HIFU消融联合化疗治疗中晚期肝母细胞瘤小儿5年随访研究.pdf

基金项目:四川省科技厅指导性科技计划项目(编 号:20200124)作者单位:646000 四川省泸州市 西南医科大学附属医院儿科/四川省出生缺陷临床医学研究中心第一作者:青秀,女,28 岁,硕士研究生。E-mail:通讯作者:刘斌,E-mail:肝癌HIFU 消融联合化疗治疗中晚期肝母细胞瘤小儿 5 年随访研究青 秀,周 沙,刘 斌【摘要】目的 观察采用高强度聚焦超声(HIFU)消融联合化疗治疗中晚期肝母细胞瘤(HB)患儿的 5 年随访疗效。方法 2013 年 8 月 2017 年 2 月我院诊治的 41 例中晚期 HB 患儿,其中 18 例对照组患儿接受 CAO 化疗方案治疗,另 23 例在化疗治疗结束后,行 HIFU 消融治疗。随访 5 年。使用流式细胞仪检测外周血 CD3+、CD4+、CD8+细胞百分比。结果 观察组有效率和疾病控制率分别为 65.2%和 87.0%,显著高于对照组的 33.3%和 55.6%(P0.05);治疗后,观察组外周血 CD4+细胞百分比和 CD4+/CD8+细胞比值分别为(42.53.9)%和(1.60.4),均显著高于对照组【分别为(39.43.5)%和(1.30.3),P0.05】,而 CD3+和 CD8+细胞百分比分别为(55.45.2)%和(26.12.4)%,均显著低于对照组【分别为(60.15.9)%和(30.02.8)%,P0.05);观察组 1 a、3 a 和 5 a 生存率分别为 100.0%(21/21)、71.4%(15/21)和 28.6%(6/21),对照组分别为100.0%(17/17)、41.2%(7/17)和 11.8%(2/17),两组无显著性差异(Log-Rank=3.160,P=0.075)。结论采用 HIFU消融联合化疗治疗 HB 患儿可以取得一定的临床效果,但进行消融治疗的益处还需要研究。【关键词】肝母细胞瘤;化疗;高强度聚焦超声消融;治疗;小儿 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.06.036 A five-year follow-up observation of children with advanced hepatoblastoma after HIFU ablation and chemotherapyQing Xiu,Zhou Sha,Liu Bin.Department of Paediatrics.Affiliated Hospital,Southwest Medical University,Luzhou 646000,Sichuan Province,China【Abstract】ObjectiveThe aim of this study was to observe the long-term efficacy of high intensity focused ultrasound(HIFU)ablation and chemotherapy in the treatment of children with advanced hepatoblastoma(HB).Methods 41 children withadvanced HB were encountered in our hospital between August 2013 and February 2017,and were divided into control(n=18)and observation group(n=23),receiving CAO chemotherapy,or HIFU ablation after chemotherapy.All the children were followed-up for five years.The percentages of peripheral blood CD3+,CD4+,CD8+cells were determined by FCM.Results The effectiverate and disease control rate in the observation group were 65.2%and 87.0%,both much higher than 33.3%and 55.6%(P0.05)in the control;3 months after treatment,the percentages of CD4+cells and the ratio of CD4+/CD8+cells in the observationgroup were(42.53.9)%and(1.60.4),both significantly higher than(39.43.5)%and(1.30.3),respectively,P0.05,while the percentages of CD3+cells and CD8+cells were(55.45.2)%and(26.12.4)%,both significantly lower than(60.15.9)%and(30.02.8)%,respectively,P0.05);the one-year,three-yearand five-year survival rates in the observation group were 100.0%(21/21),71.4%(15/21)and 28.6%(6/21)as two lost visit,also not significantly different as compared to 100.0%(17/17),41.2%(7/17)and 11.8%(2/17)as one lost visit(Log-Rank=3.160,P=0.075)in the control group.Conclusion The HIFU ablation and chemotherapy has a clinical efficacy in the treatmentof children with HB,which should be carefully investigated in the future.【Key words】Hepatoblastoma;Chemotherapy;Highintensity focused ultrasound ablation;Therapy;Children 肝母细胞瘤(hepatoblastoma,HB)属于儿童时期常见的一种胚胎性恶性肿瘤,患病年龄段多以 0 5岁为主,男孩略多于女孩1。HB 是一种恶性程度较高的肿瘤。随着疾病的进展,肿瘤可经血液或淋巴119实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6转移至肺、腹腔等部位,形成转移性肿瘤。目前,外科手术为治疗 HB 患儿的首选方案。在既往的研究中,已有学者指出切除性手术治疗 HB 患儿可较好地改善预后,其中部分患儿生存时间达 5 年以上。同时,相对于未接受手术治疗的 HB 患儿,手术切除肿瘤患儿具有更好的生活质量2。然而,HB 起病较为隐匿,至确诊时部分患儿病情已进展,此时已不适宜行外科手术治疗。因此,对于 期 HB 患儿,临床亟需寻找其他有效的治疗方法3。化疗也是治疗恶性肿瘤的方法之一,常用于中晚期恶性肿瘤的治疗,对于改善患者预后具有重要的意义,同时还能为不能立即外科手术治疗的患者提供手术的机会4。高强度聚焦超声(high intensity focused ultra-sound,HIFU)消融可将体外的低回声超声波聚集于病灶区域,在超声波机械效应、热效应和空化效应等作用下促使组织出现凝固性坏死,目前已应用于治疗多种恶性肿瘤5-7。本研究采用 HIFU 消融联合化疗治疗 HB 患儿,随访观察了治疗效果,现报道如下。1 资料与方法1.1 病例来源 2013 年 8 月 2017 年 2 月我院诊治的 期 HB 患儿 41 例,男 22 例,女 19 例;年龄为 9 个月 4 岁,平均年龄为(2.90.8)岁。经血清、影像学和组织病理学检查诊断。排除标准:(1)非首次确诊的患儿或入院前已接受其他方法治疗;(2)TNM 分期 期;(3)经评估患儿生存时间不足 3 个月;(4)肿瘤远处转移;(5)合并严重的心肾肺脑功能异常;(6)对本研究所用药物过敏。将患儿分成观察组,接受 HIFU 消融联合化疗治疗(n=23)和对照组,接受单纯化疗治疗(n=18),两组基线资料比较无显著性差异(P0.05)。本研究开始前患儿家长签署知情同意书,本研究得到我院医学伦理委员会批准(伦理批号 2013-15 号)。1.2 治疗方法 给予对照组患儿 CAO 化疗方案长春新碱(鹿邑辅仁肿瘤药品有限公司,国准药字H20068151)1.4 mg/m2静脉注射,1 次/w、表柔比星(海正辉瑞制药有限公司,国准药字 H20030260)20 45 mg/m2静脉注射,1 次/w 和环磷酰胺(海南锦瑞制药有限公司,国准药字 H20113420)10 15 mgkg-1静脉注射,1 次/w治疗 21 d,期间休息1 2 w,再进行一次化疗;观察组在 CAO 化疗方案治疗结束后,行 HIFU 消融治疗。使用深圳开立科技有限公司提供的 ALOKASSD5500SV 型高档彩色多普勒超声诊断仪,探头频率为 1 5 MHz。患儿取仰卧位,行静脉复合麻醉。在右侧肋间隙、肋下缘和剑突下,以超声探头行多切面扫描,观察并记录肿块大小、肿瘤内部血供、形态、与邻近组织关系等信息,规划消融靶区和消融深度。将传感器治疗频率维持在0.8 1 MHz,自肿瘤组织外周 1 cm 处向内消融。对于较深的肿瘤组织,行重复消融,消融治疗 1 次/d,连续治疗 25 30 次,每消融 5 次,休息 2 d。1.3 院外随访与疗效评估 在治疗结束后,通过门诊复查或电话随访至 5 年。参照黄仕颖等8报道的标准,术后经影像学检查,分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展,有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数100%,疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数100%。1.4 外周血淋巴细胞亚群检测 使用贝克曼库尔特CytoFLEX 公司提供的流式细胞仪检测。1.5 统计学方法应用 IBM SPSS Statistics 24.0 软件行统计学分析,对正态分布的计量资料以(xs)表示,采用独立 t 检验;计数资料的比较采用 x2检验,采取 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线,P0.05 被认为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组临床疗效比较 在治疗后 3 m,观察组有效率和疾病控制率均显著高于对照组(P0.05,表 1)。2.2 两组外周血淋巴细胞亚群比较 治疗后,观察组CD4+细胞百分比和 CD4+/CD8+细胞比值显著高于对照组,而 CD3+和 CD8+细胞百分比显著低于对照组(P0.05,表 3)。表 1 两组临床疗效n(%)比较例数完全缓解部分缓解疾病稳定疾病进展有效疾病控制观察组239(39.1)6(26.1)5(21.7)3(13.0)15(65.2)20(87.0)对照组184(22.2)2(11.1)4(22.2)8(44.4)6(33.3)10(55.6)与对照组比,P0.05219实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6表 2 两组外周血淋巴细胞亚群(xs)比较例数CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+比值观察组治疗前2364.26.738.43.034.73.61.10.3治疗后2355.45.244.53.926.12.41.60.4对照组治疗前1864.16.537.33.034.83.71.10.3治疗后1860.15.939.43.530.02.81.30.3 与对照组比,P0.05表 3 两组不良反应发生率n(%)比较例数血小板减少粒细胞减少心肾毒性消化道反应贫血小计观察组231(4.3)3(13.0)2(8.7)1(4.3)1(0.0)8(34.8)对照组181(5.6)2(11.1)1(5.6)1(5.6)1(5.6)6(33.3)2.4 两组 5 a 生存率比较 在随访期间,观察组失访2 例,对照组失访 1 例;观察组 1 a 生存率为 100.0%(21/21),3 a 生存率为 71.4%(15/21),5 a 生存率为 28.6%(6/21);对照组分别为 100.0%(17/17)、41.2%(7/17)和 11.8%(2/17)。经 Kaplan-Meier生存分析显示两组生存率无显著性差异(Log-Rank=3.160,P=0.075,图 1)。图 1 两组 5 a 生存曲线3 讨论HB 为儿童群体继神经母细胞瘤和肾母细胞瘤后常见的一种腹腔实体肿瘤,主要由胚胎性上皮组织或含有软骨、骨样和胚胎间叶组织组成,在儿童群体的肝脏肿瘤病变中占比为 25%45%,且 HB 患病群体中 85%90%为 3 岁以下婴幼儿9。目前,治疗 HB 的方法常见有外科手术、化疗等,已有较多学者报道外科手术疗效确切,但手术治疗方法却不适用于中晚期 HB 患儿,因此不可切除 HB 的治疗一直是临床研究的重点。通过机体循环系统将化学药物运转至机体大部分器官和组织,以达到杀灭癌细胞的作用,可有效控制疾病进展、改善患者预后,同时还能为中晚期错失手术治疗时机的患者提供手术机会。为寻找治疗 HB 的有效方法,本研究尝试将HIFU 消融应用于 HB 患儿,观察了 HIFU 消融联合化疗治疗的疗效及对患儿预后的影响。本研究结果显示,治疗后观察组有效率和疾病控制率分别为 65.2%和 87.0%,显著高于对照组的33.3%和 55.6%,提示化疗联合 HIFU 消融治疗 HB可更好地控制疾病进展。长春新碱、表柔比星、环磷酰胺为现阶段临床常用的抗肿瘤药物,经静脉注射后化学药物可通过血液循环进入器官组织,对癌细胞产生杀灭作用。目前,已广泛应用于具有全身播撒倾向、中晚期恶性肿瘤的治疗,其治疗效果及具体作用机制在既往的研究中已有较多报道10-14。HIFU 消融为近年新出现的一种治疗恶性肿瘤的方法,可在几乎损伤正常组织的同时对癌细胞达到杀灭作用,已广泛应用于乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等的治疗。至于本研究中观察组获得更好的治疗效果,分析原因可能是化疗后行 HIFU 消融强化了对癌细胞的杀灭效果有关。研究指出,HIFU 消融是一种无创的治疗方法,对癌旁正常组织影响较小,是一种适合儿童恶性肿瘤的治疗方法15。T 细胞为机体免疫应答的关键细胞,其中 CD4+细胞在免疫应答过程中处于中心位置,可分泌多种细胞因子,影响细胞毒性 T 淋巴细胞、巨噬细胞和 B淋巴细胞的分化和活化。CD8+细胞则为细胞毒/抑制性 T 细胞,是细胞毒性效应细胞中的重要类型16,17。受到恶性肿瘤、化疗的影响,患者免疫功能会出现异常变化。本研究对两组治疗前后外周血淋巴细胞亚群进行分析,发现治疗后观察组 CD4+细胞百分比和 CD4+/CD8+细胞比值显著高于对照组,而CD3+和 CD8+细胞百分比显著低于对照组,表明相对于单纯化疗治疗,化疗联合 HIFU 消融治疗 HB 对患319实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6儿的免疫功能改善效果更显著。联合两种方法治疗更好地控制了疾病进展,减轻了疾病对免疫功能的影响。应用 HIFU 消融用于治疗 HB 患儿可有效改善免疫功能18,与本研究结果一致。在两组患儿的化疗治疗过程中,两组不良反应发生率和 5 a 生存率无显著差异。相对于单纯化疗治疗,化疗联合 HIFU 消融治疗能够降低 HB 患儿病死率,改善患儿预后19。有报道,应用 HIFU 消融可降低化疗不良反应发生率20。由于观察例数少,应用的化疗药物不同,可能影响了结果观察。继续深入探讨 HIFU 消融联合化疗治疗 HB 患儿的疗效及其对化疗相关不良反应和长期预后的影响,可为获得更加准确的经验提供更多的资料。综上所述,应用 HIFU 消融联合化疗治疗 HB 患儿短期可帮助控制疾病进展,提高免疫功能指标,但对长期疗效的帮助还需要更深入的观察和研究。【参考文献】1Zhang F,Zhang CM,Li S,et al.Low dosage of arsenic trioxideinhibits vasculogenic mimicry in hepatoblastoma without cell apopto-sis.Mol Med Rep,2018,17(1):1573-1582.2Halliburton G,Murad HY,Kala M,et al.In vivo investigation ofhigh-intensity focused ultrasound combined with thermally triggeredchemotherapy for liver cancer treatment.J Acoust Soc Am,2017,142(4):2720-2721.3Vigan L,Capussotti L,Rosa GD,et al.Liver resection for colo-rectal metastases after chemotherapy:Impact of chemotherapy-related liver injuries,pathological tumor response,and micrometas-tases on long-term survival.Ann Surg,2013,258(5):731-742.4Hiyama E,Hishiki T,Watanabe K,et al.Resectability andtumor response after preoperative chemotherapy in hepatoblastomatreated by the Japanese study group for pediatric liver tumor(jplt)-2 protocol.J Pediatr Surg,2016,51(12):2053-2057.5Dason S,Wong NC,Allard CB,et al.High-intensity focused ul-trasound(HIFU)as salvage therapy for 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