MicroRNA-145在动脉粥样硬化血管平滑肌细胞增殖迁移及表型转化中的研究进展.pdf

7期动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）是一种与脂质代谢异常及血管壁成分改变有关的慢性代偿性动脉炎性反应过程1-3，被认为是大多数心血管疾病，如心肌梗死、中风和周围动脉疾病的共同病理基础4。目前关于 As 主要发病机制的学说有炎性反应学说、氧化应激学说、脂质浸润学说、同型半胱氨酸（homocysteine，匀CY）学说、血栓形成学说及免疫学说等5-6。普遍认为 As 的形成主要是循环因素及低密度脂蛋白、炎性因子、趋化因子等和血管壁中的血管内皮细胞、淋巴细胞、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSM原Cs）、单核/巨噬细胞7等相互作用的结果，其中VSMCs 作为 As 斑块增殖体系中的活跃细胞之一8原9，其增殖及表型转化与血管内皮细胞的损伤被认为是 As 形成过程中的主要始动环节10-11。虽然对于 As 已有较多研究，但引起 VSMCs 增殖和表型转化的发生机制尚不十分清楚。1VSMCs 增殖、迁移及表型转化在 As 中的作用VSMCs 是一种高度特异性细胞，位于动脉管壁的中层，是 As 斑块中巨噬细胞样细胞和泡沫细胞的主要来源。依据 VSMCs 分化的成熟度，VSMCs 可分为高分化的收缩表型（分化型）和低分化的合成表型（去分化型或未分化型）。收缩表型的 VSMCs 分化程度高，呈梭形，胞内富含肌纤维，主要表现为收缩功能，其增殖、迁移能力差，主要的分子标志物为平滑肌细胞 琢-肌动蛋白（琢-smooth muscle actin，琢-SMA）12、平滑肌细胞22琢（smooth muscle 22琢，SM22琢）13、钙调理蛋白（calponin）、平滑肌肌球蛋白重链（smooth musclemyosin heavy chain，SM-MHC）、平滑肌细胞肌动蛋白等14。合成表型的 VSMCs 分化程度低，增殖、迁移能力强，细胞内的肌纤维减少，收缩功能降低或者消失，同时细胞内的粗面内质网、高尔基体和核糖体等细胞器的含量增多，分泌和合成细胞因子及细胞外基质的能力较收缩表型强，其特有的分子标志物为骨桥蛋白（osteopontin，OPN）、凝血酶敏感蛋白-1（thrombospondin-1，TSP-1）、表皮生长因子、上皮调节蛋白等15。正常情况下，VSMCs 以收缩表型存在于动脉壁中膜层，有利于维持平滑肌细胞的收缩并能调节血管张力维持血管壁稳态。当血管壁受到内外环境因素刺激，或 VSMCs 受到炎性因子、细胞因文章编号：1674-6309（2023）07-0731-08综述MicroRNA-145 在动脉粥样硬化血管平滑肌细胞增殖迁移及表型转化中的研究进展曾玥1，王秀玉1，马星2，3，罗思晴1，马玉花1，张鸣号1，2，3（1.宁夏医科大学，银川750004；2.国家卫生健康委员会代谢性心血管疾病研究重点实验室，银川750004；3.宁夏血管损伤与修复研究重点实验室，银川750004）摘要：微小 RNA（microRNAs，miRNAs）是一类长度为 22耀28 个核苷酸的内源性非编码单链 RNA，通过降解mRNA 或抑制蛋白质翻译后修饰调控转录后基因的表达，是调控蛋白质生物合成的一类重要的非编码 RNA。研究发现，miRNAs 参与了动脉粥样硬化（atherosclerosis，As）斑块的形成、脂质代谢障碍、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）损伤等过程的调节。miRNAs 在 VSMCs 中的表达水平，为阐明 As 的发病机制提供了新视角，也为 As 的治疗提供了新靶点。miRNA-145 是血管壁和新鲜分离的 VSMCs 中含量最丰富的 miRNA，是 VSMCs 表型和增殖的关键调节因子。文章就 miRNA-145 对 As 发生发展过程中的 VSMCs 增殖、迁移及表型转化的调控作用进行了综述。关键词：miRNA-145；动脉粥样硬化；血管平滑肌细胞；增殖；表型转化中图分类号：R543.5文献标识码：ADOI院10.16050/ki.issn1674-6309.2023.07.015收稿日期：2022-11-21基金项目：宁夏自然科学基金项目（2021AAC03122）；宁夏回族自治区重点研发计划项目（2021BEG03093）；宁夏医科大学校级科研项目（XT2022028）；宁夏医科大学大学生创新创业训练计划项目（X202210752047）作者简介：曾玥（1999），女，针灸推拿专业本科生。通信作者：张鸣号（1977），男，博士，教授，硕士研究生导师，研究方向为动脉粥样硬化的发病机制。E-mail：第 45 卷7 期2023 年 7 月宁夏医科大学学报Journal of Ningxia Medical University731窑窑宁夏医科大学学报4缘卷子、血管活性肽、氧化应激、药物损伤、机械作用等病理因素刺激后，一方面可引起 VSMCs 增殖和凋亡平衡失调，出现 VSMCs 增殖和迁移，同时VSMCs 可从成熟度高的分化表型转化为去分化/低分化表型，并获得增殖和吞噬能力，最终形成巨噬细胞样细胞，这一病理过程被称为 VSMCs的表型转化（phenotypic transformation）16。经历表型转换的 VSMCs 可以获得 LGALS3/Mac2、CD11b、F4/80 和 CD68 等巨噬细胞样标记物和特性，从而具有吞噬功能，可以摄入大量的氧化低密度脂蛋白，并由动脉中膜迁移至动脉内膜，转化为泡沫细胞8。泡沫细胞沉积于损伤的血管内膜下，引起局部血管管腔狭窄、血流动力学改变，最终导致动脉粥样斑块的形成17-18。因此，VSMCs 由收缩表型转变为合成表型的过程被认为对 As 具有重要意义，As 发生时 VSMCs 表型转化既是 As 中VSMCs 的主要特点，也是 VSMCs 形成巨噬细胞样细胞和肌源性泡沫细胞并在斑块的形成和发展中发挥重要作用的前提。研究发现，VSMCs 向泡沫细胞的转化不仅损害了血管收缩功能，同时促进了自身的增殖、迁移和促炎性介质的分泌，其不同表型标记物的表达可能受血小板源性生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）、转化生长因子-茁（transform原ing growth factor 茁，TGF-茁）、白细胞介素（inter原leukin，陨蕴）、内皮素（endothelin）、血管紧张素（an原giotensin）及 microRNAs 等8多种因素的调节。在颈动脉结扎动物模型中，阻断 VSMCs 的表型转化可抑制内膜损伤的形成，而促进这一过程会加速小鼠 As 的发展19，同时 VSMCs 表型转化在 As和斑块稳定性中也发挥着重要作用，抑制 VSMCs表型转化可能对晚期 As 有益8。提示 VSMCs 由收缩表型转化为合成表型能够促进内膜增生和As 病变形成，异常的 VSMCs 表型转化因此被认为是 As 病变进展的主要标志之一，也是 As 再狭窄和血管重塑等病理生理过程发展的重要一步20。尽管目前关于 VSMCs 增殖、迁移及表型转化的研究已有一些报道，但具体的分子机制仍有待进一步研究。2microRNAs 对 As 发生、发展中 VSMCs 功能的调控微小 RNA（microRNAs，miRNAs）为内源性非编码的短链 RNA，广泛存在于真核生物中，长度为 22耀28 个核苷酸，通过降解 mRNA 或抑制蛋白质翻译、调控、转录后基因的表达，是调控蛋白质生物合成的一类重要的非编码 RNA。miRNAs 是一类高效且特异的基因表达调控因子，通过与特定靶基因（miRNA）的 3 UTR（非翻译区）结合致使 miRNA 降解或翻译抑制，进而影响蛋白质的表达，调节靶蛋白参与细胞增殖、分化、凋亡和细胞信号传导等生物过程，在基因的转录、调节中起重要作用21。目前正在进行临床前开发的 miR原NA 模拟物和 miRNA 抑制剂具有作为新型治疗药物的应用前景。多种技术平台已被开发用于miRNA 分离与定量、谱系分析、靶点检测和调节体内外 miRNA 水平22。研究发现，miRNA 参与调控 As 形成与发展的生理病理过程，具有调节血管内皮细胞、巨噬细胞及平滑肌细胞等多种细胞的生物学功能23。对于 VSMCs，研究发现 miRNA-146a 可能通过增强 NF-资B p65 的表达，促进大鼠 VSMCs 的增殖和迁移。同时，miRNA-146a 通过激活 NF-资B 信号通路诱导冠心病大鼠 VSMCs 凋亡。体内颈动脉损伤后，miRNA-93 在大鼠 VSMCs 中表达上调，miRNA-93 抑制剂可抑制血小板源性生长因子 BB（PDGF-BB）诱导的 VSMCs 细胞增殖和迁移，提示 miRNA-93 通过靶向 Mfn2 促进 VSM原Cs 的增殖和迁移24。比如过表达 miRNA-9 可通过直接调控干扰下游信号转导级联的 PDGF 受体（PDGFR）来抑制 VSMCs 的增殖25。miRNA-18a-5p 可直 接 调控 AKT/ERK 信号，miRNA-18a-5p 表达水平与 AKT、ERK 的表达呈正相关，上调 miRNA-18a-5p 可提高 AKT、ERK 的蛋白表达水平26。此外，miRNA-18a-5p 对 VSMCs 增殖、迁移和侵袭的促进作用可被 ERK 抑制剂或AKT 抑制剂逆转，提示 miRNA-18a-5p 可通过激活 AKT/ERK 信号通路促进 VSMCs 的增殖和迁移26。有研究23显示，动脉硬化闭塞症（arterioscle原rosis obliterans，ASO）患者动脉中 miRNA-22-3p的表达下调，PDGF-BB 刺激的人动脉 VSMCs 中miRNA-22-3p 的表达下调。miRNA-22-3p 过表达具有抗增殖和抗迁移作用，双荧光素酶检测显示高迁移率族 box-1（high mobility group box-1，HMGB1）是 miRNA-22-3p 在 VSMCs 中的直接靶点。此外，在 ASO 组织标本中，miRNA-22-3p 表达与 HMGB1 表达呈负相关。LV-miRNA-22-3p介导的 miRNA-22-3p 上调，其在体内通过降低HMGB1 的表达来抑制新生内膜增生。提示miRNA-22-3p 通过靶向 HMGB1 可以抑制 ASD患者的动脉 VSMCs 增殖、迁移和新生内膜增生27。第 45 卷7 期2023 年 7 月宁夏医科大学学报Journal of Ningxia Medical University732窑窑7期miRNA-21 通过激活 AKT/ERK 通路促进 VSMCs的增殖和迁移，并加重 As。敲低 miRNA-21 或抑制AKT/ERK 通路可抑制 VSMCs 的激活28。敲低 HOTTIP 基因可调控 miRNA-490-3p/HMGB1轴和 PI3K-AKT 通路，进而抑制 OX-LDL 诱导的人 VSMCs 细胞增殖和迁移29。miRNA-647 通过调节 PTEN/PI3K/AKT 通路促进 OX-LDL 处理的VSMCs 增殖和迁移30。H19通过miRNA-148b调控OX-LDL 刺激的人动脉 VSMCs 中的 WNT/茁-catenin 信号通路，进而促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，敲低 H19 基因可调控 miRNA-148b 或Wnt/茁-catenin 抑制 OX-LDL 刺激的 VSMCs 增殖并诱导细胞凋亡31。miRNA-378a-5p 过表达可通过降低 CDK1 基因表达水平促进 VSMCs 的增殖和 迁移，提示 miRNA-378a-5p 是 通过 靶向CDK1/p21 信号通路调控 VSMCs 增殖和迁移的关键调节因子32。miRNA-7 通过靶向调控 MMP-14 的表达，抑制 TLR4/NF-资B 信号通路的激活，抑制同型半胱氨酸诱导的大鼠大脑动脉 VSMCs的增殖、迁移和炎性因子的表达33。除上述 miR原NAs 之外，miRNA-143/145、miRNA-92a、miRNA-135b-5p、miRNA-499a-3p、miRNA-let-7g、miR原NA-99a 和 miRNA-504 等也与 VSMCs 的调控有关，进而影响 As 的发生、发展（表 1）。上述研究提示，在 As 发生、发展过程中，VSMCs 的增殖、迁移及表型转化可能受 miRNAs 的调控。表 1miRNAs 对 粤s 发生发展中 VSMCs 功能的调控miRNAs靶蛋白或下游效应因子对 VSMCs 的调节作用对 As 进程的影响参考文献miRNA-143/145AGT/AT2R/ACE-1/ACE-2/ELK-1/KLF-5/KLF-4/Srgap2/CD40下调细胞增殖和移行/上调细胞分化抑制34miRNA-122XIAP下调细胞增殖促进35-36miRNA-93PDGF下调细胞增殖抑制24miRNA-124-3pPPAR-琢上调细胞增殖和凋亡促进37miRNA-22MeCP2下调细胞增殖抑制38-39miRNA-1246CFTR上调细胞增殖和移行/上调细胞分化促进40miRNA-214NCKAP1下调细胞增殖抑制41miRNA-147bYY1上调细胞增殖促进42miRNA-665FGF9/MEF2D下调细胞增殖和移行抑制43miRNA-137IGFBP-5下调细胞增殖和移行抑制44miRNA-503INSR/PDGF下调细胞增殖和移行抑制45miRNA-638LDHA/cyclin D1/NOR1抑制糖酵解/下调细胞增殖和移行抑制46-47miRNA-377-3pNRP2下调细胞增殖和移行抑制48miRNA-379IGF-1下调细胞增殖和移行抑制49miRNA-145-5pSmad2/Smad3/TGF-下调细胞增殖和移行抑制50miRNA-541IRF7上调细胞增殖促进51miRNA-612PDGF-BB/AKT2下调细胞增殖和移行抑制52miRNA-149-5pHDAC4下调细胞增殖和移行抑制53miRNA-365-3pACVR1下调细胞增殖促进分化抑制54miRNA-155-5pAKT1下调细胞增殖和移行抑制55miRNA-499a-3pMEF2C上调细胞增殖和移行促进56miRNA-362-3pmiRNA-365b-3pADAMTS1下调细胞增殖和移行抑制57-58miRNA-599TGFB2下调细胞增殖和移行抑制59miRNA-491-5pmiRNA-204-5pMMP-9下调细胞增殖和移行抑制60-61第 45 卷7 期2023 年 7 月宁夏医科大学学报Journal of Ningxia Medical University733窑窑宁夏医科大学学报4缘卷miRNAs靶蛋白或下游效应因子对 VSMCs 的调节作用对 As 进程的影响参考文献miRNA-96-5pNFAT5下调细胞增殖和移行/促进细胞凋亡抑制62miRNA-27a-SMA上调细胞增殖和移行促进63miRNA-let-7gLOX-1/PDGF下调细胞增殖和移行/抑制表型转化抑制64-65miRNA-99amTOR/IGF-1R上调细胞增殖和移行促进66miRNA-504p53/Grb10/Erg2上调细胞增殖和移行/抑制细胞凋亡促进67miRNA-92aMKK4/JNK下调细胞增殖和移行抑制68miRNA-451Ywhaz/p38 MAPK下调细胞增殖和移行抑制69miRNA-125bDNMT3B/p53下调细胞增殖和移行抑制70miRNA-31CREG上调细胞增殖和移行/抑制表型转化抑制71AGT：血管紧张素原；AT2R：血管紧张素受体；ACE-1/2：血管紧张素转化酶抑制剂 1/2；ELK-1：核转录因子 E-26 样蛋白；KLF-4/5：Kruppel 样因子 4/5；Srgap2：Slit-roro Rho GTPase-激活蛋白 2；PPAR-：过氧化物酶体增殖物激活受体-琢；MeCP2：甲基化 CpG 结合蛋白 2；CFTR：囊性纤维化跨膜传导调节蛋白；NCKAP1：NCK 相关蛋白 1；FGF9：成纤维细胞生长因子 9；MEF2D：肌细胞特异性增强因子 2D；IGFBP-5：胰岛素样生长因子结合蛋白-5；INSR：胰岛素受体；NRP2：神经纤毛蛋白 2；IRF7：干扰素调节因子 7；HDAC4：组蛋白去乙酰化酶4；ACVR1：激活素 A 受体；MEF2C：肌细胞增强因子 2C；ADAMTS1：整合素样金属蛋白酶与凝血酶 1 型抗体；NFAT5：活化 T 细胞核因子 5；IGF-1R：胰岛素样生长因子 1 受体；Grb10：生长因子结合蛋白 10；Erg2：Erg 相关蛋白 2；MKK4：丝裂原活化蛋白激酶 4；DNMT3：DNA（胞嘧啶-5）甲基转移酶 3；CREG：E1A 激活基因细胞抑制因子。3miRNA-145 对 As 中 VSMCs 增殖、迁移及表型转化的影响microRNA-145（miRNA-145）是 22-nt 的高度保守 miRNA，定位于人类染色体 5q32。miR原NA-145 是血管壁和新鲜分离的 VSMCs 中含量最丰富的 miRNA，是 VSMCs 表型和增殖的关键调节因子。近年来 miRNA-145 在血管疾病中的功能和调控一直是研究的重点。研究表明，miR原NA-145 在血管壁的 VSMCs 中有选择性地表达，在有新生内膜病变的血管壁和原代培养的去分化 VSMCs 中表达明显下调72。过表达 miRNA-145通过其靶基因 Kruppel 样因子 5（Kruppel-likefactor 5，KLF5）及其下游信号分子心肌素（my原ocardin，MYOCD）使 VSMCs 中钙调蛋白和 琢-SMA上调，抑制新生内膜生长和 VSMCs 增殖，但miRNA-145 抑制剂则使钙调蛋白和 琢-SMA 下调，促进内膜生长和 VSMCs 增殖73。在动脉粥样硬化性脑梗死（atherosclerotic cerebral infarction，ACI）患者中，miRNA-145 的低表达与颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）增加和较高的血浆 IL-6 水平相关34。用 HCY 刺激 VSMCs，miRNA-145 表达下调，其靶向基因CD40 上调，使用 miRNA-145 抑制剂后，HCY 诱导的 VSMCs 增殖加重74。提示在 HCY 诱导的VSMCs 增殖模型中，miRNA-145/CD40 通路参与了 VSMCs 增殖和表型的调节。有学者在研究 As患者主动脉非缺损区 VSMCs 表型转化的遗传机制时发现，As 患者主动脉中 miRNA-145 表达降低，KLF-5 表达增加73。在 As 样本和 VSMCs 中，收缩表型标记物钙调蛋白、琢-SMA 和 MYOCD 的表达均降低。在 As 中，miRNA-145 通过 KLF-5和 MYOCD 调节 VSMCs 从收缩状态到增殖状态的表型转化75。在 PDGF 诱导的 VSMCs 增殖和迁移的模型中，过表达 miRNA-145 可上调钙调蛋白、琢-SMA 的 mRNA 及蛋白表达水平，并下调OPN、上皮调节蛋白、AP-1 和 CD40 的 mRNA 和蛋白表达水平，显著抑制 VSMCs 的增殖、侵袭和迁移74。同时发现 VSMCs 中的miRNA-21 靶向肿瘤抑制基因 PTEN 可负向调控 AKT/mTOR 通路，抑制 VSMCs 增殖76。在 C57BL/6J 血管内膜增生小鼠和 TGF-茁1 刺激的 VSMCs 模型中，颈动脉组织和 VSMCs 中 miRNA-145 表达降低，自噬增加。miRNA-145 过表达可抑制 VSMCs 的自噬和降低 VSMCs 的增殖及迁移。而抑制 miRNA-145可促进 TGF-茁1 刺激的 VSMCs 细胞自噬，以及VSMCs 的增殖和迁移。提示 miRNA-145 通过抑制自噬的激活，抑制了 VSMCs 的增殖和迁移77。在收缩表型的 VSMCs 中 miRNA-145 高度表达，通过靶向 CD40、转录因子 KLF-4、钙调蛋白激酶和转录因子家族成员 ETS-1（E-twenty-six-1），促进 VSMCs 的分化并抑制其增殖72原73。在血管损伤或其他病理过程中，血管壁内的 miRNA-145 伴第 45 卷7 期2023 年 7 月宁夏医科大学学报Journal of Ningxia Medical University表 1miRNAs 对 粤s 发生发展中 VSMCs 功能的调控（续表）734窑窑7期随着收缩表型标记减少而被抑制；过表达 miR原NA-145 可以上调 琢-SMA 和 SM22琢 重链的表达，从而促进 VSMCs 向收缩表型转化；而在miRNA-145 敲除的大鼠 VSMCs 上，琢-SMA 和SM22琢 重链的表达明显下调，并形成伪足小体，促进 VSMCs 的增殖和表型转化，同时，miRNA-145的缺失甚至会导致 VSMCs 过度增殖和迁移76-77。上述研究表明，miRNA-145 可以抑制 VSMCs 的增殖，促进 VSMCs 的分化，有利于维持 VSMCs的收缩表型。提示 miRNA-145 的存在是抑制 As发生、发展的有利因素，恢复下调的 miRNA-145可能是治疗 As 的新靶点。也有研究78发现，在高脂饮食（high fat diet，HFD）处理 ApoE-/-小鼠和 OX-LDL 诱导的巨噬细胞模型中，过表达 miRNA-145 通过促进体内外NF-资B、p-I资B琢、P-STAT3 和 ac-p65 的表达，促进了 IL-1茁、TNF-琢、CCL-2、CCL-4 和 CCL-7 的表达。下调 miRNA-145 的表达则可减轻主动脉窦病变，增加 VSMCs 数量，减少巨噬细胞浸润。有研究78认为 miRNA-145 通过激活 NF-资B 信号通路加速了 As 的炎性反应，从而加剧了对血管壁的损伤，提示 miRNA-145 是促进 As 的因素，而非保护性因素。上述研究结果表明，虽然 miRNA-145 在动脉粥样硬化 VSMCs 损伤过程中发挥了重要作用，但 miRNA-145 的具体作用及其详细机制还需要进一步研究。miRNAs 与动脉粥样硬化 VSMCs 损伤关系密切，miRNAs 通过与多种细胞因子的 mRNA 结合调控相关基因的表达，参与 As 发生发展过程中 VSMCs 增殖、迁移及表型转化的调节，从而在As 的发病过程中发挥了重要作用。研究 miRNAs在 VSMCs 中的表达水平为阐明 As 的发病机制提供了新视角，也为 As 的治疗提供了新靶点。miRNA-145 作为血管壁和新鲜分离的 VSMCs 中含量最丰富的 miRNA，在 VSMCs 增殖、迁移及表型转化中发挥了重要作用，但是 miRNA-145 在As 过程中对 VSMCs 的具体调控作用仍存在争议，需进一步研究。参考文献：1 Tan L，Xu Q，Shi R，et al.Bioinformatics analysis re原veals the landscape of immune cell infiltration andimmune-related pathways participating in the progres原sion of carotid atherosclerotic plaques J.Artif CellsNanomed Biotechnol，2021，49（1）：96-107.2 Takahashi M.NLRP3 inflammasome as a key driver ofvascular disease J.Cardiovascular Research，2022，118（2）：372-385.3 Wolf D，Ley K.Immunity and inflammation in atheroscle原rosis J.Circ Res，2019，124（2）：315-327.4Katra P，Bj rkbacka H.Atherosclerosis：cell biologyand lipoproteins J.Curr Opin Lipidol，2022，33（3）：208-210.5 Wang DD，Yang Y，Lei YN，et al.Targeting foam cellformation in atherosclerosis：Therapeutic potential ofnatural products J.Pharmacol Rev，2019，71（4）：596-670.6 Maguire EM，Pearce SWA，Xiao QZ.Foam cell forma原tion：a new target for fighting atherosclerosis and car原diovascular disease J.Vascul Pharmacol，2019，112：54-71.7Doodnauth SA，Grinstein S，Maxson ME.Constitutiveand stimulated macropinocytosis in macrophages：rolesin 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