IgA肾病的治疗现状及研究进展.pdf

68第 2 卷第 7 期2023 年 4 月Vol.2 No.7Jul.2023科 技 与 健 康Technology and HealthIgA 肾病的治疗现状及研究进展覃世强(平南县人民医院，广西贵港 537300)摘 要：目前IgA肾病的病因尚不明确，而西医治疗的常用药物有免疫抑制剂与糖皮质激素等，因为没有充分数据证实其免疫抑制效果，所以并不能确定其是否为最佳的治疗方法。随着对IgA肾病病因研究的不断深入，大部分研究文献表明，中医联合西医为未来IgA肾病的治疗提供了新的方向。围绕IgA肾病的病因，阐述了IgA肾病的治疗现状，对其研究进展进行综述。关键词：研究进展；IgA 肾病；治疗现状中图分类号：R5 文献标识码：ACurrent Status and Research Progress of IgA NephropathyQIN Shiqiang(Pingnan County Peoples Hospital,Guigang,Guangxi 537300)Abstract:At present,the etiology of IgA nephropathy is still unclear.As for the treatment and research methods of western medicine,the commonly used drugs are Immunosuppressive drug and glucocorticoid.Because there is no sufficient data to confi rm its immunosuppressive eff ect,it is not sure whether it is the best treatment.With the deepening research on the etiology of IgA nephropathy,most of the literature shows that traditional Chinese medicine and western medicine provide a new direction for the treatment of IgA nephropathy in the future.This article reviews the research progress of IgA nephropathy around its etiology.Keywords:research progress;IgA nephropathy;current treatment status作者简介：覃世强（1986），男，平南县人民医院副主任医师，研究方为慢性肾小球疾病的免疫抑制/非免疫抑制治疗。LgA指的是免疫球蛋白A。因为在病理检查中，肾小球基底膜可见免疫球蛋白A沉积，称之为IgA肾病。IgA肾病是当前全球常见的原发性肾小球疾病，这种疾病在亚洲人群中发病率最高，其发病率约占原发性肾小球的47.2%，常见于1635岁人群，表现为IgA免疫复合物在肾小球系膜区沉淀与毛细血管内皮细胞增生等，具有镜下血尿的症状表现，还可伴发有不同程度的蛋白尿、高血压等。如果不及时采取治疗措施，极易引发肾功能衰竭1-2。1 IgA肾病的病因目前，关于IgA肾病的病因及发病机制尚未明确，通过临床观察，该疾病临床过程和病理反应存在差异，这就体现出IgA疾病的复杂性，它是由多种因素和多种病因共同参与而构成的一种疾病，是共用系膜IgA沉积的重要途径3-4。当下对IgA的病因存在如下解释：首先是由免疫因素诱导，其次是遗传学的发病机制。其中免疫诱导因素的本质为IgA1分子发生异变，出现异常糖基化，在异常糖基化合成之后，与自己的抗体组合成免疫复合物，在肾小球系膜区不断沉积，进而致使肾小球发生损坏。当前许多相关研究发现5，肠黏膜免疫具有调节IgA合成的作用，IgA分子的形成始于黏膜区，止于系膜沉积，在此过程中形成了大分子免疫复合物。有关基因组的研究发现，许多和IgA肾病风险相关联的基因座和肠道屏障的维持密切相关。从中医学的角度来看，IgA肾病的临床特征表现可归结为“肾风”“水肿”“腰痛”“尿血”等。有研究表明，IgA肾病是由于风火相煽而引动本虚导致的6-9。2 影响IgA肾病进展的因素高血压可导致肾功能障碍已成为当前的临床共识10。赵爽11通过对68例IgA肾病患者的研究，按照有无伴发高血压的症状差异，将研究对象进行了分组，并且还收集了患者的个人信息，分析了IgA肾病并发高血压的影响因素，最终发现高血压是IgAN患者的并发症，不排除肾血管病变、BMI、年龄等并发高血压的高危因素。李利利等12对IgA肾病患者并发高血压的临床病理特征进行了研究，其通过对多例经肾脏活检确诊的原发性IgA肾病患者的研科学康养69覃世强：IgA 肾病的治疗现状及研究进展究，得出了高血压在IgA肾病患者中具有较高的发生率，会严重损伤肾脏，所以必须注重对高血压影响因素的诊断，进行及时而有效的临床干预。部分学者提出，影响IgA肾病进展的单独危险因素为蛋白尿，过量的蛋白尿不但可以直接影响肾功能，而且能够激活身体中的细胞因子，浸润炎性因子，从而导致肾小管出现间质性损伤13。相关研究表明，伴随着IgA肾病分期的进展，患者的血清肌酐水平进一步提升，这就代表蛋白尿和肾脏损伤呈正相关14。另外，血清肌酐是评价肾功能损害的重要标准。有研究表明，不同性别成人原发性IgA肾病临床病理指标具有差异性，IgA肾病越严重，血清肌酐水平就越高，同时还指出高水平的血清肌酐会引发高尿酸血症与高钾血症等并发症，使肾功能受到更加严重的损害15-16。3 IgA 肾病的治疗现状3.1西医治疗3.1.1免疫抑制剂的应用关于免疫抑制剂，包含有吗替麦考酚酯、环磷酰胺与硫唑嘌呤等。吗替麦考酚酯是一类新型的免疫抑制剂，能够被水分解成具备免疫抑制活性的麦考酚酸，通过抑制鸟嘌呤核苷酸的合成，对RNA与DNA的合成起阻断作用。有报道指出，对比皮质类固醇，麦考酚酸的单一疗法具有更高的缓解率，但容易发生副作用。对比联合疗法，皮质类固醇与麦考酚酸相结合治疗的缓解率高于皮质类固醇加环磷酰胺治疗，延缓了患者肾衰竭的进程，具有较少的副作用。因此，麦考酚酸对治疗IgA肾病的潜力更大。硫唑嘌呤与环磷酰胺是一种细胞毒类免疫抑制剂，硫唑嘌呤能够有效抑制淋巴细胞的发展17。部分研究表明，虽然硫唑嘌呤联合激素药物的副作用很大，但是针对临床发展至慢性肾衰竭严重的IgAN患者，能够对肾功能的减退起缓解作用。而环磷酰胺可以对抗炎与细胞增殖进行干扰，抑制B细胞分泌抗体，通常与其他药物联合应用，适用于严重的IgAN患者。3.1.2 肾素-血管紧张素受体阻滞剂传统的RAS系统阻滞剂包括血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂。相关临床实践指南指出，如果患者24小时尿蛋白定量大于1g，应当使用ARB和ACEI治疗。如果患者24小时尿蛋白定量介于0.51.0g之间，也可采用相同的方法进行治疗，倘若患者对药物耐受，需增加药物用量至最大耐受量，尽量把患者24小时尿蛋白定量控制在1g范围内18。部分学者评估了IgAN非免疫抑制治疗，认为鱼油、抗凝的治疗均能减少患者的尿蛋白量。同时，还有一种新的非肽类肾素阻滞药物，如阿利吉仑，它是第二代肾素抑制剂。有研究表明，阿利吉仑可以通过阻断肾素活化的重要部位，促使肾素活性降低，避免醛固酮的大量生成。但是因为第二代肾素抑制剂增加了高血钾的风险，所以应尽可能地避免在临床中使用此类联合疗法。3.1.3糖皮质激素相关研究表明，采用Kaplan-Meier的方式可以在较短的时间内有效改善患者的肾脏预后。出于对不同期患者治疗方案的考虑，还需要开展进一步的研究，确定病理分期，统一治疗方案与大样本19。现阶段还有许多人认为，使用糖皮质激素治疗容易导致患者出现骨坏死和高血糖等反应，限制患者可耐受的治疗时间。3.2中医治疗3.2.1辨证分型施治中医临床把IgA肾病划分成正虚、湿热与血瘀等类型。顾悦等人认为湿热是IgA肾病最常见的病因，湿热常常随着疾病发展过程而存在，主要由黏膜感染而导致，并且其还认为湿热是经过肺脾肾三脏由表及里。为了清除体内的湿热，其主张从肺脾肾这几点出发，从上焦肺论治，注重祛除外邪，在中间注重脾胃论治，采用和解的方法，从下注重肾脏论治，侧重于治病的根本。所以，有必要提升中医辨证治疗IgA肾病的精确性，保证IgA肾病湿热证型治疗的规范化、客观化。张宏伟20等人采用了清补通络法研究IgA肾病的临床治疗经验，其按照曹恩泽教授对IgA肾病的见解，了解到该病属本虚标实证，标实主要表现为热毒、脉络瘀阻和湿热，通过清补通络法治疗IgA肾病，具有很好的临床疗效。对此，可用黄芩、连翘、金银花、防风、蝉蜕等清上风热，用大小蓟、生石膏、芍药和丹皮等治疗营血之火，用石韦、淡竹叶、白茅根、车前草等清下湿热。针对脾肾的补益，可使用枸杞、太子参、旱莲草、茯苓、白术等。3.2.2辨证分期施治有学者利用对IgA肾病的分期施治，划分了多个治疗阶段，早期的治疗在于解表，在稳定期内注重健脾益肾和补益脾肾的治疗，在后期重视疏肝益肾的治疗，有效提高了患者的治疗效率。中医临床把IgA肾病划分成了急性期与慢性期，部分学者采用了分期施治的方法，在急性期采取清利湿热与疏风散热的治疗措施，在慢性期采取益气养阴的治疗措施，疗效颇为显著。有研究表明，在IgA慢性70第 2 卷第 7 期2023 年 4 月Vol.2 No.7Jul.2023科 技 与 健 康Technology and Health期注重后天脾胃的调理，使用香砂六君子合六味地黄汤加减。在急性发作期，属风热，主张采取利咽解毒和疏风清热相结合的治疗措施，可使用甘草桔梗汤与银翘散加减。如果患者有血尿的表现症状，建议使用地龙和水蛭等虫类药。李青等人根据余承惠教授从湿论治慢性肾脏病的经验探讨了IgA肾病的分期施治，认为从湿立论，夹湿入里治疗IgA肾病，针对气阴两虚的糖尿病肾病，注重通络祛湿治疗；针对肾虚肝阳上亢与痰湿阻络高血压肾病，注重祛痰化湿治疗；针对湿浊瘀阻慢性肾功能不全的患者，采取扶正清利的治疗措施，具有很好的疗效。4 IgA 肾病的研究进展2021年，最新改善全球肾脏病预后组织指南主张充分地抑制血管紧张素-醛固酮系统及严格控制血压或者血管紧张素受体拮抗剂，以此作为IgA肾病的主要支持治疗模式。针对蛋白尿无法有效缓解高危性的IgA肾病，可考虑糖皮质激素治疗，但应权衡其副作用和治疗效果。随着激素对IgA肾病的疗效研究的完成，激素治疗IgA肾病的疗效得到了一定的认可，同时也提出了更加安全的激素治疗方案。近些年，IgA肾病发病机制的研究取得了重大进展，揭示了补体、黏膜免疫和B细胞在IgA肾病发病中的作用，进一步推动了围绕IgA肾病新型靶向治疗策略的步伐，一些特异性治疗药物已完成了期临床研究。KDIGO 2021年版指南推荐的支持治疗包含有充分RAAS阻断、改善生活防止及血压管理。按照最新指南，患者应将血压降至130/80mmHg，降压药物最好选择ARB和ACEI，生活上要加强锻炼、低钠饮食、控制体重，避免使用肾毒性药物。4.1硼替佐米治疗硼替佐米是一类半选择性血浆细胞蛋白酶抑制剂，这种酶体能够水解不需要的蛋白质，同时在被诱导之后转变成免疫蛋白酶体，在T细胞活化中意义重大。相关实验研究发现，一类蛋白酶体抑制剂有效避免了MPOAAV鼠类模型中坏死性新月体肾炎的出现。类似患者在采用硼替佐米治疗后，缓解了长期以来的肾脏疾病，其主要通过皮下注射，用量控制在1.3mg/m左右，每周使用1次，在随访观察过程中，发现肾功能基本稳定，不必再采取其他维持类的治疗措施。但硼替佐米并非有利无弊，其具备较大的副作用，具体表现为厌食症、周围神经病变与皮疹等，依旧需要不断探索与研究，以保证此类药物的安全性与可靠性。4.2黏膜免疫系统治疗在IgA肾病发病机制中，黏膜免疫系统功能障碍曾被认为是其中的病因。黏膜免疫系统靶向作用在回肠末端时，不仅能够抑制黏膜B细胞活化与增殖，还能够降低糖皮质激素治疗对周身的影响程度。有关试验表明，通过对患有持续性蛋白尿的IgA肾病患者运用黏膜免疫系统治疗及改进的RAS阻断治疗后，可降低患者的蛋白尿量，保持稳定的肾小球滤过率，但是缺乏统计学方面的意义，所以尽量在疾病早期使用这种治疗方法。相关研究表明，以九个月为限，相比较安慰剂，布地奈德缓释胶囊组的UPCR降低了27%，具有良好的耐受性，治疗中发生的不良事件主要为轻度。4.3补体激活治疗在IgA肾小球损伤的最终途径中，补体激活作用显著，其中肾组织中存在的C5a和IgA的组织学损伤及蛋白尿呈正相关，阿瓦科班就相当于选择性的受体抑制剂，将C5a作为靶点，能够对肾脏疾病的局部炎症起抑制作用，并形成膜攻击复合体。现阶段，针对阿瓦科班治疗ANCA相关性的血管炎文献研究相对较多。在一项对照试验研究中，指出了阿瓦科班治疗组比激素治疗组更具有改善蛋白尿与肾脏炎的效果，而且证实了它可以代替皮质类固醇，但其具有增加肝功能障碍、少数患者感染风险等副作用，所以依旧需要深入研究此类治疗方案的有效性与可靠性。4.4 SGLT-2抑制剂与羟氯喹有关研究表明SGLT-2抑制剂能够降低足细胞排泄量，接受该抑制剂治疗的男性患者具有更好的肾病相关参数，有学者对比了血管内皮生长因子细胞因子与尿基质细胞衍生因子的水平，其为肾小球内串干扰的重要分泌因子，经过随访，患者的各项生命体征均有所改善。部分研究表明，基于氯喹开发的羟氯喹是一种新型抗疟药物，它能够作为新的辅助免疫调节剂，有效降低IgA肾病患者的蛋白。相关临床研究表明，羟氯喹可与钠-葡萄糖作用共同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2），其在治疗IgA肾病耐受性方面具有很好的治疗效果，其中羟氯喹还拥有免疫调节和抗炎的作用，常用于系统性红斑狼疮与类风湿关节炎等疾病。有研究中心开展了意象小样本随机双盲对照研究，列入了65例改善支持治疗后依旧有持续蛋白尿的IgA肾病患者，在第7个月时，用羟氯喹的患者明显比其他组的蛋白尿有所降低，且羟氯喹治疗组的患者在研究过程中也没有发生不良反应，说明羟氯喹对治疗IgA肾病具有较高的安全性。此外，SGLT-2作用于肾脏近曲小管，能够减少葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄，优化血糖控制，并且SGLT-2能增加管-球反科学康养71覃世强：IgA 肾病的治疗现状及研究进展馈，促使肾小球内囊内压减小。4.5 ETA-R 拮抗剂RTA-R拮抗剂为内皮素受体拮抗剂，是IgA肾病领域引起关注的一种新药物。IgA肾病患者体内的内皮素-1若过度活跃，容易和ETA-R相结合，导致肾脏炎症、系膜细胞激活与蛋白尿等，可促使IgA肾病不断发展。部分研究表明，选择性ETA-R拮抗剂与阿曲生坦治疗IgA的期试验中，阿曲生坦组的IgA肾病患者随访6个月24小时尿蛋白定量呈降低趋势，约降低57.3%。有关研究表明，每天拟纳入1g尿蛋白的高危IgA肾病患者，可以为阿曲生坦治疗IgA肾病提供可靠的参考。4.6 APRIL阻断剂与APRIL单克隆抗体只使用针对B细胞药物的利妥昔单抗无法有效降低致病性IgA的产生，临床疗效也不明显。通过对相关研究的考察，发现细胞因子APRIL和糖基化缺陷IgA水平有很大的关系，所以现阶段能够抑制IgA肾病的，主要为APRIL阻断剂，BAFF受体双阻断剂、APRILB单克隆抗体、APRIL就是其中的新药。而APRIL单克隆抗体又包含有VIS649、BION-1301。前者属于人源化IgG2单克隆抗体，利用特异性抗原表位靶向中和APRIL，对于APRIL介导的B细胞活化具有抑制作用。相关的临床试验结果显示，正常人使用VIS649具有较好的安全性与耐受性。根据最新公布的期临床试验分析，VIS649治疗达九个月的比安慰剂组降低蛋白尿约43%，可使肾功能稳定发展。BION-1301则是针对APRIL的人源化IgG4单克隆抗体，其在可使IgM与IgA不断降低，但IgG的降低幅度较小，具有较小的感染风险。5 结语综上所述，IgA肾病被普遍认作是一类系统性的疾病，当前的临床治疗不容乐观，依旧需要开展进一步的研究证实这种疾病的治疗效果。随着对IgA肾病病因的不断探索，发现了其发病的重要机制和步骤，分为肠黏膜屏障、信号转导、激活黏膜、补体激活等。今后也会研究新的治疗方法，将新的治疗靶点转移至该疾病的补体激活与黏膜免疫系统方面，利用微生物学对此疾病进行改善与调控。参考文献1 金悦.IgA肾病的治疗进展J.黑龙江医学,2022,46(19):2427-2430.2 杜夕雯,肖敦明,敖超群,等.中国IgA肾病成人疾病负担J.中国药物经济学,2022,17(7):46-52.3 唐利军.原发性肾小球疾病病理类型的变化趋势D.山东大学,2016.4 胡占东,闫骏,王政禄,等.7例原发膜性肾病合并IgA肾病的临床与病理特点分析J.中国现代医学杂志,2020,30(13):90-94.5 曾勤,徐建龙,梁莹,等.从黏膜免疫角度论IgA肾病中医病因病机及治疗进展J.医学综述,2022,28(1):163-167.6 高雅婵,何立群.IgA肾病血尿的病因病机及中医临床研究进展J.中国中西医结合肾病杂志,2018,19(11):1024-1026.7 王苗苗,刘超.原发性IgA肾病病因病机探析J.中国现代医药杂志,2019,21(5):96-97.8 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