肠肝脑轴在帕金森病发病中的作用.pdf
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1、1258Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期文章编号:1672-7134(2023)07-0703中图分类号:R741文献标识码:BDOI:10.16448/j.cjtcm.2023.0703肠肝脑轴在帕金森病发病中的作用*李斐1,3,梁建庆1,2,韩政阳1,3,董海玉1,王佳华1,许晨璐11甘肃中医药大学甘肃兰州7300002敦煌医学与转化教育部重点实验室甘肃兰州7300003甘肃省中医方药挖掘与创新转化重点实验室甘肃兰州730000摘要肠肝脑轴在帕金森病(Parkinson sdisease,PD)发病中的机制是目前研究的热点。-突触核蛋白(-
2、syn)、脂多糖(LPS)、短链脂肪酸(SCFAs)通过轴的神经免疫及内分泌免疫路径,扮演着诱发 PD 的关键角色,而胃肠道(GI)功能紊乱的微生物群(GM)更是充当着“始作俑者”。肠肝脑轴整体网络化、动态演变化的特点突破了以往 PD研究的单因素局限性。故而借助已有成果,综合分析轴内系统化分子信号,以期助力 PD 机制研究的进展。关键词帕金森病;肠肝脑轴;发病机制Role of Gut Liver Brain Axis in the Pathogenesis of Parkinsons DiseaseLI Fei1,3,LIANG Jianqing1,2,HAN Zhengyang1,3,DO
3、NG Haiyu1,WANG Jiahua1,XU Chenlu11.Gansu University of Traditional Chinese Medicine,Gansu Lanzhou 730000,China2.The Key Laboratory of the Ministry of Education of Dunhuang Medicine and Transformation,Gansu Lanzhou 730000,China3.Gansu Provincial Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Prescrip
4、tion Excavation and Innovation Transfor mation,Gansu Lanzhou730000,ChinaABSTRACTThemechanismofthegut-liver-brainaxisinthepathogenesisofParkinson sdisease(PD)isacur-rentresearchhotspot,-synuclein(-syn),lipopolysaccharide(LPS),andshort-chainfattyacids(SCFAs)playkeyrolesininducingPDthroughtheaxisofneur
5、oimmuneandendocrineimmunepathways,whilegastrointestinal(GI)functionThedisorderedmicrobiota(GM)actsasthe“initiator”.Thecharacteristicsoftheoverallnetworkanddynamicevolutionofthegut-liver-brainaxishavebrokenthroughthesingle-factorlimitationofpreviousPDstudies.Therefore,withthehelpofexistingachievement
6、s,comprehensiveanalysisofintraaxialsystemicmolecularsignalsisexpectedtofacilitatetheprogressofPDmechanismresearch.KEYWORDSParkinson sdisease;Gut-liver-brainaxis;Pathogenesis帕金森病(Parkinson sdisease,PD)以躯体运动障碍为主要表现,是发病率位居第二,病死率增长最快的神经退行性疾病,影响 1%2%65 岁以上的人口,全球负担不断加剧1,其发病机制复杂不明2。肠肝脑轴是胃肠道(GI)、肝脏、中枢神经系统(C
7、NS)在分子基础上建立彼此通讯的复杂神经、内分泌、免疫网络,信息呈双向交流,胃肠道微生物群(GM)在“信息洪流”中发挥至关重要的导向作用。肠肝脑轴内在的良性互动有益于脑神经元3,而异常信号从 GI 至肝脏、大脑的上行路线揭示 PD 的发病机制,对认识 PD*基金项目:国家自然科学基金(No.81660767,No.82160929);2021 年度甘肃省科技厅第十一批省级科技计划自然科学基金(自筹经费)项目(21JR11RA143);2021 年度甘肃省教育厅青年博士基金项目(2021QB-077);敦煌医学与转化教育部重点实验室开放课题(No.DHYX18-08);甘肃省中医药研究中心开放课
8、题(zyzx-2020-zx20)通讯作者:梁建庆(1976-),男,副教授,副主任医师,硕士研究生导师。研究方向:中医药防治帕金森病。Email:作者简介:李斐(1985-),男,2020 级在读硕士研究生,主治医师。研究方向:中医药防治帕金森病。Email:1259Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期具有重要意义。GM 稳态失衡是肠肝脑轴途径触发 PD 的启动因素GM 以百万亿计,约占人体菌群的 78%4,其构成庞大而复杂的生态系统,被称为宿主的“获得性器官”。GI 由近端至远端,菌群数量呈递增趋势,以结肠每克肠内容物的细菌数 109 1012
9、个为最高5,厚壁菌门和拟杆菌门在 GI 内最具优势。大脑结构快速增长和功能网络构建的时期与 GM 定植的关键期在婴儿阶段重合6,在此期间,大脑与 GM 发生密集的交互作用,对人体的长期发育至关重要。GM 影响大脑功能最直接的证据是无菌小鼠的大脑产生负性发育7。GM 不仅调控 GI 蠕动、食物消化吸收等,还是人体重要的神经内分泌、免疫调节器。肠型(菌群组成的样本聚类)与人类疾病的相关性已被广泛报道,包括PD。GM 可以通过调节血清素(5-HT)能、多巴胺(DA)能、-氨基丁酸(GABA)能等神经元影响神经递质合成、传递与代谢过程,同时自己也可以生产这些神经活性物质,常见的神经递质在 GI 内基本
10、均可生成。如念珠菌、大肠杆菌、肠球菌能生产 5-HT;双歧杆菌、乳酸杆菌是 GABA 生成者;芽孢杆菌和沙雷氏菌制造 DA。上述神经递质异常均与 PD 发病密切相关。需要注意的是,诱发 PD 更主要的驱动因素是GM 抗炎及促炎特性紊乱。GM 的高密度性决定了人体 GI 是一个独特的免疫场所,免疫系统需要不断地在共生菌耐受和致病菌免疫之间保持微妙的平衡,这种平衡的实现方式包括肠上皮淋巴细胞的干涉以及共生菌构成肠屏障,竞争性抑制致病菌的定植空间,产生抑菌物质,杀灭病原微生物。一旦这种平衡被打破,免疫系统经干扰导致 GI 炎症,则大量致病菌及其代谢产物、促炎因子跨越受损的肠屏障进入肝脏,并损伤血脑屏
11、障(BBB)8,使炎性反应在肠肝脑轴中弥漫扩大化。炎症是 PD 主要特征之一,PD 患者普遍存在 GI、血液9、大脑和脑脊液10中炎症分子水平升高。Scheperjans 等人11报告称,PD 患者主要表现出致病性革兰氏阴性菌显著增加,如肠杆菌(科)、疣微菌(科),而普氏菌(科)减少。Keshavarzian 等人12研究发现 GM 在门水平中,PD 患者拟杆菌(门)、变形杆菌(门)和疣微菌(门)丰度显著增加,而健康对照组厚壁菌(门)丰度较高;在属水平上,PD 患者拟杆菌(属)、阿克曼菌(属)、颤螺菌(属)丰度增加,而抗炎短链脂肪酸(SCFAs)的生成菌显著降低,如经黏液真杆菌(属)、粪球菌(
12、属)、罗氏菌(属)。幽门螺杆菌(Hp)与PD亦存在因果关系,Hp可释放穿过BBB的神经毒素,如胆固醇葡糖苷,导致 DA 能神经退行性变,还可以通过激活免疫介质,如单核细胞,引起炎性因子的释放,诱导大脑炎症及神经元凋亡13。可以说,促炎菌比抗炎菌具有优势是 PD 的 GM 突出特点。关键病理标志物-突触核蛋白在肠肝脑轴中逆行上传-突触核蛋白(-syn)在黑质 DA 能神经元异常折叠、聚集是 PD 最突出的病理改变14。此外,PD 患者显示肠神经系统(ENS)功能受累。ENS 遍布整个 GI,与 CNS 通过脊神经和迷走神经(VN)实现交流,VN 占用 80%90%的纤维负责传递肠脑信号15。20
13、03 年 Braak 以此为框架提出了相应假说16:PD 是肠道-syn 经 VN 向大脑逆行所致。后经大量学者逐步充实了此假说的证据链。首先,PD 肠黏膜下神经丛和肌间神经丛中存在-syn17,进一步研究18显示,GI 炎症可触发 ENS 内-syn 病理性构象变化。其次,-syn 在 ENS 中可引起 GI 功能障碍,如便秘,这是 PD 常见的非运动症状,甚至比运动症状提前 20 年出现19。第三,GI 有密集的神经纤维由迷走神经背核(DMV)发出,-syn 通过朊蛋白样激活机制在神经纤维中传播20,在传播过程中,可作为模板传染正常神经元-syn 改变21。实验证明,健康小鼠体内注射人-s
14、yn 造成 VN 和脑干中的-Syn 聚集,切断小鼠躯干 VN 可阻止了这一现象以及相应的神经变性和运动障碍22。一项横跨 18 年的流行病学研究得到相同的结论,即躯干 VN 切断术对 PD 具有保护作用23。最后,-syn 通过氧化应激、线粒体损伤、小胶质细胞激活并释放促炎因子引起神经炎症24等机制造成 DA 能神经元凋亡,最终引起 PD。在-syn 的移行过程中,肝脏具有重要的清除作用。一项结合细胞、动物和临床的研究25首次报道了肝实质、肝血窦及门静脉均存在-syn。因为肝脏内缺乏-synmRNA 的表达,故而肝内-syn 来源于GI 或大脑,传播的媒介是 VN 或血液。在神经元和少突胶质
15、细胞中参与-syn 摄取的间隙连接蛋白-32(Cx32)在肝细胞中也高度表达,Cx32/-syn 通过蛋白质内化清除-syn,这一过程与肝细胞的毒素清除作用一致。当然,-syn 过渡积累亦会产生肝毒性,导致肝脏炎症。1260Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期典型的内毒素脂多糖诱发肠肝脑轴级联炎症反应脂多糖(LPS)是典型的内毒素,部分构成革兰氏阴性细菌外膜,其升高往往伴随 GI 炎症26。Toll样受体 4(TLR4)是 LPS 的推定受体和核因子 B(NF-B)信号通路的启动子,结肠组织中表达 TLR4的细胞在 PD 中增加,TLR4 进一步加
16、剧肠道炎症27。敲除 TLR4 证明对鱼藤酮毒性具有保护作用,暗示其在 GI 炎症和神经退化中的关键作用28。此外,粪便1-抗胰蛋白酶和连蛋白可用于评估肠上皮屏障完整性,PD 患者粪便中两者均显著增高29,意味着 PD患者肠上皮屏障通透性增加。LPS 针对紧密连接(TJ)破坏肠上皮屏障30,肠屏障通透性增加则促进机会病原体、内毒素、炎性因子暴露。研究证明 PD 患者血液中 LPS 结合蛋白降低,LPS 增加31,表明周围组织和免疫细胞更多地接触了 LPS。肝脏在面对冲破肠上皮屏障逃逸出来的各种内毒素及促炎因子等,则行使“屏障”功能将它们清除或排泄。高度开窗的肝脏与 GI 的相同胚胎起源决定了彼
17、此间解剖和功能联系密切,肝脏通过门静脉接受来自 GI 的血液,并且肝窦内皮细胞是抗原呈递细胞,积极参与抗原反应并调节免疫细胞运输32。当发生“肠漏”,肝脏激活库普弗细胞(KCs)的吞噬作用并产生抗炎因子,如 IL-10,在清除病原的同时抑制炎症反应。肝细胞还能合成众多辅助因子参与吞噬、增殖白细胞的抗感染过程。此外,人体合成的初级胆汁酸(BAs)超过 90%在肝脏完成,部分初级 BAs 在肝肠循环过程中经 GM 脱羟作用生成次级 BAs,次级 BAs 表现出很强的抗菌活性33。当肝脏清解能力崩溃,LPS等内毒素不但会引起肝损伤,导致 BAs 分泌减少致使GM 发生紊乱,反向促进肠上皮屏障损伤,而
18、且进一步向外周逃逸的 LPS 则依赖环氧化酶诱导 BBB 损伤并激活脑小胶质细胞34,最终引起肠肝脑轴级联式炎症状态。值得重视的是,LPS 还可以上调诱导型一氧化氮合酶和 肿瘤坏死因子的表达来增加-syn 的硝化和寡聚化35,同时,LPS 与-syn 的 螺旋中间体结合形成脂质-蛋白质复合物,作为-syn 的纤维支架,加速-syn 的异常聚集36。总之,LPS 不仅破坏肠、肝、脑屏障的完整性,诱发机体炎症反应,还通过参与-syn 的通讯加速 PD 神经退行性变。SCFAs 在肠肝脑轴中发挥多效性作用SCFAs 是膳食纤维经结肠内菌群酵解的重要代谢物,以乙酸、丙酸、丁酸为主。SCFAs 在 PD
19、 中的作用机制与其维护屏障,调节机体神经内分泌、免疫等生理功能异常相关。SCFAs 通过激活 O-糖基化蛋白(MUC2)启动子,上调 MUC2 的表达,促进杯状细胞分泌黏液,阻止微生物入侵37,还可以上调 TJ 蛋白组件的表达和增加跨上皮电阻来降低肠上皮屏障及 BBB的通透性38。免疫调节主要通过激活免疫细胞表达的 G 蛋白偶联受体(GPCRs)和抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)实现39,GPCRs 包括 GPR41、GPR43、GPR109A,其 SCFAs 的依赖性可增强固有免疫细胞抗炎能力、诱导 B 细胞分化产生免疫球蛋白 A、促进T 细胞的成熟分化。SCFAs 做为 HDAC 抑制剂,
20、可进一步抑制雷帕霉素靶蛋白、巨噬细胞释放促炎介质及NF-B 通路活性40,从而抑制神经炎症和小胶质细胞活化。此外,SCFAs 刺激肠嗜铬细胞产生 5-HT,影响 CNS功能41。丁酸盐还能激活结肠上皮细胞中的过氧化物酶体增殖物,激活受体 信号42,降低呼吸电子受体的生物利用度以抑制肠杆菌科扩张。穿过BBB 的 SCFAs 不但直接作用于小胶质细胞,还通过大脑中游离脂肪酸受体调控神经递质和儿茶酚胺产生43。肝脏是 SCFAs 的重要代谢场所,SCFAs 可诱导肝脏内几种代谢途径上调,包括 BAs 合成、糖异生、脂代谢等,同时,SCFAs 影响肝脏中 KCs 的炎症表型3。总体来说,SCFAs 对
21、肠肝脑轴发挥多效性作用阻止 PD 发展。Unger 等人44发现,SCFAs 和 SCFAs 产生菌的耗竭可能会导致ENS中路易小体的形成。另一项研究45认为补充 SCFAs 可以缓解甚至逆转 PD 症状。Aho 等人46证实了 PD 患者 SCFAs 缺陷和粪便钙卫蛋白升高同时存在,意味着低水平 SCFAs 促进 GI 炎症进展。Shin 等人38表示丙酸盐水平与统一帕金森病评定量表-(UPDRS-)呈负相关。在一项基于 PD 的流体平台技术研究中3,通过将肠、肝、脑微处理系统连接循环以仿生人体肠肝脑轴,当其中添加 SCFAs 时可导致炎症介质明显减少。总结基于肠肝脑轴引发 PD 的过程,公
22、认的结论为GM 扰乱、各级屏障功能破坏、持续的炎症反应,导致-syn 异常聚集和神经变性,最终引起大脑 DA 能神经元凋亡。因此,宿主与 GM 建立神经免疫和内分泌免疫稳态对预防 PD 尤为重要。然而,目前诸多研究1261Jul.2023 Vol.35 No.72023 年 7 月第 35 卷第 7 期集中于微生物群-肠脑轴,这体现了 GM 的变化在 PD发病机制中的核心作用,却忽视了与肠、脑关系密切,具有重要代谢和解毒功能的肝脏,它的作用同样举足轻重。总之,将肠、肝、脑三者结合的“轴”系统,有益于 PD 发病机制更完整地认识,未来需要适当将研究重心向肝脏倾斜。关于 PD 的一个争议焦点是-S
23、yn 究竟起源于肠道或是大脑,事实上,两种观点均有充足可信的证据支持。-syn 不仅局限于大脑、GI 及肝脏,也不仅只以神经系统作为扩散通道,多项研究表明,视网膜、皮肤、心脏以及包括血液、脑脊液、唾液在内的体液中也存在-syn,-syn 可以被红细胞携带47,通过循环系统运输并穿过 BBB48。-syn 传播的方向也不是单一由 GI 向大脑移行,-syn 的中脑过表达也被证明可以到达胃壁49,注入嗅球的-syn 同样会向大脑多个区域扩散50。最近一项研究51提出将大脑优先型和身体优先型分别作为 PD 的亚型具有很强的说服力。因此,有理由认为这一争议已得到答案,即两种起源并列存在,但是基于肠肝脑
24、轴的肠道起源论中,关于各环节彼此间的互作机制仍有大量空白需要在未来重点研究,不断填补。另一个热点是关于 SCFAs 悖论,即 SCFAs 的研究结论存在诸多矛盾。一项体外实验52表明,丁酸钠给药造成-SynmRNA 和促炎因子上调,并激活细胞凋亡。丁酸盐可显著加重 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的 DA 能神经元耗竭、胶质细胞介导的神经炎症和运动障碍53。不同物种、不同样本间 SCFAs 浓度变化也不同。例如,PD 患者粪便中 SCFAs 减少54,血浆中 SCFAs 水平却有所增加38,而 MPTP 处理或移植 PD 患者粪便的小鼠粪便中SCFAs 增加55。有
25、诸多观点试图解释上述差异:人类与小鼠的 GM 及 GI 解剖结构不同,决定了 SCFAs 的利用方式可能不同;自然状态下,SCFAs 主要在结肠生产、吸收,而 PD 动物模型以灌胃或口服 SCFAs 治疗,造成其可能被小肠吸收,不能有效干预 GM 及肠上皮屏障,服用益生元或益生菌有益弥补此方法漏洞;SCFAs 的结肠吸收率达到 95%,粪便信息非常有限,以粪便 SCFAs 浓度做为评价指标明显不足,有必要对粪便、血液、SCFAs 产生菌的数据进行综合分析。这些原因不排除客观存在,然而,更为合理的解释可能是 SCFAs 在不同的环境背景及 PD 阶段中,发挥不同的生理病理作用。正如 Trapec
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