NLR VLDL TPP与CABG术后静脉桥血管狭窄类病变的关联性及联合预测价值.pdf

论著N L RV L D LT P P与C A B G术后静脉桥血管狭窄类病变的关联性及联合预测价值翟少峰王永生张宪芬韩婉青张俊伟作者 简 介:翟 少 峰,男,3 8岁,汉族,硕士,中级职称。主 要 研 究 成 果:发表专业论文1 0余篇,参编专 著2部,获 国 家发明专利2项。研究方向:冠心 病 外 科 治 疗 及围术期处理。【摘要】目的探讨中性粒细胞与淋巴细胞比值、极低密度脂蛋白、血栓前体蛋白与冠状动脉旁路移植术后静脉桥血管狭窄类病变的关联性及联合预测分析。方法将1 2 5例行冠状动脉旁路移植术患者根据冠状动脉造影检查结果分为狭窄组7 0例,非狭窄组5 5例,比较两组基线资料、中性粒细胞与淋巴细胞比值、极低密度脂蛋白、血栓前体蛋白,采用P e a r s o n积矩相关分析中性粒细胞与淋巴细胞比值、极低密度脂蛋白、血栓前体蛋白与静脉桥血管狭窄程度的关系,采用多元线性回归模型分析冠状动脉旁路移植术后静脉桥血管狭窄类病变的影响因素,绘制受试者工作特征曲线分析各指标预测静脉桥血管狭窄类病变的价值,并比较不同情况中性粒细胞与淋巴细胞比值、极低密度脂蛋白、血栓前体蛋白水平患者静脉桥血管狭窄类病变发生率。结果狭窄组高脂血症占比、中性粒细胞与淋巴细胞比值、极低密度脂蛋白、血栓前体蛋白均高于非狭窄组,冠状动脉造影距冠状动脉旁路移植时间长于非狭窄组,复查冠状动脉造影狭窄程度高于非狭窄组,术后遵医用药率低于非狭窄组,差异有统计学意义(P0.0 5或0.0 1)。中性粒细胞与淋巴细胞比值、极低密度脂蛋白、血栓前体蛋白与静脉桥血管狭窄程度呈正相关(P0.0 1),是静脉桥血管狭窄程度的相关影响因素(P0.0 1)。受试者工作特征曲线显示,各指标联合预测静脉桥血管狭窄类病变的曲线下面积值大于单一检测(P0.0 1);中性粒细胞与淋巴细胞比值、极低密度脂蛋白、血栓前体蛋白高危患者静脉桥血管狭窄类病变发生率高于低危患者(P0.0 1)。结论中性粒细胞与淋巴细胞比值、极低密度脂蛋白、血栓前体蛋白水平与冠状动脉旁路移植术后静脉桥血管狭窄类病变密切相关,对其发生风险具有一定预测价值,有望从细胞及分子学水平为静脉桥疾病治疗提供新的研究方向。【关键词】中性粒细胞与淋巴细胞比值;极低密度脂蛋白;血栓前体蛋白;冠状动脉旁路移植术;静脉桥血管狭窄类病变;关联性;预测价值 d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-1 8 7 X.2 0 2 3.0 5.0 1 1【中图分类号】R5 4 1.4【文献标识码】AC o r r e l a t i o n s o fN L R,V L D La n dT P Pw i t hp o s t-C A B Gv e n o u s b r i d g e v a s c u l a r s t e-n o s i s l e s i o na n dt h ev a l u eo f c o m b i n e dp r e d i c t i o nZ h a iS h a o f e n g,W a n gY o n g s h e n g,Z h a n gX i a n f e n,H a nW a n q i n g,Z h a n gJ u n w e iT h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l(C l i n i c a lC o l l e g e)o f H e n a nU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n d T e c h n o l o g y,L u o y a n g4 7 1 0 0 0,H e n a n,C h i n a【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T oe x p l o r e t h e c o r r e l a t i o n so f n e u t r o p h i l-t o-l y m p h o c y t e r a t i o(N L R),v e r y l o wd e n-s i t y l i p o p r o t e i n(V L D L),a n dt h r o m b u sp r e c u r s o rp r o t e i n(T P P)w i t hv e n o u sb r i d g es t e n o s i s l e s i o n(V B-S L)a f t e rc o r o n a r ya r t e r yb y p a s sg r a f t(C A B G)a n d t h ev a l u eo f c o m b i n e dp r e d i c t i o n.M e t h o d s At o t a l o f1 2 5p a t i e n t su n d e r g o i n gt h eC A B Gw e r ea s s i g n e dt os t e n o s i s(n=7 0)a n dn o n-s t e n o s i s(n=5 5)g r o u pa c-c o r d i n gt oc o r o n a r ya n g i o g r a p h yr e s u l t s,s u c h i n d e x e sw e r ec o m p a r e db e t w e e nt w og r o u p sa sb a s e l i n e i n-f o r m a t i o n,N L R,V L D La n dT P P,t h e c o r r e l a t i o n so fN L R,V L D La n dT P Pw i t h t h ed e g r e e so f t h eV B S La n a l y z e du s i n gP e a r s o nc o r r e l a t i o nc o e f f i c i e n tm o d e l,i n f l u e n c i n g f a c t o r so f t h eV B S La f t e rC A B Ge x p l o r e d基 金 项 目:河 南 省 医 学 科 技 攻 关 计 划 项 目(编 号2 0 1 8 0 9 2 1 6 6)作者单位:4 7 1 0 0 0(河南洛阳)河南科技大学第一附属医院(河南科技大学临床学院)u s i n gm u l t i p l el i n e a rr e g r e s s i o n m o d e l,v a l u e so fe a c h i n d e xp r e d i c t i n gt h eV B S La n a l y z e db yd r a w-i n gr e c e i v e ro p e r a t o rc h a r a c t e r i s t i c(R O C)c u r v e,a n d t h e i n c i d e n c e r a t e so f t h eV B S Lc o m p a r e da m o n g75临床心身疾病杂志2 0 2 3年9月第2 9卷第5期JC l i nP s y c h o s o mD i s,S e p.2 0 2 3,V o l2 9,N o.5p a t i e n t sw i t hd i f f e r e n tN L R,V L D La n dT P P.R e s u l t s H y p e r l i p i d e m i a,N L R,V L D La n dT P Pw e r ea l lh i g h e r,g r a f t i n gt i m e s l e s s,s t e n o s i sd e g r e e so f r e-e x a m i n i n gc o r o n a r ya n g i o g r a p h yn a r r o w e r,a n dp o s t-o p-e r a t i v em e d i c a t i o nc o m p l i a n c e r a t e s l o w e r i ns t e n o s i sg r o u p t h a nn o n-s t e n o s i sg r o u p,d i f f e r e n c e s s t a t i s t i c a l-l ys i g n i f i c a n t(P0.0 5o r0.0 1).N L R,V L D La n dT P Pw e r ep o s i t i v e l yc o r r e l a t e dw i t ht h ed e g r e e so fs t e n o s i s(P0.0 1)a n dw e r ef a c t o r si n f l u e n c i n gt h ed e g r e e so fs t e n o s i s(P0.0 1).T h eR O Cs h o w e dt h a t a r e au n d e r t h e c u r v eo f c o m b i n e de a c h i n d e xp r e d i c t i n g t h eV B S Lw a s l a r g e r c o m p a r e dw i t hs i n g l e i n-d e xp r e d i c t i o n(P0.0 1);i n c i d e n c eo f t h eV B S Lw e r eh i g h e r i nh i g h-r i s kN L R,V L D La n dT P Pp a t i e n t st h a nl o w-r i s ko n e s(P0.0 1).C o n c l u s i o n T h e l e v e l s o fN L R,V L D L,a n dT P Pa r e c l o s e l y r e l a t e d t o t h eV B S La n dh a v eac e r t a i np r e d i c t i v ev a l u e f o ro c c u r r e n t r i s ko f t h eV B S L,i t i se x p e c t e dt op r o v i d en e wr e-s e a r c hd i r e c t i o n s f o rv e n o u sb r i d g i n gd i s e a s e s f r o mt h ec e l l u l a ra n dm o l e c u l a r l e v e l.【K e y w o r d s】N L R;V L D L;T P P;C A B G;V B S L;c o r r e l a t i o n;p r e d i c t i v ev a l u e心血管疾病是威胁生命健康的第一杀手,其治疗及预后一直是医学界研究的重点和难点,冠状动脉旁路移植(c o r o n a r ya r t e r yb y p a s sg r a f t,C A B G)术是目前治疗冠状动脉多支血管病变的主要手段,能有效改善心肌缺血症状,提高患者生存质量1-2。但C A B G术后桥血管病变发生率较高,采用某些指标监测血管狭窄类病变发生风险对手术治疗、预后评估有一定临床价值3。国内外研究均表明,炎症反应在动脉粥样硬化发生发展中发挥重要作用,对心血管风险具有评估价值4-5。中性粒细胞与淋巴细胞比值(n e u t r o p h i l-t o-l y m p h o c y t er a t i o,N L R)是反映炎症反应的敏感性指标,该比值越高炎症状态越严重6。极低密度脂蛋白(v e r yl o wd e n s i t yl i p o-p r o t e i n,V L D L)被称为“致动脉粥样硬化因子”,与静脉桥血管狭窄具有直接关系7。同时,凝血及血小板 类 指 标 血 栓 前 体 蛋 白(t h r o m b u sp r e c u r s o rp r o t e i n,T P P)可反映血栓活动水平及其形成的危险性8。本研究探讨了N L R、V L D L、T P P与术后静脉桥血管狭窄类病变关联性及其预测价值,现将结果报告如下。1对象与方法1.1对象选取2 0 1 5年1月2 0 1 8年1月在河南科技大学第一附属医院行C A B G术治疗的患者为研究对象。入组标准:(1)C A B G术均由同一组医师完成,术中均采用大隐静脉作为桥血管;(2)术后1个月3a因再发可疑心肌缺血事件而行冠状动脉造影检查;(3)术后未行其他血管再通术,均常规服用阿司匹林+氯吡格雷进行双抗治疗;(4)患者及家属对本研究知情同意,自愿签署知情同意书。排除标准:(1)近1周内发生过急性心肌梗死、心脏瓣膜病;(2)合并充血性心力衰竭、外周血管性疾病、慢性肺部疾病急性发作、脑血管疾病、急慢性感染、严重肝肾功能障碍、甲状腺功能异常、血液系统疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤、结缔组织疾病;(3)近期发生过严重外伤或有手术史;(4)近1个月内有输血史。符合纳入标准的患者共1 2 5例。本研究经河南科技大学第一附属医院医学伦理委员会审核批准。1.2方法1.2.1分组方法所有患者均行冠状动脉造影检查,根据检查结果分为狭窄组(静脉桥血管狭窄5 0%)7 0例,非狭窄组(静脉桥血管无狭窄类病变或狭窄5 0%)5 5例。1.2.2资料收集由专门负责资料收集工作的医师查阅患者病历,收集性别、年龄、体质量指数、饮酒史、吸烟史、既往病史、冠状动脉造影距C A B G时间、搭桥数目、靶血管类型、靶血管直径、复查冠状动脉造影静脉桥血管狭窄程度、术后遵医用药情况等。1.2.3指标检测采集入组患者晨起空腹肘静脉血3m L,其中1m L采用全自动血细胞分析仪(珠海科域生物工程有限公司)及其配套试剂检测血细胞参数N L R;1m L采用琼脂糖凝胶电泳装置(北京金桑特医用仪器有限公司)测定V L D L水平;1 m L以30 0 0rm i n-1的速度离心1 0m i n,分离得到血浆,采用酶联免疫吸附法(e n z y m e-l i n k e di mm u n o s o r-b e n t a s s a y,E L I S A)测定T P P,试剂盒购自武汉益普生物科技有限公司。1.2.4统计学方法所有数据应用S P S S2 2.0统计软件处理,计量资料以均数标准差(xs)表示,采用t检验;计数资料以百分率(%)表示,采用2检验;采 用P e a r s o n积 矩 相 关 分 析 探 讨N L R、V L D L、T P P与静脉桥血管狭窄程度的相关性;采用多元线性回归模型分析探讨静脉桥血管狭窄程度的影响因素;采用受试者工作特征(r e c e i v e ro p e r a t i n gc h a r a c t e r i s t i c,R O C)曲 线 分 析N L R、V L D L、T P P对静脉桥血管狭窄类病变的预测价值,获取曲线下面积(a r e au n d e r t h e c u r v e,AU C)、9 5%C I、敏感度、85临床心身疾病杂志2 0 2 3年9月第2 9卷第5期JC l i nP s y c h o s o mD i s,S e p.2 0 2 3,V o l2 9,N o.5特异度及c u t-o f f值,联合预测实施L o g i s t i c二元回归拟合,返回预测概率l o g i t(p)。以P0.0 5为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者基线资料、N L R、V L D L、T P P比较狭窄组患者高脂血症占比、N L R、V L D L、T P P均高于非狭窄组,冠状动脉造影距C A B G时间长于非狭窄组,复查冠状动脉造影静脉桥血管狭窄程度高于非狭窄组,术后遵医用药率低于非狭窄组,差异有统计学意义(P0.0 5)。见表1。表1两组患者基线资料、N L R、V L D L、T P P比较n(%)(xs)资料狭窄组(n=7 0)非狭窄组(n=5 5)t/2P性别男4 0(5 7.1 4)2 6(4 7.2 7)1.2 0 40.2 7 3女3 0(4 2.8 6)2 9(5 2.7 3)年龄(岁)6 4.2 59.1 76 2.8 11 0.3 30.8 2 40.4 1 1体质量指数(k gm-2)2 4.1 51.7 32 3.9 72.1 10.5 2 40.6 0 1饮酒史6 3(9 0.0 0)5 4(9 8.1 8)2.2 1 20.1 3 7吸烟史3 6(5 1.4 3)2 3(4 1.8 2)1.1 4 10.2 8 5既往病史高脂血症1 7(2 4.2 9)5(9.0 9)4.9 0 30.0 2 7糖尿病8(1 1.4 3)3(5.4 5)0.7 2 60.3 9 4脑卒中4(5.7 1)6(1 0.9 1)0.5 3 40.4 6 5高血压5(7.1 4)8(1 4.5 5)1.8 1 10.1 7 8冠状动脉造影距C A B G时间(个月)3 0.3 54.2 82 6.1 48.1 93.7 0 70.0 0 0搭桥数目2支5 2(7 4.2 9)4 6(8 3.6 4)1.5 9 00.2 0 72支1 8(2 5.7 1)9(1 6.3 6)靶血管类型右冠状动脉4 5(6 4.2 9)3 6(6 5.4 5)0.0 1 80.8 9 2左冠状动脉4 0(5 7.1 4)2 9(7 0.9 1)2.5 1 00.1 1 3对角支3 6(5 1.4 3)3 1(5 6.3 6)0.3 0 20.5 8 3左冠前降支4 2(6 0.0 0)2 7(4 9.0 9)1.4 8 20.2 2 3靶血管直径(mm)1.9 60.4 12.0 90.3 71.8 3 60.0 6 9复查冠状动脉造影静脉桥血管狭窄程度(%)6 4.8 81 2.5 93 1.1 58.6 41 6.9 7 00.0 0 0术后遵医用药是4 9(7 0.0 0)5 0(9 0.9 1)8.1 7 40.0 0 4否2 1(3 0.0 0)5(9.0 9)N L R2.9 20.9 62.0 50.6 45.7 8 40.0 0 0V L D L(mm o lL-1)1.1 40.3 40.7 80.2 56.5 7 70.0 0 0T P P(m gL-1)8.5 92.7 75.2 61.3 48.1 8 90.0 0 02.2N L R、V L D L、T P P与静脉桥血管狭窄程度的关系以两组各指标为源数据,采用P e a r s o n积矩相关进行相关性分析,结果显示,N L R(r=0.7 8 2,P 0.0 1)、V L D L(r=0.8 1 7,P0.0 1)、T P P(r=0.8 0 4,P0.0 1)与静脉桥血管狭窄程度呈正相关。见图1。静脉桥血管狭窄程度(%)静脉桥血管狭窄程度(%)图1-1N L R、V L D L、T P P与静脉桥血管狭窄程度的关系95临床心身疾病杂志2 0 2 3年9月第2 9卷第5期JC l i nP s y c h o s o mD i s,S e p.2 0 2 3,V o l2 9,N o.5静脉桥血管狭窄程度(%)图1-2N L R、V L D L、T P P与静脉桥血管狭窄程度的关系2.3静脉桥血管狭窄程度影响因素的多元线性回归分析将高脂血症、冠状动脉造影距C A B G时间、术后遵医用药控制后,N L R、V L D L、T P P仍为静脉桥血管狭窄程度的相关影响因素(P0.0 1)。见表2。表2静脉桥血管狭窄程度影响因素的多元线性回归分析影响因素偏回归系数标准误差偏回归系数(标准化)tP常量-4.5 0 9N L R6.8 9 70.1 1 26.5 1 52 2.1 0 60.0 0 0V L D L8.3 1 40.1 8 98.0 3 61 7.0 0 20.0 0 0T P P9.6 6 50.2 0 59.3 2 73 1.6 8 90.0 0 02.4N L R、V L D L、T P P预测静脉桥血管狭窄类病变的R O C曲线阳性样本:狭窄组;阴性样本:非狭窄组。绘制各指标的R O C曲线,结果显示,N L R、V L D L、T P P预测静脉桥血管狭窄类病变的AU C分别为0.8 0 4、0.8 1 6、0.8 5 7(P0.0 1),上述指标联合预测静脉桥血管狭窄类病变的AU C为0.9 4 1(P2.6 87 2.8 67 8.1 8V L D L0.8 1 60.7 3 70.8 8 00.0 0 00.9 6mm o lL-17 8.5 78 1.8 2T P P0.8 5 70.7 8 30.9 1 30.0 0 07.2 3m gL-17 1.4 39 2.7 3联合0.9 4 10.8 8 50.9 7 60.0 0 08 0.0 09 6.3 606临床心身疾病杂志2 0 2 3年9月第2 9卷第5期JC l i nP s y c h o s o mD i s,S e p.2 0 2 3,V o l2 9,N o.52.5不同N L R、V L D L、T P P水平患者静脉桥血管狭窄类病变情况比较以R O C曲线分析获得的c u t-o f f值为分界,将患者分为N L R高危(2.6 8)与低危(2.6 8)、V L D L高危(0.9 6mm o lL-1)与低 危(0.9 6 mm o lL-1)、T P P高 危(7.2 3m gL-1)与低危(7.2 3m gL-1),结果显示N L R、V L D L、T P P高危患者静脉桥血管狭窄类病变发生率高于低危患者(P0.0 1),见表4。表4不同N L R、V L D L、T P P水平者静脉桥血管狭窄类病变情况比较n(%)组别例数狭窄非狭窄2PN L R高危6 15 1(8 3.6 1)1 0(1 6.3 9)3 6.8 5 10.0 0 0低危6 41 9(2 9.6 9)4 5(7 0.3 1)V L D L高危6 35 5(8 7.3 0)8(1 2.7 0)5 0.5 0 70.0 0 0低危6 21 5(2 4.1 9)4 7(7 5.8 1)T P P高危6 45 0(7 8.1 3)1 4(2 1.8 8)2 4.2 4 70.0 0 0低危6 12 0(3 2.7 9)4 1(6 7.2 1)3讨论对 于多支病变、左主干病变 等复发冠 心病,C A B G治疗具有不可取代的地位,但术后1a静脉桥血管狭窄类病变发生率近1 5%3 0%,1 0a内发生阻塞率可高达5 0%9-1 0。术后除早期给予双抗预防血栓再次形成外,采用相关指标监测桥血管病变程度,提供准确治疗信息也是目前临床研究热点内容1 1。目前研究发现,大量炎症标志物对预测心血管疾病预后均有一定价值,如超敏C反应蛋白1 2、肿瘤坏死因子1 3等,均会加强炎症反应及炎性因子的活化,促进粥样病变的进展及心肌缺血事件的发生,但同时其变化易受感染1 4、损伤等多种因素影响,对血管狭窄类病变的预测效能不够理想。随着对炎症标志物的深入了解,N L R逐渐进入研究视野,其代表炎症激活因子中性粒细胞与炎症调节因子淋巴细胞的平衡状态,N L R值越高该状态失衡越严重,炎症反应越强烈1 5-1 6。基于此,本研究对C A B G术后冠状动脉造影复查患者的N L R水平进行检测分析,结果显示狭窄组N L R水平高于非狭窄组,且与静脉桥血管狭窄程度具有密切关联性。冠状动脉血管粥样硬化斑块形成导致静脉桥血管狭窄是引发心肌缺血的重要生理病理基础,局部或全身慢性炎症反应在动脉粥样硬化斑块形成、发展、破裂过程中发挥重要作用1 7。狭窄组N L R水平升高原因是系统炎性恶化导致中性粒细胞升高,参与非特异性炎性反应,并分泌多种炎性因子1 8;而机体应激反应增加引 起 淋 巴 细 胞 降 低,与 免 疫 系 统 调 控 途 径 有关1 9,二者比值即N L R更能突出反映C A B G术后静脉桥血管狭窄程度,且N L R水平升高是血管狭窄的重要影响因素。同时,正常V L D L一般无致动脉粥样硬化作用,但其中含有5 0%7 0%的三酰甘油及8%1 2%的胆固醇2 0-2 1;若其伴有高脂血症或V L D L水平明显升高,三酰甘油、胆固醇也会随之升高,增加粥样硬化与桥血管狭窄风险,与本研究中狭窄组高脂血症发生率、V L D L水平均高于非狭窄组结果具有一致性。且经P e a r s o n偏相关性分析结果显示,V L D L与静脉桥血管狭窄程度密切相关,是桥血管再狭窄的的重要影响因素。临床可通过监测其水平对桥血管狭窄情况进行评估,并作为治疗靶点提高桥血管通畅率。另外,凝血及抗血小板类指标是评估C A B G术后静脉桥血管狭窄的重点关注内容,已有多个研究表明,凝血因子在冠状动脉粥样硬化斑块形成过程中会出现明显异常变化2 2-2 3。T P P通常用来测量可溶性纤维蛋白聚合物,在血浆中出现仅见于血管内凝血,是循环中凝血酶标志物2 4-2 5。本研究显示,与非狭窄组比较,狭窄组血浆T P P水平呈明显升高状态,且可作为静脉桥血管狭窄程度的重要影响因素。C A B G术后静脉桥血管狭窄类病变发生是血栓再形成过程,而T P P在血栓发生初期就会明显升高,能直接反映血栓活动水平及形成危险性2 6。因此,C A B G术后进行冠状动脉造影复查时,应对上述因子进行积极评估,若其水平明显升高,表明机体处于高凝及纤溶低下状态,新血栓形成风险较大,增加术后静脉桥血管再狭窄危险性,此时应加强抗凝药物、抗血小板药物的使用。本研究为进一步探讨N L R、V L D L、T P P的检测价值,通过绘制R O C曲线分析其对静脉桥血管狭窄类病变的预测价值,结果显示各指标联合预测静脉桥血管狭窄类病变的AU C大于单一检测,从而证实N L R、V L D L、T P P联合检测对C A B G术后静脉桥血管狭窄具有很好的临床预测价值,有利于指导临床防治,为临床降低静脉桥血管再狭窄率、提高患者生存率提供科学依据。综上所述,N L R、V L D L、T P P水平与C A B G术16临床心身疾病杂志2 0 2 3年9月第2 9卷第5期JC l i nP s y c h o s o mD i s,S e p.2 0 2 3,V o l2 9,N o.5后静脉桥血管狭窄类病变密切相关,对其发生风险具有一定预测价值,可能成为预防静脉桥再狭窄治疗的新靶点。参考文献1赵强,陈绪军,J o h nD P.大力推进多支动脉桥在中国冠状动脉旁路移植术中的应用J.中华医学 杂 志,2 0 1 9,9 9(1 4):10 4 1-10 4 3.2张绍杰,胡杰,李斌,等.两种循环模式下C A B G手术对患者心肌及肾功能的影响J.临床心身疾病杂志,2 0 2 0,2 6(5):5 1-5 4.3李嘉辉,宋现涛,杨雪瑶,等.冠状动脉旁路移植术后桥血管病变及介入治疗策略J.中国循证心血管医学杂志,2 0 1 9,1 1(1 2):15 3 2-15 3 4.4郭晓坤,王林.炎症因素与动脉粥样硬化病变发病机制关系的研究进展J.医学综述,2 0 2 0,2 6(1 6):31 6 0-31 6 6.5S a r d uC,P a o l i s s oG,M a r f e l l aR.I n f l a mm a t o r yr e l a t e dc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e s:f r o m m o l e c u l a rm e c h a n i s m s t o t h e r-a p e u t i c t a r g e t sJ.C u r rP 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