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2023 年 第 59 卷 第 08 期 Review Papers综述-53-Research Progress on Alternative Strategy of Soybean Meal in Pig ProductionSONG Fengyi,TIAN Min,GUAN Wutai*(College of Animal Science,South China Agricultural University,Guangdong Guangzhou 510642,China)Abstract:Soybean meal is the main protein raw material in animal feed and accounts for a large proportion.In recent years,the continuous rise in soybean meal prices has directly led to a significant increase in feed costs.Therefore,seeking a scientifically feasible alternative plan of feed soybean meal is particularly important for guiding animal production to reduce costs and increase efficiency.This review summarizes the characteristics of various plant-based feed protein raw materials and their application research progress in pig production,with the aim of providing a reference for the replacement of feed soybean meal in pig production.Keywords:Pig;Soybean meal;Protein raw materials;Alternative strategy（责任编辑：郑本艳）FGF21基因重要生理学功能及潜在育种价值研究进展任 双1,2，吴俊静1，彭先文1，杜志强2，梅书棋1，乔 木1*（1.湖北省农业科学院畜牧兽医研究所，动物胚胎工程及分子育种湖北省重点实验室，湖北武汉 430064；2.长江大学动物科学学院，湖北荆州 434025）摘 要：成纤维细胞生长因子 21（Fibroblast Growth Factor 21，FGF21）是成纤维细胞生长因子家族成员之一，是一种非典型的成纤维细胞生长因子，主要作为内分泌激素发挥作用。FGF21 作为一种能量稳态和代谢调控因子，在动物机体内发挥着调节糖脂代谢、促进骨骼肌发育、改善动物繁殖性状等重要生理学功能。近年来大量研究证实，FGF21 广泛参与骨骼肌生长发育过程，影响畜禽肌肉的产量和质量，因此有必要深入研究FGF21基因作用的分子机制。本文主要从 FGF 家族基因组成、FGF21分子生物学特征、FGF21重要生理学功能等方面进行综述，为后续研究FGF21功能以及应用于畜牧生产、加强畜禽遗传资源保护等各方面提供理论基础。关键词：FGF21；糖代谢；骨骼肌发育；肌纤维；繁殖性能中图分类号：S813 文献标识码：A DOI 编号：10.19556/j.0258-7033.20230628-01成纤维细胞生长因子 21（Fibroblast Growth Factor 21，FGF21）是成纤维细胞生长因子家族成员之一，其主要在动物肝脏中合成1，在能量缺乏或应激条件下对机体代谢具有重要的调节作用。FGF21 是一种具有生物学活性的新的代谢调节因子，在影响人类长寿、维持骨骼稳态、调节昼夜规律、修复血管损伤等方面有着较高的应用价值2-4。目前的研究多集中在人和小鼠上，且主要是人类疾病方面，在经济动物上研究较少，但已有一些研究发现FGF21基因部分功能和调控机理与家畜一致。在畜牧业中FGF21基因对经济动物的肌纤维性状有着显著影响5-6，而肌纤维的大小、类型、分布等直接影收稿日期：2023-06-28；修回日期：2023-7-15资助项目：国家重点研发计划项目（2021YFD1301101）；湖北省科技重大专项（2022ABA002）；湖北省重点研发项目（2022 BBA0018）；国家生猪产业技术体系项目（CARS-35）；湖北省农业科技创新中心创新团队项目（2021-620-000-001-018）作者简介：任双（1999-），女，河南南阳人，硕士研究生，主要从事猪遗传育种研究，E-mail：*通讯作者：乔木（1982-），女，蒙古族，辽宁建平人，博士，研究员，主要从事猪遗传育种研究，E-mail：综述Review Papers 2023 年 第 59 卷 第 08 期-54-响着畜禽肉品质，提高肌肉产量和质量始终是畜牧业研究热点，因此研究FGF21基因对提高动物肉品质性状、增强繁殖能力有着重要意义。本文主要综述FGF21在调节糖脂代谢、促进骨骼肌发育、改善动物繁殖性状等方面的作用，为其在畜禽育种中的应用提供理论基础。1 FGF 家族基因及FGF211.1 FGF 家族基因成纤维细胞生长因子（FGF）是一种具有多种生物学活性的多肽生长因子，目前在人类和小鼠身上发现并鉴定出来的 FGF 家族共 22 个成员，其分子质量在 1734 ku，并且有 13%71%的氨基酸相同，FGF 在基因结构和氨基酸序列上高度保守7。大多数 FGFs 具有 N 端信号肽，易于从细胞分泌。成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR）由7个亚型（FGFR1b、FGFR1c、FGFR2b、FGFR2c、FGFR3b、FGFR3c、FGFR4）组成。FGFR1FGFR4基因编码的受体酪氨酸激酶由约 800 个氨基酸组成，包含1 个细胞外配体结构域，1 个跨膜结构域和 1 个分裂的细胞内酪氨酸激酶结构域8。细胞外区包含 2 个或 3 个免疫球蛋白结构域（I、II、III）和 1 个肝素结合结构域7。FGFRs 广泛表达，其中FGFR1和FGFR2主要在肺脏组织中高表达，FGFR3和FGFR4主要在肝脏组织中表达。FGF 信号传导过程在人类发育过程中具有多向性，可以修复受损组织、调节多种稳态，整个信号系统几乎参与个体发育和生理的全部过程7。1.2 FGF21分子生物学特征Fgf21最初是 Nishimura等9在 2000 年 从 小 鼠 胚 胎 组 织 中 分 离 出 来，属 于FGF15/19亚家族，其相对分子质量约为 20 ku。FGF21的生物学效应可以通过自分泌、旁分泌和内分泌 3 种作用途径介导10。小鼠Fgf21基因位于 7 号染色体上，包含 3 个编码外显子，产生单个转录本，其包含 210 个氨基酸的前蛋白和 22 个氨基酸的 N 端信号肽11。FGF21只能与 FGFR1c 和 FGFR3c 亚型结合12，FGFR1c 是介导FGF21相关激活的唯一亚型13。1.3 FGF21的表达与定位FGF21组织特异性和敏感性主要取决于跨膜蛋白-klotho（KLB）的相对表达情况，KLB 与 FGFRs 在棕色和白色脂肪组织、皮肤、卵巢和睾丸中共表达14。内分泌FGF21需要 KLB 发挥作用，当 KLB/FGF21与 FGFR1c 结合后，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和蛋白激酶 B（AKT）信号网络在内的下游信号级联被激活15。此外，FGF21的旁分泌作用需要硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）的干预才能稳定结合细胞表面的 FGFRs 进行局部作用16。综合分析可知，FGF21的活性受生长因子表达、受体结合亲和力、与 HSPG 相互作用等因素的调控。内源性FGF21主要由肝脏产生，但机体受到不同刺激时也可以由其他组织产生，如白色脂肪组织、棕色脂肪组织、骨骼肌、心肌、胰腺等，并作用于各种效应组织，如大脑、白色和棕色脂肪组织、心脏和骨骼肌17。骨骼肌细胞中FGF21的表达由各种应激相关信号通路驱动，其中转录因子 4（ATF4）和磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K-AKT）相关报道较多18。ATF4 是动物营养应激期间转录控制的协调器，ATF4基因靶标有利于执行脂质代谢、转硫途径、抗氧化防御等关键过程19，ATF4 通过作为综合应激反应（ISR）的调节因子促进FGF21的表达。Izumiya 等18研究证明，在骨骼肌细胞中，AKT1过表达或胰岛素刺激均可诱导FGF21 mRNA 和蛋白的表达，而胰岛素刺激的FGF21表达被 PI3K 激酶抑制剂所抑制20。2 FGF21的重要生物学功能FGF21作为一种能量稳态和代谢调控因子10，在动物和人类中可以降低体重、血液甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇、改善胰岛素敏感性21。FGF21基因沉默、敲除或者过表达都将导致动物体脂质水平、葡萄糖摄取率、脂质代谢相关的转录因子的变化。Ayuso 等22研究发现，FGF21可作为影响猪脂肪沉积和肌肉组织发育的候选基因；Zhuang 等23收集 2 个不同遗传背景群体的杜洛克猪样品并进行生物信息学分析，发现FGF21可作为影响种猪眼肌面积和眼肌深度的候选基因。以上结果表明FGF21在畜牧业改善猪肉品质中有着潜在应用价值。2.1 FGF21在机体糖脂代谢中的作用FGF21在能量动态平衡中通过影响动物体全身葡萄糖稳态和胰岛素敏感性调节糖代谢，FGF21对糖代谢的调节作用主要通过参与糖异生、调节脂肪细胞对葡萄糖的摄取、改善胰岛素抵抗、提高细胞存活率并改善胰腺细胞功能24。FGF21是动物机体内重要葡萄糖转运调控因子，通过上调葡萄糖转运蛋白 1 型（Glucose Transpoter1，GLUT1）的表达诱导脂肪细胞中胰岛素非依赖性葡萄2023 年 第 59 卷 第 08 期 Review Papers综述-55-糖摄取，并且可通过增加肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子 1（coactivator，PGC-1）的表达，增强线粒体诱导游离脂肪酸（FFA）氧化，阻止其转化为甘油三酯及进一步积累25-26；此外，FGF21还能以剂量和时间依赖性方式特异性刺激肝细胞中 GLUT1 的表达并摄取葡萄糖27。Rosales-Soto 等28使用 PI3K抑制剂完全抑制组织FGF21依赖性葡萄糖摄取，在编码 GLUT4 myc-eGFP 嵌合体结构的电穿孔纤维中，用100 ng/mL FGF21刺激检测到强烈的肌层 GLUT4 标记，即FGF21通过 GLUT4 介导的机制调节葡萄糖摄取。FGF21作为一种内分泌激素对脂质代谢的调控作用主要通过诱导过氧化物酶增殖体激活型受体 r（PPARr）表达，调控动物体脂肪合成和脂肪分解、诱导机体生酮24。FGF21可使脂肪细胞胰岛素敏感性、葡萄糖摄取、脂肪酸储存和氧化能力增强29，并降低甘油三酯和体重。FGF21促进脂肪细胞脂联素的表达和分泌，进而提高小鼠血清中的脂联素水平，FGF21和脂联素紧密联合抑制细胞内脂质积累和脂肪毒性30。但脂肪肝变性患者的血清FGF21水平显著高于正常人31，不同生理条件中FGF21究竟起到有益或有害作用值得深入研究。内 分 泌FGF21的 代 谢 功 能 还 可 以 通 过 miRNA进 行 调 控，miR-34a 的 下 调 会 增 加FGF21受 体 组 分FGFR1、KLB 和沉默信息调节因子 1（SIRT1）的表达，导致FGF21/SIRT1 依赖性 PGC-1的去乙酰化、诱导棕色脂肪产热，并提高肝脏FGF21和脂质氧化的基因表达，减少脂肪32。2.2 FGF21与骨骼肌发育骨骼肌是动物代谢活动的主要器官之一，参与动物生理功能及代谢活动33。FGF21通过自分泌或循环代谢等途径维持组织间的相互联系和肌肉骨骼肌稳态。动物出生后肌纤维数目基本恒定，肌纤维的生长发育主要决定于肌纤维长度的增加与肌纤维类型的转化。骨骼肌发育过程复杂且调控严格，主要包括成肌细胞的增殖、分化以及多核肌纤维的融合34。FGF21在肌肉发育初期起着促进细胞增殖和分化的重要作用，FGF21与硫酸肝素辅因子相互作用促进组织的形成和修复。2.2.1 FGF21与骨骼肌质量FGF21可影响机体内骨骼肌质量，但目前研究存在相反的结果，具体的调节机制尚不清楚。Oost 等35研究结果显示，在小鼠体内肌肉中过表达Fgf21可减少小鼠肌肉质量。而缺乏Fgf21的肥胖小鼠不能有效激活 AMPK 通路抑制肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor-，TNF-）导致的肌肉萎缩反应，肥胖小鼠骨骼肌萎缩反应增加36，此外血清中FGF21水平与肌少症呈正相关37。2.2.2 FGF21与肌纤维类型肌纤维类型是异质性的，不同类型的肌纤维及其构成在肌肉收缩、代谢、生理与形态特征等方面均存在显著性差异，其直接影响肉色、肌内脂肪沉积、嫩度、pH、系水力等各项肉品质指标38，多种因素都会导致骨骼肌表型发生改变。肌纤维类型根据主要代谢酶活性的不同可分为慢速氧化型和快速酵解型，快速酵解型肌纤维比例增加会使得肌肉品质下降，表现在肌肉 pH 下降，更容易产生 PSE 肉39。FGF21介导肌纤维类型向氧化型转化，但人和小鼠的骨骼肌中FGF21基因表达量在基础条件下检测不到或表达有限，生理或病理条件下细胞应激触发骨骼肌FGF21表达增多并分泌到血液中。大量研究结果显示，FGF21密切参与调控肌纤维类型转化的热门信号通路有AMPK-SIRT1-PGC1信号通路、钙调神经磷酸酶（CaN）信号通路、钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶信号通路（Ca2+/CaMK）、PPARs 信号通路40。侯露茜等5研究发现，0.5 mg/（kgd）Fgf21促进小鼠比目鱼肌和趾长伸肌氧化型肌纤维的形成，并且提高小鼠的胰岛素敏感性。王倩等40在对小鼠腹腔注射Fgf21后发现Fgf21以内分泌方式作用于骨骼肌，进而与 KLB、FGFR 相结合形成三元复合体从而发挥作用，通过 AMPK-SIRT1-PGC1通路增强线粒体功能，促进比目鱼肌中慢速氧化型肌纤维比例增加。其中 PGC-1高度参与调节骨骼肌氧化表型，其表达的增加介导线粒体生物合成，并在肌源性分化中上调骨骼肌的氧化表型。此外，FGF21还可能通过 CaN-NFATc3 通路、Ca2+/CaMK 通路促使慢肌中肌纤维由酵解型向氧化型转化，而在特异性敲除FGF21后这种调控作用与相关的通路均被阻断。2.2.3 FGF21与成肌细胞成肌细胞属于肌卫星细胞，具有自我更新和生成新的肌纤维的生理功能41，FGF21可正调控细胞的成肌分化过程。刘馨怡等6实验发现，小鼠 C2C12 细胞在成肌分化为多核肌管过程中 FGF21 蛋白表达整体升高，该基因的 mRNA 水平在分化第 2 天达到峰值，在分化第 4 天有一定回落，但仍综述Review Papers 2023 年 第 59 卷 第 08 期-56-高于分化前的表达水平；而超表达FGF21后细胞中处于 G0/G1 期的细胞总数增加，S 期的细胞总数减少，即Fgf21促进细胞退出增值周期。另有研究发现，FGF21/P52/P21/Cyclin-CDK 作为关键通路介导 C2C12 退出细胞周期，进而促进肌源性分化的启动42。2.2.4 FGF21与肌内脂肪含量FGF21诱导机体中肝脏脂肪酸氧化、生酮和糖异生并抑制新生脂肪的生成29。在骨骼肌中肌内脂肪含量常被用作于评估肉类质量的重要参数，其可决定肉产品的嫩度、口感和多汁程度，FGF21作为一种代谢调节剂可以抑制肌内脂肪沉积37。在肌内脂肪沉积方面，李倩等43对山羊肌内前体脂肪细胞进行FGF21的超表达和干扰，结果显示超表达FGF21后极显著抑制PPAR和脂肪细胞脂肪酸结合蛋白 2（AP2）的表达，而干扰后 PPAR和 CCAAT/增强子结合蛋白-（CCAAT/enhancerbinding protein-，C/EBP）的表达情况相反，即FGF21可以抑制山羊肌内脂肪细胞的分化过程。Wang 等44在猪肌内脂肪细胞中过表达FGF21，结果表明FGF21通过降低赖氨酸特异性去甲基化酶 1（LSD1）的表达，抑制 PPARG、C/EBP-家族关键脂肪形成基因 mRNA 的表达，肌内脂肪沉积显著下降；并且转录因子CEBP-对甘油三酯的合成起重要作用，可以抑制FGF21的表达。Ma 等45以山羊肌内前体脂肪细胞为研究对象，结合生物信息学分析和双荧光素酶活性报告基因对miR-26b-5p 的靶点进行了预测和分析，结果显示 miR-26b-5p 在FGF21的 3UTR 有 1 个结合部位，miR-26b-5p 的过表达显著下调FGF21的表达，继而促进山羊肌内前脂肪细胞的肌内脂肪沉积。2.3 FGF21对动物繁殖性状的影响畜禽繁殖性状是一种十分重要的经济性状，在雌性动物中FGF21可通过 ERK1/2 信号通路直接促进下丘脑 GnRH 释放，促进卵泡发育，从而提高雌性动物的繁殖性能46。近期Bourdon 等47研究发现，FGF21在男女性的生殖轴上发挥不同作用，提示其在不孕症中具有潜在治疗作用。Fgf21敲除小鼠卵巢切片中颗粒细胞（GCs）生长受阻、增殖活性下降，凋亡水平升高，卵泡发育停滞，严重降低了雌性小鼠的繁殖力48。胡亚美等49研究证明，FGF21促进颗粒细胞线粒体生物合成以及维持细胞内氧化抗氧化系统的平衡，从而抑制颗粒细胞凋亡；FGF21、FGFR1和KLB三者在猪卵巢中表达并形成复合物，激活 PI3K/AKT/mTOR 信号通路以促进猪卵巢颗粒细胞的增殖和雌二醇的分泌，从而调节猪卵巢卵泡的发生、发育50。综合分析可知，FGF21可以作为提高母猪排卵数的潜在分子标记，同时在治疗雌性动物代谢疾病时应充分考虑到FGF21对繁殖力的不良影响。Fgf21是精子发生所必需的代谢调节因子，雄性小鼠在胚胎阶段第 10.5 天即可检测到性腺中 FGFRs 和Klb 的表达，成年小鼠睾丸中也有Fgf21 mRNA 的表达51。雄性小鼠Fgf21基因缺失对睾丸细胞的增殖有影响，Bax/Bcl2 表达比、凋亡诱导因子（AIF）表达、睾丸细胞自发凋亡的发生率增加，Fgf21通过线粒体依赖的凋亡途径参与睾丸生殖细胞的凋亡52。此外，FGF21基因缺失会加剧糖尿病引起的睾丸 AKT/GSK-3/GS 和AMPK/SIRT1/PGC-1途径的下调以及睾丸氧化应激和细胞凋亡，因此补充外源性FGF21可用来防止糖尿病引起的雄性动物生殖细胞凋亡53-54。3 小结与展望畜禽肌肉生长发育与畜牧业的经济效益密切相关，研究畜禽肌肉发育的影响因素有益于提高畜牧业生产效益、加快畜禽育种和遗传资源保护等。FGF21作为一种具有生物学活性的新的代谢调节因子，其能调节机体糖脂代谢、提高经济动物的繁殖性状和肉品质性状等，因此有必要深入研究FGF21作用的分子机制。而近几年研究Fgf21参与骨骼肌发育过程的作用主要都是以小鼠为研究对象，以猪作为研究对象的较少，FGF21可作为影响经济动物肉品质的候选基因，进一步完善FGF21作用机制，有利于后续改善猪肉品质，提高动物育种效果。参考文献：1 Ringseis G R.Fibroblast growth factor 21 in dairy cows:current knowledge and potential relevanceJ.J Anim Sci Biote-chnol,2021,12(1):97.2 Ornitz D M,Marie P J.Fibroblast growth factor signaling in skeletal development and disease J.Genes Dev,2015,29(14):1463-1486.3 Klaus S,Igual Gil C,Ost M.Regulation of diurnal energy bal-ance by mitokinesJ.Cell Mol Life Sci,2021,78(7):3369-3384.4 Huang W P,Chen C Y,Lin T W,et al.Fibroblast growth factor 21 reverses high-fat diet-induced impairment of vascular fun-ction via the anti-oxidative pathway in ApoE knockout miceJ.J Cell Mol Med,2022,26(8):2451-2461.5 侯露茜.FGF21 对骨骼肌肌纤维类型和胰岛素敏感性的2023 年 第 59 卷 第 08 期 Review 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