肠道微生态和子宫内膜微生态与子宫内膜癌关联的研究进展.pdf

实用妇产科杂志2 0 2 3年8 月第39卷第8 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Aug.Vol.39,No.8文章编号：10 0 3-6 946(2 0 2 3)0 8-0 591-0 4肠道微生态和子宫内膜微生态与子宫内膜癌关联的研究进展韩冰综述，孔宪超审校（哈尔滨医科大学附属第二医院妇产科，黑龙江哈尔滨150 0 0 1）【摘要】子宫内膜癌(EC)是妇科三大恶性肿瘤之一。现有研究指出肠道微生态和子宫内膜微生态是EC的高危因素。肠道微生态及子宫内膜微生态的组成及其代谢产物可以通过影响机体的炎症反应、肥胖程度、雌激素效用、血压状态、免疫调节直接或间接的参与EC的发生发展，同时在EC的治疗疗效以及预后等方面发挥着重要作用。研究表明抑制子宫内膜微生态的自噬或调节肠道微生态似乎可以改善EC顺铂或紫杉醇治疗疗效,进而影响EC的治疗及预后。【关键词】肠道微生态；子宫内膜微生态；子宫内膜癌中图分类号：R737.33子宫内膜癌（endometrioid carcinoma,EC）是妇科恶性肿瘤的常见类型,其发病率仅次于子宫颈癌,严重影响妇女的健康,根据组织病理学可将其分为I型和型，I型又称雌激素依赖型，具体病因尚不完全明确 。现有大量研究指出EC的高危因素包括肥胖、雌激素水平高、月经初潮年龄早、绝经晚、高龄、糖尿病、高血压、代谢综合征、吸烟、饮酒、使用他莫昔芬等。最近的研究表明,微生态也可能是一个重要的危险因素 2 。到目前为止,肠道微生态及子宫内膜微生态与EC的关联是国内外热议的焦点。大量研究证实肠道微生态及子宫内膜微生态似乎直接或间接参与EC的发病及进展,且该领域的研究对开拓EC新辅助治疗措施及预防策略等方面有着重要的临床前景。本文旨在综述肠道微生态、子宫内膜微生态对EC的发生、发展及治疗的影响，,并针对检测、调节人体微生态稳态对EC早期诊断、预防及新辅助治疗的应用前景进行初步总结与展望。1肠道微生态与子宫内膜癌随着技术的不断创新，微生态与人类健康紧密联系起来。最近研究已经证实生态失调导致肠道屏障改变,通过激活Toll样受体促进慢性炎症状态,并导致代谢和雌激素水平失调,进而参与癌变 3。目前相关研究已阐明了EC与肠道微生态间存在相关性：已知肥胖、雌激素水平过高和高血压是EC 的高危因素，然而肠道微生态失调可导致肥胖、雌激素水平升高、和高血压,此外一些肠道微生态代谢产物也参与了子宫内膜的癌变,如高剂量鹅去氧胆酸（CDCA）具有细胞毒作用、丁酸盐具有抗炎和抗肿瘤作用以及鸟氨酸通讯作者：孔宪超,E-mail：x c k o n g 2 0 12 16 3.c o m 591 文献标志码：B脱羧酶的过表达与 EC 的不良结局有关 4。因此一些学者提出肠道微生态是EC的另一重要的危险因素。1.1肠道微生态组成健康的肠道微生态是一个菌群环境动态平衡的稳态，主要由厚壁菌属、变形菌属、拟杆菌属、梭杆菌属和放线菌属等组成。共生菌群不但具有免疫保护和内分泌调节的作用，而且参与体内营养物质的消化和吸收 5。1.2肠道微生态与EC发生的关联机制肠道微生态通过分泌-葡萄糖醛酸酶将经肝脏转化的水溶性雌激素分子去结合成活性游离的形式，促进肠道再吸收,进而增强体内雌激素效用 6 。体内单一的雌激素增多可以结合雌激素受体激活雌激素受体/磷酸肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（ER/PI3K/Akt）信号通路、丝/苏氨酸蛋白激酶（MAPK)信号通路、Wnt/-连环蛋白（Wnt/-catenin）信号通路，从而控制子宫内膜细胞的生殖周期,促进细胞代谢与增殖,参与 EC 的癌变 7 。肠道微生态似乎参与肥胖促进EC发生的过程，目前肥胖已被证实是EC的高危因素，尤其是绝经后妇女,研究指出肥胖者罹患EC 的相对风险较体质量指数(BMI)正常水平女性高出7.1倍 8 。有研究表明,肥胖者似乎可以通过microRNAs影响雌激素的合成,且其体内的脂肪细胞可通过芳香化酶将睾酮转化为雌二醇,这都将使机体处于高雌激素状态，进而促进子宫内膜不典型增生,最终参与EC 的癌变 9肠道微生态似乎可以介导炎症反应通过影响免疫参与EC 癌变。研究表明炎症反应参与EC 的癌变。然而肠道微生态失调使得肠道的免疫屏障受损，并激活 Toll样受体(Toll-like receptors,TLR）介导慢性炎症反应,进而影响物质代谢及雌激素肠肝循环,使I型EC实用妇产科杂志2 0 2 3年8 月第39卷第8 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Aug.Vol.39,No.8592发病风险增加;此外肠道微生态失调似乎还可以激活TLR通路促进免疫细胞参与炎症反应以及子宫内膜细胞的增殖,促进微生态炎性改变,参与 EC 的癌变 10 。目前有学者提出肠道微生态的生物多样性和革兰阴性菌数量减少及革兰阳性菌数量增加与EC的发生有关,如乳酸菌属在肠道发酵的过程中可以分泌蛋白酶竞争性抑制血管紧张素转化酶（ACE)活性,产生降压作用,进而通过改善高危因素影响 EC 的发生 。1.3肠道微生态与EC的治疗及预后EC 的治疗原则是以手术治疗为主，根据肿瘤分化程度、期别辅以放、化疗 12 。研究表明,放射线可以诱导肠隐窝细胞亡从而破坏肠道微生态平衡，使放射性肠炎等治疗并发症的风险增加。此外,肠道微生态还可促进铂类抗肿瘤药物产生活性氧增强其疗效、加重紫杉醇相关肠道稳态的失调诱发腹泻、便秘等【13。已有研究证实调节肠道微生态可改善因紫杉醇化疗所诱发的麻木和疼痛等神经病变 14。综上所述,推测肠道微生态内可能存在促进或干扰免疫治疗效果可调节的共生菌,这一发现将对未来EC新辅助治疗的创新具有重要意义。2子宫内膜微生态与子宫内膜癌目前有限的数据显示,EC 患者与健康妇女之间子宫内膜微生态的组成存在显著差异。该微生态同样存在其特定的稳态环境且内部菌群存在多样性 15。相关研究证实,炎症及感染与EC 密切相关，如女性盆腔炎和子宫内膜炎等似乎参与EC的癌变过程 2.6 1。无拮抗的高雌激素水平可以促进雌激素依赖型EC的癌变,近期有少数研究提出子宫内膜微生态是EC的又一高危因素,其稳态的失调似乎可以通过介导慢性炎症而参与EC的癌变2.1子宫内膜微生态组成Altmae等 17 、Oberle等 18 、Sun 等 1912 0 2 1 年的研究已经证明，女性的子宫内膜具有低丰度的特性及其特定的微生态，且该微生态似乎参与机体的炎症反应和免疫调节，故其稳态在维持女性身体健康方面起着至关重要的作用。研究认为EC和邻近的非EC子宫内膜具有不同的子宫内膜微生物群,并且定植在子宫内膜中的功能性细菌的丰度与阴道pH值、阴道乳酸菌丰度和EC 临床分期等方面存在临床相关性 2 0 ,但需要进一步验证。迄今为止，关于子宫内膜微生态组成仍未达成共识，观点如下：现有大量文献报道称乳杆菌属是子宫内膜微生态最主要的微生物组成类型，如：Baker等 2 12 0 18 年的研究表明,乳杆菌是在子宫内膜微生态中最主要微生物类型。Fang等 2 2 证实了不同病理状态下子宫内膜微生态之间存在着显著差异,其中乳杆菌属、加德纳菌属、双歧杆菌属、交替单胞菌属和链球菌属更常见于健康的子宫内膜微生态。Moreno等 2 3 认为子宫内膜微生态主要由乳杆菌属，其次是加德纳菌属、双歧杆菌属、链球菌属和普雷沃氏菌属组成。相反,亦有部分研究认为乳杆菌属并非子宫内膜微生态最为主要的菌属，如Wang等 2 4 2 0 2 1年的研究表明,在子宫内膜微生态中以拟杆菌属或变形杆菌属为主,乳杆菌属的丰度较低或不存在。Lu等 2 5 认为,乳杆菌属不是子宫内膜微生态中的主要物种,提出红球菌、叶状杆菌、鞘氨毛虫、拟杆菌和双歧杆菌等菌属的出现率较高。此外,Moreno等2 6 一项新的研究表明，子宫内膜微生态中阿托波菌、双歧杆菌、黄杆菌、加德纳菌、嗜血杆菌、克雷伯菌、奈瑟菌、葡萄球菌和链球菌的丰度增加与临床流产或不孕等生殖不良结局有关。2.2?子宫内膜微生态的检测自从高通量测序(NGS)技术出现以来，促进了更广泛地评估子宫微生态组成,使微生态与EC关联的进一步探索成为可能。通过16 S rRNA基因测序技术检测发现，子宫内膜微生态的分子功能似乎与细胞代谢、运动、遗传信息、免疫学和信号通路有关 2.2 7 。目前有关子宫内膜微生态组成的研究尚有争议。该争议的存在表明,通过对子宫内膜微生态的取样、培养、分子、测序和生物信息学技术提出标准化方案，以避免因样本污染或技术差异所带来的偏倚是十分必要的。目前,最新研究建议在子宫内膜微生态的样本采集中使用双腔导管装置，这是一种常用于胚胎移植的装置,先将外空心导管放置在子宫颈内腔上方的远端。其相对直径较小的内导管则通畅的穿过外空心导管到达子宫内膜腔，再通过轻轻牵引连接于内导管的注射器来获得子宫内膜液标本，这一过程成功避免了样本与阴道和子宫颈黏膜的接触 2 8 。由于该领域相关研究较为有限，未来还需大量研究证实这一技术的效用。2.3子宫内膜微生态与EC发生的关联机制研究结果表明,参与EC发病的潜在分子机制仍不十分清楚。有报道称EC患者子宫内膜微生态中微球菌较为丰富，且其微球菌的相对丰度与白细胞介素(IL)-6 和IL-17 mRNA水平呈正相关 2 5。因此推测EC患者子宫内膜微生态和炎性细胞因子的生态失调与微球菌有关。Walsh 等 15 研究发现,绝经状态、BMI和阴道pH值等风险因素似乎增加了子宫内膜微生态的生物多样性。叶啉单胞菌被确定为EC 最具预测性的子宫内膜微生态标志物。Lu等 2 5 强调,子宫内膜微生态中微球菌属数量的增加可能在EC 的发展中起推动作用。Li等 2 9 在2 0 2 1年提出,EC的晚期不良结局似乎与子宫内膜微生态多样性的减少有关。制目前实用妇产科杂志2 0 2 3年8 月第39卷第8 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Aug.Vol.39,No.8此外,他们还发现普雷沃氏菌可以通过诱导特定基因的表达来促进纤维蛋白降解,其丰度与EC 的 D-二聚体(DD)和纤维蛋白降解产物等血液学生物标志物呈正相关,这一重要发现提示可将微生态用于EC的预测或诊断。大量研究认为,EC 危险因素都直接或间接参与调节炎症系统，例如雌激素活性,这与子宫内膜促炎反应增加有关 2 ,微生态的变化可能是这一过程中的桥梁。Dossus 等 30 12 0 13 年研究显示一些炎症标志物与EC 密切相关,如肿瘤坏死因子（TNF）-、TNF受体1和2、IL-6和C反应蛋白（CRP）等免疫因素已被确定为与绝经后女性 EC 风险增加相关的炎症变量。Trabert等 31 在2 0 17 年也得出了类似的结论，血管内皮生长因子A（V EG F-A)已被确定为是独立于BMI的危险因素。虽然促进癌症发展的局部炎症机制尚不清楚，但局部组织和浸润性炎症细胞似乎起着关键作用。从文献中的现有数据可以得出结论，在EC的癌变过程中miRNA分子的表达模式改变，如miRNA-34分子（尤其是其 miRNA-34b亚型）与 EC 细胞的增殖和侵袭密切相关,而miRNA-34a亚型通过靶向此类肿瘤细胞中的 Notch 受体 1 来抑制增殖、迁移和侵袭 32 。许多研究表明，抑制性miRNA活性的丧失会显著影响EC的发生过程和进展 33。目前所有研究均表明,miRNA 可以用作 EC 发生、发展过程中的诊断标志物。越来越多的证据表明,基础自噬对于维持子宫内膜微生态的稳态和调节子宫内膜特异性功能至关重要，目前最新研究指出，自噬在EC中的作用是复杂和有争议的,因为它既有利于生存又有利于细胞调亡。诱导的自噬水平可能反映了具有高侵袭和转移能力的侵袭性肿瘤细胞群。这可以被认为是评估子宫内膜肿瘤侵袭性的重要参数。通过敲低自噬相关基因ATG5、A T G 7 或Beclin1等,EC 细胞对顺铂和紫杉醇的敏感性也得到了提高,强调自噬抑制可能是改善EC 顺铂或紫杉醇治疗结果的有效策略。研究发现了二甲双胍通过调节自噬治疗孕酮耐药EC 的潜在用途。此外,激素水平异常可以通过调节子宫内膜的自噬来促进子宫内膜相关病变 34。这一系列研究发现表明，子宫内膜微生态、自噬与EC之间存在着重要的联系,未来还需大量的研究对其相互作用机制进行深入探索。2.4子宫内膜微生态与EC 的治疗及预后有文献报道称子宫内膜微生态失调介导的慢性炎症反应不仅是EC发展的危险因素,而且具有探索新型肿瘤生物标志物和治疗靶点的潜力 2 5。Laniewski等35 提出微生物群的组成可以影响癌症治疗的疗效和毒性作用,以及癌症治疗后的生活质量。通过益生593菌或微生物群移植调节微生物组可能有助于提高对癌症治疗的反应和生活质量。这一观点的提出,对于探索子宫内膜微生态与EC的治疗及预后具有重要临床意义,因此,未来阐明子宫内膜微生物组与其宿主间的相互作用及串扰，似乎是实现EC预后干预措施创新研究的重要突破口。3微生态在子宫内膜癌诊断、治疗、预防中的应用前景有报道称肿瘤内微生态参与调节免疫反应,甚至影响癌症治疗的结果。EC特异性微生态已被证实存在,未来鉴定有益于抗肿瘤反应的单克隆细菌菌株势在必行 36 。因此,明确 EC 患者肠道微生态及子宫内膜微生态的特征性结构与组成似乎有助于开发肿瘤特异性治疗方法。近日，有学者提出非备体抗炎药将通过抑制细菌生长和炎症来抑制疾病进展，降低癌症发展风险3 7 此外,最新研究指出EC 的治疗,特别是激素治疗和盆腔放射治疗,往往会影响性功能。然而这一问题在临床中往往被忽视。探索EC 的微生态相关新辅助疗法及临床预防措施等替代治疗策略可能会一定程度上减少或避免因激素及放射治疗所带来的性问题 6 。O4总结与展望综上所述,肠道微生态和子宫内膜微生态与EC的诊断、癌变、进展、预防和开发创新疗法等方面均具有重要意义。肠道微生态可影响EC的发生、发展及治疗,主要表现在调节雌激素水平，促进炎症反应，干扰碳水化合物代谢,以及肠道细菌产生毒素和代谢产物刺激肿瘤进展。未来有必要开展更广泛的研究,包括来自世界不同地区及种族的健康女性，从而确定特定群体是否比其他群体更容易根据其微生态组成差异罹患EC;有必要解释子宫内膜微生物组生物多样性对子宫内膜细胞之间的共生或致病关系；有必要探索有关子宫内膜微生态中细菌定植和存活机制等问题的答案，以及这些微生物可能激活的信号通路的作用；有必要建立标准化的方法和分析技术，以获得无偏倚的细菌组成,并了解其变化与特定微环境和宿主因素之间的关联，标准化的采样方式是未来实验室和临床研究的基础；有必要进一步研究慢性子宫内膜炎的根本原因，进而早日实现预防、治疗甚至治愈EC，后目前现同时更好地了解微生态的长期作用。此外，还需要更多的研究去阐明微生态促进EC发展的具体机制以及优势微生物及其代谢产物在这过程中如何发挥主力作用,从而通过个性化的干预,降低EC 的发病率；深入研究肠道及子宫内膜微生态与EC发病机制的关系，将对EC具有深远影响。实用妇产科杂志2 0 2 3年8 月第39卷第8 期594参考文献1Siegel RL,Miller KD,Fuchs HE,et al.Cancer statistics,2021 J.CA Cancer J Clin,2021,71(1):7-33.2Sobstyl M,Brecht P,Sobstyl A,et al.The role of microbiota in the im-munopathogenesis of endometrial cancer J.Int J Mol Sci,2022,23(10):5756.3Borella F,Carosso AR,Cosma S,et al.Gut microbiota and gynecologi-cal cancers:a summary of pathogenetic mechanisms and future direc-tionsJ.ACS Infect Dis,2021,7(5):987-1009.4彭雪,徐友娣.妇科恶性肿瘤与肠道菌群关系的研究进展 J.中国肿瘤外科杂志，2 0 2 2,14(2）：2 0 5-2 0 8.5Amabebe E,Anumba DOC.Female gut and genital tract microbio-ta-induced crosstalk and differential effects of short-chain fatty acidson immune sequelae J.Frontiers in Immunology,2020,11(2):2184.6Manole C.Endometrial cancer and the microbiome-reviewJ.Journalof Clinical Sexology,2021,4(4):151-157.7马杏,李玲,刘晓，等.肠道微生物及其代谢产物与子宫内膜癌关系的研究进展J.中国妇产科临床杂志,2 0 2 2,2 3（6）：648-650.8Rubinstein MM,Brown KA,Iyengar NM.Targeting obesityrelated dys-function in hormonally driven cancers J.Br J Cancer,2021,125(4):495-509.9Sidorkiewicz I,Jozwik M,Niemira M,et al.Insulin resistance and en-dometrial cancer:emerging role for microrna J.Cancers(Basel),2020,12(9):2559.10 Guo Y,van Schaik T,Jhamat N,et al.Differential gene expression inbovine endometrial epithelial cells after challenge with LPS;specificimplications for genes involved in embryo maternal interactions J.PLoS One,2019,14(9):e0222081.11何昕晖,宫婷婷,马晓欣,等.肠道菌群与妇科恶性肿瘤关系的研究进展 J.肿瘤综合治疗电子杂志,2 0 2 0,6(3）：1-4,7.12 Concin N,Matias-Guiu X,Vergote I,et al.ESGO/ESTRO/ESP guide-lines for the management of patients with endometrial carcinoma J.Radiother Oncol,2021,154(1):327-353.13 El Alam MB,Sims TT,Kouzy R,et al.A prospective study of the a-daptive changes in the gut microbiome during standard-ofcarechemoradiotherapy for gynecologic cancers J.PLoS One,2021,16(3):e0247905.14 Zhong S,Zhou Z,Liang Y,et al.Targeting strategies for chemothera-py-induced peripheral neuropathy:does gut microbiota play a role J.Crit Rev Microbiol,2019,45(4):369-393.15 Walsh DM,Hokenstad AN,Chen J,et al.Postmenopause as a key fac-tor in the composition of the endometrial cancer microbiome(ecbiome)J.Sci Rep,2019,9(1):19213.16 Yang TK,Chung CJ,Chung SD,et al.Risk of endometrial cancer inwomen with pelvic inflammatory disease:a nationwide population-based retrospective cohort studyJ.Medicine,2015,94(34):e1278.17 Altmae S,Rienzi L.Endometrial microbiome:new hope,or hypeJ.Reprod Biomed Online,2021,42(6):1051-1052.18 Oberle A,Urban L,Falch-Leis S,et al.16S rRNA long-read nanoporesequencing is feasible and reliable for endometrial microbiome analysisJ.Reproductive Biomedicine Online,2021,42(6):1097-1107.19 Sun N,Ding H,Yu H,et al.Comprehensive characterization of micro-bial community in the female genital tract of reproductive-aged womenin China J.Front Cell Infect Microbiol,2021,11(9):649067.20 Wang L,Yang J,Su H,et al.Endometrial microbiota from endometrialJournal of Practical Obstetrics and Gynecology 2023 Aug.Vol.39,No.8cancer and paired pericancer tissues in postmenopausal women:differ-ences and clinical relevance J.Menopause,2022,29(10):1168-1175.21 Baker JM,Chase DM,Herbst-Kralovetz MM.Uterine microbiota:resi-dents,tourists,or invaders J.Front Immunol,2018,9(3):208.22 Fang RL,Chen LX,Shu WS,et al.Barcoded sequencing reveals di-verse intrauterine microbiomes in patients suffering with endometrialpolypsJ.Am J Transl Res,2016,8(3):1581-1592.23 Moreno I,Codonier FM,Vilella F,et al.Evidence that the endometrialmicrobiota has an effect on implantation success or failure J.Am JObstet Gynecol,2016,215(6):684-703.24 Wang J,Li Z,Ma X,et al.Translocation of vaginal microbiota is in-volved in impairment and protection of uterine health J.Nat Com-mun,2021,12(1):4191.25 Lu W,He F,Lin Z,et al.Dysbiosis of the endometrial microbiota andits association with inflammatory cytokines in endometrial cancer J.Int J Cancer,2021,148(7):1708-1716.26 Moreno I,Garcia-Grau I,Perez-Villaroya D,et al.Endometrial micro-biota composition is associated with reproductive outcome in infertilepatientsJ.Microbiome,2022,10(1):1.27 Garcia-Grau I,Perez-Villaroya D,Bau D,et al.Taxonomical and func-tional assessment of the endometrial microbiota in a context of re-current reproductive failure:a case report J.Pathogens,2019,8(4):205.28 Reschini M,Benaglia L,Ceriotti F,et al.Endometrial microbiome:sampling,assessment,and possible impact on embryo implantationJ.Sci Rep,2022,12(1):8467.29 Li C,Gu Y,He Q,et al.Integrated analysis of microbiome and tran-scriptome data reveals the interplay between commensal bacteria andfibrin degradation in endometrial cancer J.Front Cell Infect Micro-biol,2021,11(9):748558.30 Dossus L,Lukanova A,Rinaldi S,et al.Hormonal,metabolic,and in-flflammatory profifiles and endometrial cancer risk within the EPIC co-hort-a factor analysisJJ.Am J Epidemiol,2013,177(8):787-799.31 Trabert B,Eldridge RC,Pfeiffer RM,et al.Prediagnostic circulatinginflflammation markers and endometrial cancer risk in the prostate,lung,colorectal and ovarian cancer(PLCO)screening trial J.Int JCancer,2017,140(3):600-610.32 Wang Z,Wang W,Huang K,et al.MicroRNA-34a inhibits cells prolif-eration and invasion by downregulating notchl in endometrial cancerJ.Oncotarget,2017,8(67):111258-111270.33 Dong P,Konno Y,Watari H,et al.The impact of microRNA-mediatedPI3K/AKT signaling on epithelial-mesenchymal transition and cancerstemness in endometrial cancer JJ.J Transl Med,2014,12(8):231.34 Popli P,Sun AJ,Kommagani R,et al.The multifaceted role of autoph-agy inendometrium homeostasis and disease J.Reprod Sci,2022,29(4):1054 1067.35 Laniewski P,Ilhan ZE,Herbst-Kralovetz MM,et al.The microbiomeand gynaecological cancer development,prevention and therapy J.Nat Rev Urol,2020,17(4):232-250.36 Liu J,Zhang Y.Intratumor microbiome in cancer progression:currentdevelopments,challenges and future trends J.Biomark Res,2022,10(1):37.37 Kuzmycz O,Sta,czek P.Prospects of NSAIDs administration as doub-le-edged agents againstendometrial cancer and pathological species ofthe uterine microbiome J.Cancer Biol Ther,2020,21(6):486-494.（收稿日期：2 0 2 3-0 3-10；修回日期：2 0 2 3-0 5-0 5）