巴瑞替尼治疗难治性类风湿关节炎有效性和安全性的研究.pdf

Chin J Hemorh.2023;33(2)222基金项目：苏州市民生科技项目-医疗卫生应用基础研究(SYS2019043)收稿日期：2023-01-16 作者简介：盛相睿(1997),女,江苏靖江人,硕士研究生,研究方向:类风湿关节炎、系统性红斑狼疮的基础研究及临床诊治。通讯作者：王鸣军，E-mail：doi:10.3969/j.issn.1009-881X.2023.02.014巴瑞替尼治疗难治性类风湿关节炎有效性和安全性的研究盛相睿，宋晓慧，熊 越，曹 晶，王鸣军（苏州大学附属第一医院风湿免疫科，江苏 苏州 215006）摘要：目的 探讨巴瑞替尼治疗难治性类风湿关节炎的有效性和安全性。方法 选取2022年01月2022年07月在苏州大学附属第一医院风湿科就诊的使用巴瑞替尼的30 例难治性类风湿关节炎患者，研究患者治疗前后DAS-28改善幅度及治疗期间不良反应发生情况。结果(1)在第12周时，在30 例接受巴瑞替尼治疗的患者中，有12 例（40.0%）患者达疾病缓解状态。(2)与基线比较，第12周的DAS-28明显改善（P0.001）。(3)用药12 周后出现2 例上呼吸道感染，症状轻微。结论 巴瑞替尼在改善难治性类风湿关节炎患者的临床症状方面效果显著，未见明显不良反应。关键词：难治性类风湿关节炎；巴瑞替尼；JAK抑制剂中图分类号：R593.22 文献标识码：A 文章编号：1009-881X(2023)02-0222-04Efficacy and Safety of Baricitinib in the Treatment of Difficult-To-Treat Rheumatoid ArthritisSHENG Xiang-rui,SONG Xiao-hui,XIONG Yue,CAO Jing,WANG Ming-jun(Department of Rheumatology and Immunology,First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou,Jiangsu,215006,China)Abstract：Objective To investigate the efficacy and safety of Baricitinib in treatment of difficult-to-treat rheumatoid arthritis(D2T RA).Methods A total of 24 patients with D2T RA who received Baricitinib in the Department of Rheumatology,The First Affiliated Hospital of Soochow University from January 2022 to July 2022 were selected to compare the improvement of DAS-28 before and after treatment and the occurrence of adverse reactions during treatment.Results(1)At 12 weeks,12(40.0%)of the 30 patients treated with Baricitinib achieved remission.(2)DAS-28 at week 12 was significantly improved compared with baseline(P0.001).(3)After 12 weeks of treatment,2 patients developed upper respiratory tract infection with mild symptoms.Conclusion Baricitinib is effective in improving clinical symptoms in patients with D2T RA and no obvious adverse reactions were observed.Key words：difficult-to-treat rheumatoid arthritis;Baricitinib;JAKi类风湿关节炎（RA）是一种全身炎症性疾病，涉及皮肤、心脏、肺和眼睛等多种关节外器官表现1。目前RA的初始治疗方案包括抗炎镇痛药、类固醇、常规合成的改善疾病抗风湿药物（csDMARD），然而仍有部分患者对csDMARD反应不佳，且使用两种及以上不同机制的生物制剂抗风湿药物（bDMARD）或靶向合成抗风湿药物（tsDMARD）后仍处于高疾病活动状态，这被称为难治性类风湿关节炎（D2T RA）。如不及时控制病情，长此以往，会引起关节外表现和合并症，中国血液流变学杂志.2023;33(2)223甚至出现关节畸形。JAK抑制剂的出现解决了这一难题，许多参与RA发病的细胞因子如IL-6、干扰素或链细胞因子如IL-15和IL-7是通过Janus激酶与其表面受体结合后，激活信号转导子和转录激活子（STAT）而产生的2，因此，在真实世界中进一步观察巴瑞替尼对难治性RA患者的有效性和安全性能够更好地为患者提供治疗意见。1 资料与方法1.1 研究对象 选取2022年01月2022年07月在苏州大学附属第一医院风湿科就诊的难治性RA患者。难治性RA的定义采用EULAR 2021版标准3，需同时满足以下三点：(1)治疗失败史：常规csDMARD治疗失败后，换用2种及以上不同作用机制的bDMARD或tsDMARD仍疗效不佳；(2)疾病活动：符合以下1条或以上：病情处于中度疾病活动度及以上；存在提示疾病活动的相关症状或体征，包括急性时相反应物（CRP、ESR）、影像学、关节及关节外表现如血管炎、心包炎、巩膜炎等；口服糖皮质激素无法减量至相当于强的松7.5 mg/d以下；快速放射学进展；根据上述标准，疾病控制良好，但患者仍有RA症状导致生活质量下降；(3)临床认知：风湿病学医生和/或患者认为对症状体征的管理存在问题。定义疾病缓解为DAS-282.6，低疾病活动度为2.6DAS-283.2，中疾病活动度为3.2DAS-285.1，高疾病活动为DAS-285.1。收集患者使用巴瑞替尼治疗前、治疗12 周后的相关临床资料如关节压痛数、关节肿胀数，用药方案及实验室指标如ESR、CRP、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）等。病例排除标准：(1)严重脏器功能不全；(2)传染性疾病活动期；(3)妊娠、哺乳期；(4)合并其他免疫系统相关疾病；(5)对巴瑞替尼过敏者；(6)恶性肿瘤患者或有家族史的易感人群。1.2 治疗方法 给予巴瑞替尼口服4 mg/d。所有患者均给予连续治疗12 周。允许同时服用稳定剂量的csDMARD、非甾体抗炎药或糖皮质激素。观察并对比所有患者治疗前后临床疗效及不良反应发生情况。1.3 观察指标 观察记录患者用药前、用药12 周后的临床症状包括关节压痛数、关节胀痛数、ESR、CRP，比较患者治疗前后的DAS-28评分以评价临床疗效。1.4 统计学分析 使用SPSS 25.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以均数标准差（xs）表示，非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，计数资料以例(%)表示，采用配对t检验或配对秩和检验，P0.05代表差异有统计学意义。2 结果2.1 基线时临床资料 本研究共纳入30 例难治性RA患者，其中女性占比90%。年龄2570 岁，平均(47.5712.76)岁。基线时口服泼尼松（或同等剂量）治疗的患者占76.7%（23例），平均用量4.38(1.88,5.63)mg/d。26.7%（8 例）的患者合并使用改善病情抗风湿药，其中甲氨蝶呤7 例，艾拉莫德1 例。使用非甾体类药物治疗的患者占56.7%（17 例）。2.2 治疗前后临床资料比较 患者治疗前后关节压痛数、关节肿胀数、DAS-28评分、CRP、ESR、激素剂量差异有统计学意义（P0.05），而在白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、ALT治疗前后的差异没有统计学意义（P0.05）。（表1，图1）表1 使用巴瑞替尼治疗12 周后各项指标比较指标治疗前治疗12 周后t/ZP关节压痛数（个）3.00(2.00,3.25)1.00(1.00,2.00)4.060.001关节肿胀数（个）1.00(1.00,2.00)0.50(0,1.00)3.7440.001CRP（mg/L）10.60(2.40,19.87)2.3(1.75,6.055)2.4140.016ESR（mm/h）26.50(18.50,45.50)16.00(8.75,31.25)2.4790.013DAS-28 3.980.86 2.811.036.0340.001激素剂量（mg）4.38(1.88,5.63)3.75(0,5.00)2.4010.016白细胞计数（109/L）7.171.86 7.191.700.750.941血红蛋白（g/L）122.0314.27125.4711.831.7280.095血小板计数（109/L）269.50(241.75,332.25)283.00(244.50,315.50)0.3910.696ALT（U/L）13.344.09 18.9517.721.7810.086AST（U/L）15.704.7219.409.882.1310.042Chin J Hemorh.2023;33(2)2242.3 治疗前后疾病活动度比较 治疗前DAS-28评分的分组情况为：缓解组（n0）占0%，低疾病活动组（n4）占13.3%，中度疾病活动组（n23）占76.7%，高疾病活动组（n3）占10.0%。使用巴瑞替尼治疗12 周后DAS-28评分的分组情况为：缓解组（n12）占40.0%，低疾病活动组（n8）占26.7%，中度疾病活动组（n10）占33.3%，高疾病活动组（n0）占0%。(表2)2.4 不良反应 用药过程中观察到2 例上呼吸道感染患者，症状轻微。另外用药前后AST水平差异有统计学意义（P0.042），但治疗前后并未观察到转氨酶异常患者。3 讨论JAK 是一种与细胞因子受体结合的激酶，当细 表2 使用巴瑞替尼治疗前后疾病活动度改善情况例(%)时间例数缓解组低疾病活动组中度疾病活动组高疾病活动组治疗前300（0）4（13.3）23（76.7）3（10.0）治疗后3012（40.0）8（26.7）10（33.3）0（0）图1 使用巴瑞替尼治疗前后DAS-28改善情况胞因子和细胞表面的受体结合后促使JAK激活和磷酸化，进而磷酸化下游STAT，活化的磷酸化STAT易位到细胞核调节基因转录。巴瑞替尼是一种小分子JAK1/JAK2抑制剂，可短暂和可逆地抑制许多促炎细胞因子，阻断免疫调节从而控制疾病。我们发现治疗12 周后，CRP、ESR、DAS-28评分和激素剂量显著改善（P0.05），40.0%的患者达临床缓解状态，26.7%的患者达到低疾病活动状态，这一研究结果表明在真实世界中使用巴瑞替尼可以有效缓解或减轻关节症状及炎症指标，即使是既往使用csDMARD，bDMARD或tDMARD失败的患者也是如此。本研究中有7 例患者联合使用了MTX，在为期52 周的RA-BEGIN研究4中发现，在临床疗效及功能改善方面，巴瑞替尼单药治疗均优于MTX单药治疗，而巴瑞替尼联合MTX治疗在延缓影像学进展方面优于巴瑞替尼单药治疗。然而在Bayat等5的一项为期96 周的前瞻性队列研究中发现巴瑞替尼单药治疗和联合治疗差异无统计学意义（P0.05），介于有限的样本量，本文并未进一步展开亚组分析。此外，目前常见的巴瑞替尼治疗方案为每日2 mg和每日4 mg。Haikun等6对不同剂量巴瑞替尼的疗效和安全性进行荟萃分析，发现在治疗24 周时，巴瑞替尼4 mg组显示出更好的疗效。一项长期随访研究7发现，巴瑞替尼2 mg组和4 mg组的不良反应发生率基本相似。本文样本量较小，并未进一步分组探讨不同剂量治疗方案的有效性和不良反应。对于难治性RA，临床中很常见的一个问题是尽管达到了低疾病活动状态甚至是缓解状态，但这些患者仍有持续性疼痛。这可能与IL-6、IL-17等炎症介质导致的疼痛阈值降低、疼痛敏感性增加的中枢敏化有关8，而巴瑞替尼通过抑制JAK/STAT通路改善炎症和中枢神经性疼痛，RA-BEAM在对MTX反应不佳的RA患者中研究发现，使用巴瑞替尼治疗的患者的疼痛缓解率比阿达木单抗组和安慰剂组的更高，Taylor等9的研究也发现，与MTX单药治疗相比，巴瑞替尼单药或联合MTX的患者疼痛缓解速度更快，Dominguez等10的小鼠实验也进一步证明JAK/STAT参与了与神经病理性疼痛的发展。巴瑞替尼的常见不良反应主要包括肝肾功能异常、带状疱疹、静脉血栓栓塞、MACE和严重感染等。然而Hoisnard等11在对初次使用托法替布、巴瑞替尼和阿达木单抗的患者中研究发现，发生MACE和VTES的风险没有显著差异，进一步对65 岁以上且有至少一个心血管危险因素的患者进行亚组分析后得到了相同的结论。本文仅观察到2 例轻微上呼吸道感染，未见其余不良反应，这可能与本文样本量较小、观察期较短有关。综上所述，我们证实在难治性RA患者中，使用巴瑞替尼治疗后能安全有效地改善患者的临床症中国血液流变学杂志.2023;33(2)225状及DAS-28评分。参考文献1 Smolen JS,Aletaha D,Barton A,et al.Rheumatoid arthritisJ.Nat Rev Dis Primers.2018,4:18001.2 McInnes IB,Schett G.Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritisJ.Lancet,2017,389(10086):2328-2337.3 Nagy G,Roodenrijs NMT,Welsing PM,et al.EULAR definition of difficult-to-treat rheumatoid arthritisJ.Ann Rheum Dis,2021,80(1):31-35.4 Fleischmann R,Schiff M,van der Heijde D,et al.Baricitinib,Methotrexate,or Combination in Patients With Rheumatoid Arthritis and No or Limited Prior Disease-Modifying Antirheumatic Drug TreatmentJ.Arthritis Rheumatol,2017,69(3):506-517.5 Bayat S,Tascilar K,Bohr D,et al.Efficacy and drug persistence of baricitinib monotherapy is similar to combination therapy in patients with active RA:a prospective observational studyJ.RMD Open,2022,8(2):e002674.6 Haikun W,Na W,Dan S.Efficacy and safety of different doses of baricitinib for rheumatoid arthritis:A Bayesian network meta-analysisJ.Medicine(Baltimore),2022,101(38):e30676.7 Taylor PC,Takeuchi T,Burmester GR,et al.Safety of baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis over a median of 4.6 and up to 9.3 years of treatment:final results from long-term extension study and integrated databaseJ.Ann Rheum Dis,2022,81(3):335-343.8 Lampa J.Pain without inflammation in rheumatic diseasesJ.Best Pract Res Clin Rheumatol,2019,33(3):101439.9 Taylor PC,Alten R,lvaro Gracia JM,et al.Achieving pain control in early rheumatoid arthritis with baricitinib monotherapy or in combination with methotrexate versus methotrexate monotherapyJ.RMD Open,2022,8(1):e001994.10 Dominguez E,Rivat C,Pommier B,et al.JAK/STAT3 pathway is activated in spinal cord microglia after peripheral nerve injury and contributes to neuropathic pain development in ratJ.J Neurochem,2008,107(1):50-60.11 Hoisnard L,Pina Vegas L,Dray-Spira R,et al.Risk of major adverse cardiovascular and venous thromboembolism events in patients with rheumatoid arthritis exposed to JAK inhibitors versus adalimumab:a nationwide cohort studyJ.Ann Rheum Dis,2023,82(2):182-188.（上接第213页）Endocrinol(Lausanne),2023,14:1131430.3 魏碧玥,梁梅花.糖尿病引起动脉粥样硬化作用机制研究的进展J.心血管康复医学杂志,2021,30(1):85-87.4 Antoniou S,Naka KK,Papadakis M,et al.Effect of glycemic control on markers of subclinical atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus:A reviewJ.World J Diabetes,2021,12(11):1856-1874.5 梁健健,陈思.糖尿病治疗药物的合理使用出版:格列美脲不良反应影响因素及其对治疗T2DM有效性评估J.介入放射学杂志,2021,30(9):975.6 王晓芳.达格列净治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化的临床效果观察J/CD.中西医结合心血管病电子杂志,2021,9(6):91-93.7 Wolf VLW,Breder I,de Carvalho LSF,et al.Dapagliflozin increases the lean-to total mass ratio in type 2 diabetes mellitusJ.Nutr Diabetes,2021,11(1):17.8 中华医学会内分泌学分会.中国成人2型糖尿病患者动脉粥样硬化性脑心血管疾病分级预防指南J.中华内分泌代谢杂志,2016,32(7):540-545.9 史云聪,郭艺芳.2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管病的关系J.心血管病学进展,2020,41(5):485-490.10 朱瑾英,王尚农,刘泮力.达格列净治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化的临床效果观察J.医药论坛杂志,2022,43(9):49-51,55.11 张中琳,秦忠豪.不同磺脲类药物及胰岛素对2型糖尿病合并冠心病患者的心血管安全性分析J.哈尔滨医科大学学报,2020,54(6):664-667.12 胡浩,刘媛媛,孙进,等.达格列净治疗2型糖尿病合并代谢综合征患者的临床观察及对心脑血管疾病的预防分析J/CD.现代医学与健康研究(电子版),2023,7(8):58-60.13 黄大祥,汪四虎,吴方来,等.达格列净对2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化患者颈动脉内膜中层厚度、白介素6及高敏C反应蛋白影响的研究J.中国糖尿病杂志,2020,28(4):251-255.14 王楠,朱红涛,刘晓燕.网膜素-1、内脂素、谷氨酰转肽酶与2型糖尿病患者CIMT的相关性J.承德医学院学报,2020,37(3):198-201.15 李白均,罗华福,王晓书,等.血清淀粉样蛋白A、C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白9水平预测老年2型糖尿病病人心血管不良事件的价值J.实用老年医学,2022,36(6):575-579.16 骆军武,叶志辉,蒙方营,等.稳定性冠状动脉粥样硬化性心脏病合并2型糖尿病患者血脂特点及与其炎性因子的关系J.岭南心血管病杂志,2022,28(3):251-255.17 Alharby H,Abdelati T,Rizk M,et al.Association of lipid peroxidation and interleukin-6 with carotid atherosclerosis in type 2 diabetesJ.Cardiovasc Endocrinol Metab,2019,8(3):73-76.