γδ T细胞与真菌感染.pdf

综述+T细胞与真菌感染杨航 佘晓东 刘维达(中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所,南京 2 1 0 0 4 2)【摘要】近年来,随着免疫功能低下宿主数量的增加、耐药菌的多发以及新型抗真菌药物的研发进展缓慢等原因,全球真菌感染的发病率呈现逐年上升趋势,感染菌株也发生了变迁,白念珠菌的比例在逐渐减少而非白念珠菌呈上升趋势,同时耐唑类烟曲霉感染以及隐球菌病也均呈上升趋势。T细胞介导的免疫应答在抗真菌感染中占据重要地位,T细胞受体(T c e l l r e c e p t o r,T C R)是T细胞上识别和结合抗原并介导机体免疫应答的关键分子。根据T细胞表面T C R的类型,可将T细胞分为+T细胞和+细胞两类。随着研究的深入,+T细胞在真菌感染中的免疫应答也逐渐被揭示,其参与过继免疫以及辅助疫苗接种的潜能逐步被挖掘。该文就+T细胞在常见真菌感染性疾病中的作用以及其未来展望作一综述。【关键词】真菌感染;+细胞;过继治疗【中图分类号】R 5 1 9 【文献标志码】A 【文章编号】1 6 7 3-3 8 2 7(2 0 2 3)1 8-0 3 5 4-0 51 +T细胞简介+T细胞是B r e n n e等1于1 9 8 6年发现的一个重要T C R T淋巴细胞的亚型,它是由链与链组成的异二聚体。编码T C R的基因包括可变区(v a r i a b l e r e g i o n,V区)、结合区(j o i n i n g r e g i o n,J区)、恒定区(c o n s t a n t r e g i o n,C区)和多样区(d i-v e r s i t y r e g i o n,D区)2。+T细胞的多样性是通过V区、D区和J区基因片段重排产生的。尽管从理论上讲,啮齿动物或人类可以产生大约 1 01 6 种不同的+T细胞,但在外周+T细胞上检测到的亚群要有限得多3。外周血中,+T细胞数量有限,仅占T细胞的3.7%4,但其在人体内分布广泛。根据链可分为 V 1、V 2和V 3三种亚群。V 1亚群主要定居于上皮组织中,如皮肤、肺上皮、肠上皮、子宫阴道黏膜等,是上皮细胞内淋巴细胞的主要组成部分;V 2亚群主要存在于外周血中,占+T细胞总数的5 0%9 5%;V 3亚群主要分布于肠黏膜、皮肤和肝脏等部位。大多+T细胞分 布 于 黏 膜 及 上 皮 组 织 且 具 有 一 定 的 组织特异性。因其多对皮肤黏膜上皮细胞具有一定的基金项目:江苏省自然科学基金(B K 2 0 1 9 1 1 3 7)作者简介:杨航,女(蒙古族),硕士研究生在读.E-m a i l:y a n g h m u y i1 6 3.c o m通信作者:佘晓东,E-m a i l:s h e x d 1 9 7 91 6 3.c o m特异性,故引导我们进一步探究+T细胞与皮肤黏膜处共生体 真菌之间的相互作用。2 +T细胞与真菌感染机体的免疫系统分为先天性免疫和适应性免疫。+T细胞被认为是免疫系统的先天性和适应性之间的桥梁细胞,即既有先天免疫细胞的特征,又参与一定程度的适应性免疫。+T细胞可以通过分泌B细胞共刺激分子的方式辅助B细胞介导的体液免疫。虽然近年来关于+T细胞与体液免疫相关性研究不多,但B r a n d e s等5仍发现当机体处于微生物感染时,人体中的V 9V 2+T细胞成簇出现在B细胞淋巴滤泡的生发中心内,并产生B细胞共刺激分子(如C D 4 0配体、C D 7 0和诱导型T细胞共刺激分子(I C O S)等,这为+T细胞参与B细胞介导体液免疫中提供了有力证据。在适应性免疫中,MHC-I类反应是将抗原肽呈递给C D 8+T细胞,同时在呈递抗原过程中还需要MHC I类分子,现已知的此类分子就包括C D 8+T细胞6。此外当机体处于应激或者感染状态下,+T细胞可以通过T C R抗原抗体结合途径以及非T C R受体途径共同发挥免疫应答,以更高效、更快速、更精准地发挥作用。+T细胞可与靶细胞T C R复合物(如MHC分子复合物)结合,通过模式识别受体(P R R)识别的病原体相关分453 中国真菌学杂志 2 0 2 3年8月 第1 8卷 第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.4 子模式(P AMP)或危险相关分子模式(D AMP)等方式,使其自身增殖或者释放细胞因子甚至直接裂解靶细胞。又或者通过非T C R受体,如神经激肽受体(NK R s)或T o l l样受体(T L R s)等,通过诱导细胞毒性作用以及释放I F N-和 I L-1 7等细胞因子的机制以发挥免疫应答7。其中分泌I L-1 7的+T细胞亚群尤其引起注意。近年来发现I L-1 7是宿主对防御真菌感染的重要组成部分。其机制为T h 1 7细胞分泌的I L-1 7关联粒细胞集落刺激因子(G-C S F)、I L-6 和I L-8等细胞因子从而介导粒细胞生成、中性粒细胞募集等发挥炎症反应以及激活其他具有杀真菌活性的免疫介质来保护机体免受真菌感染8,提示+T细胞在真菌感染中发挥一定的作用。2.1 +T细胞与白念珠菌白念珠菌是一种临床致病菌,可引起皮肤黏膜念珠菌病,严重时可波及全身致系统性念珠菌病。之前的研究表明机体主要通过先天免疫和T辅助(T h)细胞介导的细胞免疫防御白念珠菌。最近越来越多的研究表明+T细胞对控制白念珠菌感染具有一定的作用。现已有共识白细胞介素1 7 A/F(I L-1 7 A/F)介导的人类和小鼠先天性免疫是抵御皮肤黏膜念珠菌病的基础9。在小鼠皮肤中,K a s h e m等1 0发现真皮+T细胞是白念珠菌感染期间I L-1 7 A的主要来源,且真皮+T细胞生成I L-1 7 A抵抗皮肤念珠菌病时正需要树突状细胞(D C s)产生的I L-2 3介导,这与之前M a h e r等1 1发现的D C衍生的I L-2 3是I L-1 7 产生所必需的结论是一致的。他们还发现V 1T细胞的数量与离体白念珠菌感染之间存在正相关,且观察到V 1T细胞的累计确实发生于人类免疫缺陷病毒-1(H I V-1)合并白念珠菌感染的患者中。而F e n o g l i o等1 2提出在H I V-1感染合并白念珠菌感染的患者中分离出来的V 1T细胞共表达干扰素-(I F N-)和白细胞质白介素1 7(I L-1 7),并带有记忆T细胞亚群的C D 2 7表面标记。表明人类+T细胞亚群可能通过适应性免疫的方式具有抗真菌保护作用,这与小鼠的试验结果结果一致。在T h 1 7细胞发现之前,人们通常认为T h 1在真菌免疫保护中占据主导地位,T h 2则作用相反。而T h 1细胞在体内发挥清除白念珠菌感染的主要机制就是通过分泌I F N-等1 3细胞因子,D e l s i n g等1 4发现的分泌的I F N-的+T细胞亚群也可能通过该细胞因子途径发挥保护。且有实验证明使用重组I F N-治疗的系统性念珠菌病患者,体内的免疫功能得到改善。通过对口腔念珠菌病的B A L B/C和D B A/2小鼠模型的观察,E l a h i等1 5认为宿主抵抗口腔黏膜白念珠菌感染与区域淋巴结的+T细胞的累计有关。而在急性口咽念珠菌病(O P C)感染的L i 1 7 aC r eR o s a 2 6 Re Y E P小鼠模型,+T细胞对早期I L-1 7生成有所贡献,但考虑其数量上升幅度较小以及 基 数 过 小(平 均 约 占 舌 部 黏 膜T细 胞 的0.2%),且 在 同 一 份 报 道 中1 6T C R-/-小 鼠(无+T细胞)可以抵抗O P C的感染,故考虑+T细胞在O P C感染中可能发挥一定但并非主要的作用。为证明+T细胞在外阴阴道念珠菌病中的作用,近年来开展了激烈的讨论。W o r m l e y等1 7发现阴道相关T细胞与外周细胞相 比+T细 胞 的 百 分 比 更 高,占1 5%2 0%,是外周血56倍,并在T C R-/-小鼠观察到小鼠的阴道真菌负荷明显减少,故提出+T细胞发挥一定的免疫调节作用。而在M o n i n等1 8基于使 用+/+T细 胞 敲 除 的T c r d-/-小 鼠,发 现T c r d-/-小鼠在雌性生殖道内(F R T)显示出明显两倍多的野生型WT小鼠的白念珠菌生长,且提出其机制可能是宫内/T细胞通过减少I L-1 7 A依赖性C D 1 1 b+L y 6 G+嗜中性粒细胞的浸润从而一定程度上起到对实验性外阴阴道念珠菌病(VV C)的保护作用。正如如前文所示大多数人认可/T细胞生成的I L-1 7在皮肤念珠菌病中具有一定的保护作用,但结合此实验结果提示/T可能在不同部位也具有“组织特异性”免疫机制。对此F i-d e l1 9对M o n i n的结果表示质疑,他认为VV C可以入侵阴道上皮细胞但不会迁移到子宫颈或子宫,且其结果与他们实验室之前的结果1 7T C R-/-小鼠外阴道真菌负荷减 少恰恰相反。就此M o n i n等2 0回应/T细胞敲除的T c r d-/-小鼠在念珠菌攻击后,子宫的真菌定植也有所增加,且其试验结果确实表明/T细胞在保护F R T 免受外阴阴道念珠菌病的侵害方面可以发挥着非冗余作用。至此/T细胞对VV C是否具有保护作用的激烈争吵告一 段 落。P e t e r s等2 1发 表 的 研 究 认 为I L-1 7 R A和I L-2 2缺乏不会影响其VV C模型中的真菌负荷或组织病理学,这与M o n i n等提出来的/T细胞参与免疫防护的机制相悖。故尽管+T细胞调节念珠菌病的效应机制尚不清楚,但已证明553 中国真菌学杂志 2 0 2 3年8月 第1 8卷 第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.4 +T细胞确实在VV C中发挥重要免疫作用。系统性念珠菌病的小鼠早期肺部+T细胞迅速产生的I L-1 7 A介导中性粒细胞浸润和念珠菌的清除2 2。有趣的是,其他T细胞亚群不会在肺中产生I L-1 7 A,这表明常驻产生I L-1 7 A的+T细胞是一个独特的亚群,能够在全身感染白念珠菌后立即产生I L-1 7 A保护机体。提示+T细胞在宿主抵御白念珠菌感染的第1道防线中发挥着至关重要的作用。2.2 +T细胞与烟曲霉烟曲霉被广泛认为是最具致病性的物种,可以引发变应性支气管肺曲霉病(A B P A)、慢性肺曲霉病和侵袭性曲霉病(I A)。Am a r s a i k h a n等2 3在对曲霉病研究中借助+T细胞缺陷的T c r d-/-小鼠和R AG 1小鼠观察到+T细胞亚群是嗜酸性粒细胞募集所必需的,但是没有在曲霉病感染小鼠模型中观察到+T细胞生成的I L-1 7 A有所增加。L i l l y等2 4证明嗜酸性粒细胞在烟曲霉感染后被募集到肺部并发挥清除曲霉的作用。提示+T细胞可能通过介导嗜酸性粒细胞的活化而间接发挥防御作用。R o m a n i等2 5观察到在患有致死性肺曲霉病的慢性肉芽肿病(C G D)小鼠中,V 1T细胞可以引发I L-1 7介导的进行性肺损伤,但同时也间接证明V 4T细胞可能通过产生I L-1 0可以抵抗这种肺损伤从而发挥保护作用。这提示不同+T细胞亚群在烟曲霉感染中可能发挥不同的免疫功能,且可能通过募集嗜酸性粒细胞的机制发挥免疫防御作用。2.3 +T细胞与新生隐球菌新生隐球菌是一种普遍存在的真菌病原体,可致机会感染,如在获得性免疫缺陷综合症(A I D S)患者中引起感染,以侵犯中枢神经系统为主。宿主防御系统受T h 1细胞因子(例如I F N-等)和T h 2细胞因子(包括 I L-4等)之间平衡的严格调节2 6。相对于T h 2细胞因子,T h 1细胞因子可以防止感染。在肺部和播散性新生隐球菌感染的小鼠模型中,Q u r e s h i等2 7研究发现+T细胞是早期生成I F N-的主要细胞之一,且协同NK细胞通过其局部生成的I F N-和抑制I L-4的产生保护小鼠抵御隐球菌感染。而U e z u等2 8在新生隐球菌感染小鼠模型的肺部检测到 +T细胞计数增加,并在T C R-/-小鼠模型上证实了+T细胞的耗竭反而可以诱发I F N-的合成和T h 1细胞发育,以促进新生隐球菌感染的根除,故其认为+T细胞在T h 1反应的激活和宿主对新生隐球菌防御中发挥下调作用。K a w a k a m i等2 9也认同+T细胞可能在宿主防御新生隐球菌肺部感染中发挥下调作用,提出其机制可能是通过抑制NK T细胞引起的过度T h 1反应,以保持T h 1与T h 2反应之间的平衡。这些结果与之前+T细胞在单核细胞增多性李斯特菌和猪霍乱链球菌4发挥下调作用的结果一致,故+T细胞一度被认定在新生隐球菌中发挥一 定的“负 面”调节作 用。几 年 后W o z n i a k等3 0在使用不同品系的小鼠和隐球菌的模型中,发现+T细胞的消耗不会影响早期时间点的肺部真菌负荷,因为隐球菌感染早期多有中性粒细胞的升高,可以发挥及时的保护。但在中性粒细胞减少的小鼠模型中+T细胞则参与介导I L-1 7 A的生成。有研究证明3 1I L-1 7 A的产生似乎与T h 1型免疫反应协同作用,以介导机体的新生隐球菌保护并防止真菌传播到大脑。这提示+T细胞在早期没有中性粒细胞的情况下,可能在诱导对新生隐球菌的保护性免疫反应中发挥重要作用。2.4 +T细胞与卡氏肺孢子菌卡氏肺孢子菌肺炎(P C P)是免疫功能低下患者,尤其是A I D S患者的主要威胁。据统计,超过8 0%的A I D S患者至少有1次P C P发作。人类免疫缺陷病毒(H I V)主要感染并破坏C D 4+T细胞从而导致机体免疫系统崩溃,MHC-I I类限制性C D 4+T细胞以及B细胞生成I g G抗体是抵抗卡氏肺孢子菌感染的主要机制,这也很好地解释了为什么A I D S患者会经常合并卡氏肺孢子菌感染。C D 4+T细胞与卡氏肺孢子菌感染的易感性之间的关系很早之前就已经阐明3 2,但+T细胞亚群的作用尚不清楚。有研究3 3表明+T细胞在感染卡氏肺孢子菌肺炎期间在肺部有所聚集。H a n a n o等3 4在合并卡氏肺孢子菌感染的T C R-/-以及-/-小鼠的血清中检测到特异性抗体I g G减少,提示卡氏肺孢子菌感染后+T细胞可能填补部分+T细胞的功能以及为B细胞介导生成I g G提供了帮助。S t e e l e等3 5也发现+T细胞在卡氏肺孢子菌感染时会向肺组织聚集,且可以通过与肺部C D 8+T细胞的相互作用以及生成I F N-调节宿主对卡氏肺孢子菌肺炎的易感性。综上,+T细胞虽然在H I V感染时不占据主导地位,但却可以参与适应性免疫之间的调节以及部分发653 中国真菌学杂志 2 0 2 3年8月 第1 8卷 第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.4 挥+T细胞功能。2.5 +T细胞与荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌是一种世界性分布的二态性真菌,发病率较低,人类感染荚膜组织胞浆菌多是偶然的。有研究证明C D 4+T细胞对于小鼠在荚膜组织胞浆菌攻击后的存活至关重要,而C D 8+T细胞是清除荚膜组织胞浆所必需的。此外,细胞因子的保护性免疫也至关重要,包括干扰素-(I F N-)、肿瘤坏死因子(T N F-)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-C S F)3 6等。I L-1 7细胞因子家族(特别是I L-1 7 A)如前文所述具有促炎特性并调节T h 1反应和T h 2反应之间的平衡。最近在组织胞浆菌病小鼠的肝肉芽肿中检测到I L-1 7,提示I L-1 7在 荚 膜 组 织 胞 浆 菌 中 可 能 发 挥 作 用。D e e p e等3 7证明I L-1 7是在鼠肺组织胞浆菌病中可以产生炎症反应并且是保护性免疫反应所必需的。尽管没有+T细胞参与荚膜组织胞浆菌的直接证据,但该细胞部分亚群可以分泌I L-1 7是共识,故可以合理猜测其可能间接参与荚膜组织胞浆菌的免疫调节。3 +T细胞未来展望真菌感染现已成为一个突出的医疗问题,尤其是在免疫功能低下的患者中,其发病率和死亡率较前均明显增加。但由于尚无商业疫苗、抗真菌药物数量有限、真菌病原体不断产生耐药性,除白念珠菌、烟曲霉、新生隐球菌和卡式肺孢子菌在内的常见机会致病性真菌外,来自其他物种的侵入性真菌感染亦呈上升趋势,包括光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和多重耐药性耳念珠菌等。因此,迫切需要新的有效疗法。根据T C R不同将T淋巴细胞分为+T细胞和+T细胞,+T细胞则既有传统的适应性免疫特征(如传统MHC抗原复合物模式发挥效应功能),又具有快速的、类似于先天的 反 应 的 固 有 免 疫 特 征,特 别 是 在 特 异 性T C R配体缺少的条件下,可对多数真菌感染的宿主作出快速反应。近年来出现了一种新型的治疗方式 过 继 细 胞 疗 法(a d o p t i v e c e l l t r a n s f e r t h e r a p y,A C T s),即从患者身体获得T细胞或其他免疫细胞,再经体外激活和繁殖后重新输入到患者体内以帮助患者对抗癌症、感染。虽然现在还没有T C R T细胞过继治疗应用于抗真菌感染的治疗,但其在其他感染、癌症以自身免疫性疾病等疾病的过继治疗已经取得了显著成效。如+T细胞在抵抗细菌(包括结核分枝杆菌、大肠杆菌、李斯特菌、皮肤金黄色葡萄球菌、细菌性脑膜脑炎)、防御病毒(包括西尼罗河病毒、肝炎病毒)、癌症(肾癌、淋巴瘤、肺癌)和治疗自身免疫疾病(变态反应性脑脊髓炎、炎症性肠病、炎症性皮肤病、胶原诱导型关节炎)发挥的积极作用已经得到了理论上和部分临床实验上的验证4。过继治疗的基础就是掌握针对病原微生物产生的特异性T细胞或其他免疫细胞,但由于真菌病原体稀少的特异性抗原表位以及缺乏在疫苗接种和感染期间检测、计数和表征真菌特异性T细胞的工具等原因,抗真菌特异性免疫细胞的发现一直受到一定程度的限制。但还是有些针对真菌感染的特异性T细胞逐渐被揭示,如W t h r i c h等3 8构建转基因T C R特异性1 8 0 7小鼠,并发现该小鼠可以对皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌、波萨达斯球孢子菌以及副孢子球菌均有所反应,并且仅接种一次疫苗即可达到野生小鼠接种后4周所能诱导出的最大的效应/记忆T细胞库和保护性免疫,提示该特异性T C R T细胞有可能成为未来过继治疗的种子选手。尽管前文所述+T细胞参与的真菌感染模型大多都建立在小鼠的基础上,且人类+T细胞细胞与小鼠相比其数量库和表型上确实存在一些差异,但科学总是在一步步微小的进步中慢慢壮大起来,相信在不久的未来+T细胞过继治疗有望加入治疗真菌感染相关疾病的大军,为抗真菌治疗提供新思路。参 考 文 献1 B R E NN E R M B,MC L E AN J,D I A L YNA S D P,e t a l I d e n-t i f i c a t i o n o f a p u t a t i v e s e c o n d T-c e l l r e c e p t o r J.N a t u r e,1 9 8 6,3 2 2(6 0 7 5):1 4 5-1 4 9.2 D E S OU Z A-S I L VA T G,GO L L O B K J,DUT R A W O.T-c e l l r e c e p t o r v a r i a b l e r e g i o n u s a g e i n C h a g a s d i s e a s e:A s y s-t e m a t i c r e v i e w o f e x p e r i m e n t a l a n d h u m a n s t u d i e s J.P L O S N e g l e c t e d T r o p D i s,2 0 2 2,1 6(9):e 0 0 1 0 5 4 6.3 D AV I S M M,B J O R KMAN P J.T-c e l l a n t i g e n r e c e p t o r g e n e s a n d T-c e l l r e c o g n i t i o n J.N a t u r e,1 9 8 8,3 3 4(6 1 8 1):3 9 5-4 0 2.4 P A P A D O P OU L OU M,S AN C HE Z G S,V E RM I J L E N D.I n n a t e a n d a d a p t i v e T c e l l s:H o w,w h e n,a n d w h y J.I mm u n o l o g i c a l R e v i e w s,2 0 2 0,2 9 8(1):9 9-1 1 6.5 B R AN D E S M,W I L L I MANN K,L AN G A B,e t a l.F l e x i-b l e m i g r a t i o n p r o g r a m r e g u l a t e s T-c e l l i n v o l v e m e n t i n h u-m o r a l i mm u n i t y J.B l o o d,2 0 0 3,1 0 2(1 0):3 6 9 3-3 7 0 1.6 B L E I CHE R P A,B A L K S P,HA G E N S J,e t a l.E x p r e s-753 中国真菌学杂志 2 0 2 3年8月 第1 8卷 第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t 2 0 2 3,V o l 1 8,N o.4 s i o n o f m u r i n e C D 1 o n g a s t r o i n t e s t i n a l e p i t h e l i u m J.S c i-e n c e,1 9 9 0,2 5 0(4 9 8 1):6 7 9-6 8 2.7 B ONN E V I L L E M,O B R I E N R L,B O R N W K.T c e l l e f f e c t o r f u n c t i o n s:A b l e n d o f i n n a t e p r o g r a mm i n g a n d a c-q u i r e d p l a s t i c i t y J.N a t u r e R e v i e w s I mm u n o l o g y,2 0 1 0,1 0(7):4 6 7-4 7 8.8 OUYAN G W,KO L L S J K,Z HE N G Y.T h e b i o l o g i c a l f u n c t i o n s o f T h e l p e r 1 7 c e l l e f f e c t o r c y t o k i n e s i n i n f l a mm a-t i o n J.I mm u n i t y,2 0 0 8,2 8(4):4 5 4-4 6 7.9 S TA R K M A,HUO Y,B UR C I N T L,e t a l.P h a g o c y t o s i s o f a p o p t o t i c n e u t r o p h i l s r e g u l a t e s g r a n u l o p o i e s i s v i a I L-2 3 a n d I L-1 7 J.I MMUN I T Y,2 0 0 5,2 2(3):2 8 5-2 9 4.1 0 KA S HEM S,R I E D L M,YAO C,e t a l.N o c i c e p t i v e s e n s o-r y f i b e r s d r i v e i n t e r l e u k i n-2 3 p r o d u c t i o n f r o m C D 3 0 1 b+d e r-m a l d e n d r i t i c c e l l s a n d d r i v e p r o t e c t i v e c u t a n e o u s i mm u n i t y J.I mm u n i t y,2 0 1 5,4 3(3):5 1 5-5 2 6.1 1 R OG E R S,THOMA S,R,e t a l.C a n d i d a a l b i c a n s s t i m u-l a t e s I L-2 3 r e l e a s e b y h u m a n d e n d r i t i c c e l l s a n d d o w n s t r e a m I L-1 7 s e c r e t i o n b y d e l t a V 1 T c e l l s J.J I mm u n o l,2 0 1 5,1 9 4(1 2);5 9 5 3-5 9 6 0.1 2 F E NO G L I O D,P O G G I A,C AT E L L AN I S,e t a l.V 1 T l y m p h o c y t e s p r o d u c i n g I F N-a n d I L-1 7 a r e e x p a n d e d i n H I V-1-i n f e c t e d p a t i e n t s a n d r e s p o n d t o C a n d i d a a l b i c a n sJ.B l o o d,2 0 0 9,1 1 3(2 6):6 6 1 1-6 6 1 8.1 3 OS HE A J J,P AU L W E.M e c h a n i s m s u n d e r l y i n g l i n e a g e c o mm i t m e n t a n d p l a s t i c i t y o f h e l p e r C D 4+T c e l l s J.S c i-e n c e,2 0 1 0,3 2 7(5 9 6 9):1 0 9 8-1 1 0 2.1 4 D E L S I N G C E,G R E S N I G T M S,L E E N T J E N S J,e t a l.I n t e r f e r o n-g a mm a a s a d j u n c t i v e i mm u n o t h e r a p y f o r i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n s:A c a s e s e r i e s J.BMC i n f e c t D i s,2 0 1 4,1 4(1):1-1 2.1 5 E L AH I S,P AN G G,C L AN C Y R,e t a l.C e l l u l a r a n d c y t o-k i n e c o r r e l a t e s o f m u c o s a l p r o t e c t i o n i n m u r i n e m o d e l o f o r a l c a n d i d i a s i s J.I n f e c t I mm u n,2 0 0 0,6 8(1 0):5 7 7 1-5 7 7 7.1 6 C ONT I H R,P E T E R S ON A C,B R AN E L,e t a l.O r a l-r e s i d e n t n a t u r a l T h 1 7 c e l l s a n d T c e l l s c o n t r o l o p p o r t u n i s-t i c C a n d i d a a l b i c a n s i n f e c t i o n s J.E x p M e d,2 0 1 4,2 1 1(1 0):2 0 7 5-2 0 8 4.1 7 WO RML E Y J R F L,S T E E L E C,WO Z N I AK K,e t a l.R e s i s t a n c e o f T-c e l l r e c e p t o r -c h a i n-d e f i c i e n t m i c e t o e x p e r i-m e n t a l C a n d i d a a l b i c a n s v a g i n i t i s J.J E x p M e d,2 0 0 1,6 9(1 1):7 1 6 2-7 1 6 4.1 8 MON I N L,U S HAKOV D,A RN E S E N H,e t a l.T c e l l s c o m p o s e a d e v e l o p m e n t a l l y r e g u l a t e d i n t r a u t e r i n e p o p u l a t i o n a n d p r o t e c t a g a i n s t v a g i n a l c a n d i d i a s i s J.M u c o s a l i mm u-n o l,2 0 2 0,1 3(6):9 6 9-9 8 1.1 9 F I D E L P L.C a u t i o n r e g a r d i n g i n t e r p r e t a t i o n s o f i n t r a u t e r-i n e/T c e l l s i n p r o t e c t i o n a g a i n s t e x p e r i m e n t a l v a g i n a l c a n d i d i a s i s J.M u c o s a l I mm u n o l,2 0 2 1,1 4(3):7 7 4-7 7 5.2 0 MON I N L,HAY D AY A.R e s p o n s e t o“c a u t i o n r e g a r d i n g i n t e r p r e t a t i o n s o f i n t r a u t e r i n e T c e l l s i n p r o t e c t i o n a g a i n s t e x p e r i m e n t a l v a g i n a l c a n d i d i a s i s”J.M u c o s a l I mm u n o l,2 0 2 1,1 4(3):7 7 6-7 7 7.2 1 P E T E R S B M,C O L EMAN B M,W I L L EM S H M,e t a l.T h e i n t e r l e u k i n(I L)1 7 R/I L-2 2 R s i g n a l i n g a x i s i s d i s p e n s a-b l e f o r v u l v o v a g i n a l c a n d i d i a s i s r e g a r d l e s s o f e s t r o g e n s t a t u s J.J I n f e c t D i s,2 0 2 0,2 2 1(9):1 5 5 4-1 5 6 3.2 2 D E J I MA T,S H I B A T A K,YAMA D A H,e t a l.P r o t e c t i v e r o l e o f n a t u r a l l y o c c u r r i n g i n t e r l e u k i n-1 7 A-p r o d u c i n g T c e l l s i n t h e l u n g a t t h e e a r l y s t a g e o f s y s t e m i c c a n d i d i a s i s i n m i c eJ.I n f e c t I mm u n,2 0 1 1,7 9(1 1):4 5 0 3-4 5 1 0.2 3 AMA R S A I KHAN N,O D E A E M,T S O G G E R E L A,e t a l.L u n g e o s i n o p h i l r e c r u i t m e n t i n r e s p o n s e t o A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s i s c o r r e l a t e d w i t h f u n g a l c e l l w a l l c o m p o s i t i o n a n d r e q u i r e s T c e l l s J.M i c r o b e s I n f e c t,2 0 1 7,1 9(7-8):4 2 2-4 3 1.2 4 L I L L Y L M,S C O P E L M,N E L S ON M P,e t a l.E o s i n o p h i l d e f i c i e n c y c o m p r o m i s e s l u n g d e f e n s e a g a i n s t A s p e r g i l l u s f u-m i g a t u sJ.I n f e c t I mm u n,2 0 1 4,8 2(3):1 3 1 5-1 3 2 5.2 5 R OMAN I L,F A L L A R I NO F,D E L U C A A,e t a l.D e f e c-t i v e t r y p t o p h a n c a t a b o l i s m u n d e r l i e s i n f l a mm a t i o n i n m o u s e c h r o n i c g r a n u l o m a t o u s d i s e a s e J.N a t u r e,2 0 0 8,4 5 1(7 1 7 5):2 1 1-2 1 5.2 6 MO S MANN T R,S A D S.T h e e x p a n d i n g u n i v e r s e o f T-c e l l s u b s e t s:T h 1,T h 2 a n d m o r e J.I mm u n o l t o d a y,1 9 9 6,1 7(3):1 3 8-1 4 6.2 7 QUR E S H I M H,Z HAN G T,KO GU C H I Y,e t a l.C o m-b i n e d e f f e c t s o f I L-1 2 a n d I L-1 8 o n t h e c l i n i c a l c o u r s e a n d l o-c a l c y t o k i n e p r o d u c t i o n i n m u r i n e p u l m o n a r y i n f e c t i o n w i t h C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n sJ.E u r J I mm u n