩,将结合胆汁酸释放至肠道,通过门静脉被肝脏重吸收,其余部分排入粪便.肠道菌群对胆汁酸的去共轭、差向异构化、脱羟基和酯化作用可以显著改变其理化性质,进而影响肠道吸收.胆盐水解酶(b i l es a l th y d r o l a s e,B S H)表达于乳杆菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属等,将结合胆汁酸水解为游离胆汁酸,提高C Y P A 的表达,抑制小肠上皮细胞吸收关键蛋白N P C L 的 表 达,降 低 机 体 对 胆 固 醇 的 吸收 .研究指出与正常体质量儿童相比,肥胖儿童肠道中含B S H的肠菌减少,从而不利于胆固醇向胆汁酸转化,引起胆固醇升高.胆汁酸作为信号分子,与法尼醇受体(f a r n e s o i dXr e c e p t o r,F X R)或G蛋 白 偶 联 受 体(t a k e d aGp r o t e i n c o u p l e dr e c e p t o r,T G R)结合,调节糖脂代谢.F X R诱导小异源二聚体伴侣,下调固醇调节元件结合蛋白,抑制甘油三酯合成,促进脂肪酸氧化,降低甘油三酯水平.T G R 刺激肠L细胞分泌胰高血糖素肽(g l u c a g o n l i k ep e p t i d e ,G L P ),提高胰岛素敏感性.H i g g i n s等 研究发现肥胖儿童在接受口服脂肪耐量试验后,餐后胆汁酸降低,尤其是石胆酸和鹅脱氧胆酸.研究证实石胆酸是T G R 的激动剂,鹅脱氧胆酸是F X R的配体,两者含量的降低导致T G R 和F X R的激活受损,因此肥胖儿童胆汁酸代谢失衡,糖脂代谢紊乱.调控摄食行为在脊椎动物中,摄食行为受下丘脑稳态环路和中脑边缘多巴胺奖赏环路的调节.下丘脑稳态环路主要由弓状核促进食欲的神经肽Y/刺鼠相关蛋白和抑制食欲的前阿黑皮素原/可卡因安非他明调节的转录肽组成,两类神经元互相制衡,调控宿主食欲.肠脑轴是肠道菌群通过肠神经系统和中枢神经系统形成双向交互的神经体液网络,肠道菌群通过分解吸收食物,刺激胃饥饿素、G L P 等分泌,经肠迷走神经传递信号至下丘脑食欲调节中枢,参与食欲调控.中脑边缘多巴胺能奖赏环路主要由前额叶皮层、伏隔核、纹状体和海马体组成,多巴胺能神经元释放多巴胺,增加机体对食物的渴望.研究证实肥胖者脑干的中介中心性较低,调节饱腹感信号的稳态环路受到破坏,同时,P u j o l等 通过静息态脑功能磁共振成像发现肥胖儿童的眶额皮质与杏仁核区域出现功能性结构改变,大脑奖励系统的功能连通性减弱.此外,肥胖儿童长期摄入高热量饮食后,突触后多巴胺型受体降调节,促使摄入更多食物以获取满足感,加剧肥胖.调节生物钟相关基因表达昼夜节律是生物体与自然环境周期性变化保持同步的内部节律模式,受光线、进食、温度等影响,哺乳动物的昼夜节律遵循中国中西医结合儿科学 年 月第 卷第期C h i nP e d i a t r I n t e g rT r a d i tW e s tM e d,O c t ,V o l ,N o 一个约 h的转录翻译反馈环.下丘脑视交叉上核作为“起搏点”能够调控睡眠觉醒周期,并通过神经体液信号协调肠道、肝脏等代谢器官的外周生物钟,将生物钟与代谢过程关联起来,调节机体稳态.近年来多项研究指出肠道菌群的丰度和功能具有昼夜节律,超过 的肠菌操作性分类单元(o p e r a t i o n a l t a x o n o m i cu n i t s,O TU s)在 h内表现出节律性振荡,并受进食时间和成分的影响以及中央生 物 钟 的 调 控.A l t a h a等 研 究 发 现B m a l S C N f l/小鼠肠菌物种丰富度的节律性消失,尤其是与S C F A s生成相关的菌群,表明生物钟与肠道菌群互作调控宿主能量代谢.一方面,肠道菌群诱导组蛋白去乙酰化酶的表达,激活雌激素相关受体,诱导脂肪酸跨膜转运基因C D 的转录.另一方面,肠道菌群的鞭毛蛋白和L P S激活树突状细胞的T L R s,通过M y D 信号通路促进白细胞介素 释放,诱导型天然淋巴细胞(g r o u pi n n a t el y m p h o i dc e l l s,I L C s)分泌白细胞介素 ,导致肠上皮细胞的转录因子S T AT 磷酸化,而后与时钟基因R E V e r b 启动子结合,导致N f i l 表达增加,促进肠道上皮细胞吸收脂质.以上结果表明肠道菌群可通过生物钟基因表达,影响脂代谢,诱导肥胖的发生.脾主运化与肠道菌群肠道菌群及其代谢产物参与食物消化吸收和代谢,与“脾气散精,居中央灌四旁”的中医理论相通.脾为气血生化之源,运输水谷精微,化生气血濡养全身,有助于机体生长发育.小儿形气未充,脾常不足,若嗜食肥甘厚味,导致脾胃受损,运化无力,水液失于输布,聚于体内化生痰湿,留滞皮肉发为肥胖.湿阻气机,升降失调,大肠传导功能失常,肠道黏膜免疫失调,肠道菌群稳态失衡.此外,肠道菌群抵抗病原菌入侵,调节机体免疫,与“脾为之卫”,脾气旺盛则不易受外邪侵袭的理论具有相似之处.因此脾主运化功能与肠道菌群在消化吸收、抵御外邪方面密切相关,脾失健运,痰湿内生,肠道菌群失调,糖脂代谢紊乱,免疫功能受损,促进肥胖发生.综上所述,肠道菌群通过调节炎症反应、增加能量摄取、引起胆汁酸信号通路激活受损、调控宿主进食和生物钟相关基因的表达,参与肥胖的发生和发展.采取顺产分娩、母乳喂养、避免抗生素早期暴露、调整膳食结构、规律作息有助于防治儿童肥胖的发生.中医药治疗儿童肥胖有其独特优势,通过健脾兼以化痰、利湿,调节津液输布和气机升降,结合针灸、艾灸等辅助疗法,提高肥胖患儿的临床疗效,减少并发症的出现,因此深入探索中药与肠道菌群的内在联系有助于为防治儿童肥胖提供新的思路.参考文献G B D O b e s i t yC o l l a b o r a t o r s;A f s h i nA,F o r o u z a n f a rMH,e ta l H e a l t he f f e c t so f o v e r w e i g h t a n do b e s i t y i n c o u n t r i e so v e r y e a r sJ NE n g l JM e d,():国家卫生计划生育委员会疾病预防控制局中国居民营养与慢性病状况报告(年)J营养学报,():Y uT,Y uY,L iX,e ta l E f f e c t so fc h i l d h o o do b e s i t ya n dr e l a t e dg e n e t i c f a c t o r so np r e c o c i o u sp u b e r t y:p r o t o c o l f o ram u l t i c e n t e rp r o s p e c t i v e c o h o r t s t u d yJ B M CP e d i a t r,():S t i n s o nS E,J o n s s o nA E,A n d e r s e n MK,e ta l H i g hp l a s m al e v e l so fs o l u b l el e c t i n l i k eo x i d i z e dl o w d e n s i t yl i p o p r o t e i nr e c e p t o r a r ea s s o c i a t e dw i t hi n f l a mm a t i o na n dc a r d i o m e t a b o l i c r i s kp r o f i l e si np e d i a t r i co v e r w e i g h ta n do b e s i t yJ JAm H e a r tA s s o c,():e B a c h r a c hK,D a n i sD O r d,C o h e nMB,e ta l T h er e l a t i o n s h i pb e t w e e no b s t r u c t i v es l e e pa p n e aa n dp e d i a t r i co b e s i t y:an a t i o n w i d ea n a l y s i sJ A n nO t o lR h i n o lL a r y n g o l,():R o u s h a mE K,G o u d e tS,M a r k e yO,e t a l U n h e a l t h yf o o da n db e v e r a g ec o n s u m p t i o ni nc h i l d r e na n dr i s ko fo v e r w e i g h ta n do b e s i t y:as y s t e m a t i c r e v i e wa n dm e t a a n a l y s i sJ A d vN u t 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c e l l s i nh u m a n sJ C e l l,():Q i nJ,L iR,R a e sJ,e ta l Ah u m a ng u tm i c r o b i a lg e n ec a t a l o g u ee s t a b l i s h e db y m e t a g e n o m i cs e q u e n c i n gJ N a t u r e,():A a g a a r dK,M aJ,A n t o n yKM,e ta l T h ep l a c e n t ah a r b o r sau n i q u em i c r o b i o m eJ S c iT r a n s lM e d,:r a C a m p i s c i a n oG,Z a n o t t aN,Q u a d r i f o g l i oM,e t a l T h eb a c t e r i a lD NAp r o f i l i n go f c h o r i o n i cv i l l i a n da m n i o t i c f l u i d sr e v e a l so v e r l a p sw i t hm a t e r n a l o r a l,v a g i n a l,a n dg u tm i c r o b i o m e sJI n t JM o lS c i,():d eG o f f a uMC,L a g e rS,S o v i oU,e t a l H u m a np l a c e n t ah a sn om i c r o b i o m eb u t c a nc o n t a i np o t e n t i a lp a t h o g e n sJ N a t u r e,():W a n gH,Y a n gG X,H uY,e t a l C o m p r e h e n s i v eh u m a na m n i o t i c f l u i dm e t a g e n o m i c s s u p p o r t s t h es t e r i l ew o m bh y p o t h e s i s中国中西医结合儿科学 年 月第 卷第期C h i nP e d i a t r I n t e g rT r a d i tW e s tM e d,O c t ,V o l ,N o J S c iR e p,():X i o n gJ,H uH,X uC,e ta l D e v e l o p m e n to fg u tm i c r o b i o t aa l o n gw i t h i t sm e t a b o l i t e so f p r e s c h o o l c h i l d r e nJ BMCP e d i a t r,():L i a oZ,W a n gJ,C h e nF,e t a l A s s o c i a t i o no f c e s a r e a nd e l i v e r yw i t ht r a j e c t o r i e so f g r o w t ha n db o d yc o m p o s i t i o n i np r e s c h o o lc h i l d r e nJ N u t r i e n t s,():F o r b e s J D,A z a dMB,V e h l i n gL,e t a l A s s o c i a t i o no f e x p o s u r et o f o r m u l a i nt h eh o s p i t a l a n ds u b s e q u e n t i n f a n t f e e d i n gp r a c t i c e sw i t hg u tm i c r o b i o t aa n dr i s ko fo v e r w e i g h t i nt h ef i r s ty e a ro f l i f eJ J AMAP e d i a t r,():e L iP,C h a n gX,C h e nX,e t a l E a r l y l i f ea n t i b i o t i ce x p o s u r e i n c r e a s e s t h er i s ko fc h i l d h o o do v e r w e i g h ta n do b e s i t yi nr e l a t i o nt od y s b i o s i so fg u tm i c r o b i o t a:ab i r t hc o h o r ts t u d yJA n nC l i nM i c r o b i o lA n t i m i c r o b,():P a nK,Z h a n gC,T i a nJ T h ee f f e c t so fd i f f e r e n tm o d e so fd e l i v e r yo n t h e s t r u c t u r e a n dp r e d i c t e d f u n c t i o no f i n t e s t i n a lm i c r o b i o t a i nn e o n a t e sa n de a r l yi n f a n t sJ P o lJ M i c r o b i o l,():L o n gG,H uY,T a oE,e ta l T h e i n f l u e n c eo f c e s a r e a ns e c t i o no nt h e c o m p o s i t i o n a n d d e v e l o p m e n t o f g u tm i c r o b i o t a d u r i n g t h e f i r s tm o n t h so f l i f eJ F r o n tM i c r o b i o l,:C h e nR A,W uWK,P a n y o dS,e ta l D i e t a r ye x p o s u r et oa n t i b i o t i cr e s i d u e sf a c i l i t a t e sm e t a b o l i cd i s o r d e rb ya l t e r i n gt h eg u tm i c r o b i o t aa n db i l e a c i dc o m p o s i t i o nJ m S y s t e m s,():e T u r n b a u g hP J,L e yR E,M a h o w a l dMA,e ta l A 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