EBV对宿主免疫的调控作用研究进展.pdf
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1、生物技术进展生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 5 期 681 689Current Biotechnology ISSN 20952341进展评述进展评述ReviewsEBV对宿主免疫的调控作用研究进展张旭娟,赵鹏翔*,刘子怡,蔡子松,刘梦昱,谢飞,马雪梅北京工业大学环境与生命学部,北京 100124摘 要:EB病毒(epstein-barr virus,EBV)在人群中的感染率高达90%,其能够通过对宿主的免疫调控作用在人体内建立长期感染。众多肿瘤的发生及发展与EBV对宿主免疫的调控密切相关,但目前关于EBV的免疫调控作用机制尚未完全阐明。EBV 在不同的感染状态下均发展出了一系
2、列对宿主的免疫调控策略,即主要通过靶向 Toll 样受体(Toll like receptors,TLRs)信号通路,利用或限制部分免疫效应以促进长期感染的建立和逃避宿主免疫监控,从而维持EBV基因组的稳定存在。概述了EBV在潜伏期和裂解期与宿主之间的相互作用,探讨了EBV逃避宿主免疫的策略,旨在为病毒感染防治和病毒相关肿瘤的治疗提供基础理论依据及研究思路。关键词:EB病毒;Toll样受体;免疫调控;核因子BDOI:10.19586/j.20952341.2023.0048 中图分类号:Q939.91,R373 文献标志码:AResearch Progress on the Immune Re
3、gulation of EBV on the HostZHANG Xujuan,ZHAO Pengxiang*,LIU Ziyi,CAI Zisong,LIU Mengyu,XIE Fei,MA XuemeiFaculty of Environment and Life,Beijing University of Technology,Beijing 100124,ChinaAbstract:As a virus with a human infection rate of up to 90%,EBV can establish long-term infection in the human
4、 body through the immune regulation of the host.The occurrence and development of many tumors are closely related to the regulation of host immunity by EBV,but the mechanism of immune regulation by EBV has not been fully elucidated.EBV has developed a series of strategies for host immune regulation
5、in different infection states,mainly by targeting Toll like receptors(TLRs)signaling pathways,using or limiting part of their immune effects to promote the establishment of long-term infection and evade host immune surveillance to maintain the stability of the EBV genome.This article reviewed the im
6、munoregulatory mechanism of EBV,a double-stranded DNA herpesvirus,in order to provide basic theoretical basis and research ideas for the prevention and treatment of virus infection and virus-associated tumors.Key words:epstein-barr virus;Toll like receptors;immune regulation;NF-BEBV 又名人类 疱疹病毒型(human
7、 gammaherpesvirus),在全球范围内的感染率超过90%1。EBV通过鼻咽部的体液交换感染粘膜上皮细胞并进一步感染B淋巴细胞,从而引起原发性感染;在与人体免疫系统的相互作用下,EBV在宿主细胞内建立稳定的潜伏性感染状态,并随宿主核基因的复制进行同步复制;机体免疫力低下、外界刺激等条件都可诱导EBV从潜伏感染转化为裂解感染状态,从而引发EBV的大量复制及病毒颗粒释放。成熟的EBV病毒颗粒呈球形,粒径约为180 nm,由DNA、衣壳蛋白和囊膜3部分组成。EBV 基因组是一个全长为 172 kb的双链线性 DNA,编 码 80 多 个 蛋 白 质 和 多 种 非 编 码RNA2。EBV基
8、因组外侧是由162个壳微粒组成的20面立体对称的衣壳蛋白。病毒颗粒最外层为囊膜,在侵染宿主细胞的过程中发挥着重要作用。EBV被国际癌症研究机构认定为类致癌病毒,与伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等肿瘤的发收稿日期:20230412;接受日期:20230710基金项目:国家自然科学基金项目(81602408);北京市科技新星计划项目(20220484218)。联系方式:张旭娟E-mail:;*通信作者 赵鹏翔 E-mail:生物技术进展生物技术进展 Current Biotechnology生及发展和对宿主免疫系统的调控密切相关3-4,同时也与多种自身免疫性疾病有关,如红斑狼疮5。与其他疱疹病毒一样,
9、EBV通过调控病毒复制和宿主抗病毒免疫从而在受感染的个体中持续存在。在原发感染期间,EBV由先天性免疫识别并启动直接的抗病毒反应,随后协调适应性免疫共同发挥抗病毒作用。为了避免被宿主免疫监视清除,EBV采取一系列对策来应对宿主的抗病毒免疫反应,以维持病毒基因组在宿主内的稳定存在。本文就EBV在潜伏和裂解感染期表达的蛋白及非编码RNA对宿主免疫的调控作用进行综述,以期为病毒感染防治和病毒相关肿瘤的治疗提供基础理论依据及研究思路。1机体的抗病毒免疫在生命的进化过程中,为了抵御病毒等病原体的侵害,除了皮肤和黏膜等防御屏障,机体也逐渐发展出了一系列抗病毒的免疫机制。机体在抵御病毒感染的过程中,首先会引
10、发先天免疫,它能够识别病原体并在一定程度上控制病毒的感染6,然后引发适应性免疫,在树突状细胞、毒性T细胞、自然杀伤细胞以及B淋巴细胞等免疫细胞的参与下阻断感染并裂解病毒。在适应性免疫过程中,能够产生持续存在的特异性淋巴细胞,如记忆T细胞和B细胞等,从而在再次感染时提供快速免疫7-8。先天性免疫通过模式识别受体来识别病毒等病原体的相关分子模式,其中跨膜模式识别受体TLRs能够识别病毒并诱导信号转导9-10。人类先天免疫效应细胞可以表达 10 种 TLRs,不同 TLR分子能够识别特定的病毒产物,其中 TLR2能够识别疱疹病毒、人巨细胞病毒和麻疹病毒血凝素蛋白等,TLR3识别病毒的双链RNA,TL
11、R4识别瘤病毒包膜等,TLR7/8识别病毒的单链RNA,TLR9识别病毒的双链DNA 11-12。TLRs与配体结合后激活TLRs信号通路,主要通过细胞内的接头分子,如髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88)、MyD88接头样蛋白Mal、Toll样受体相关的干扰素活化因子和Toll样受体相关的分子传递信号,进而活化炎症因子的转录因子核因子B(nuclear factor kappa-B,NF-B)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)和干扰素调节因子(interferon
12、regulatory factors,IRFs)等,引起多种抗病毒细胞因子如干扰素(interferon,IFN)的释放13-14。先天性免疫识别病毒后能够上调抗原提呈细胞表面的共刺激分子,启动适应性免疫,激活病毒特异性免疫细胞。在适应性免疫过程中,辅助性T细胞(CD4+T细胞)和杀伤性T细胞(CD8+T细胞)能够在细胞因子的参与下杀伤被感染的细胞,激活的B细胞分化为浆细胞后,分泌的中和抗体能够结合病毒防止感染的进一步扩散,最终在与吞噬细胞等免疫细胞与先天性免疫产生的细胞因子共同作用下清除病毒9,15。除TLRs外,病毒双链/单链DNA或单链/双链RNA 均可诱导干扰素刺激基因(interfe
13、ron-stimulated genes,ISGs)的产生。在细胞内病毒被胞质模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别,通过干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)和线粒体抗病毒信号蛋白(mitochondrial antiviral signaling protein,MAVS)在内质网/线粒体相关膜上转换为转录因子活性。STING/MAVS 的激活导致 IRF3/7 磷酸化,或 IB的磷酸化和泛素介导的降解。IRF3/7或NF-B的磷酸化二聚体进入细胞核,与特异性启动子结合,激活 IFN
14、和 ISGs 的表达。这些 ISGs 不仅包括IFNs和PRRs,也包括如viperin的抗病毒效应物。IFN通过JAK-STAT通路诱导大量ISGs的表达,这些 ISGs 可分为抗病毒效应物和 IFN 信号转导的负/正调节因子16。2EBV对宿主的免疫调控2.1EBV的感染过程如图1所示,初始感染时,EBV以非常低的效率通过唾液传播等途径感染口咽部的上皮细胞,并在细胞内进行裂解复制合成成熟的病毒颗粒。一部分病毒颗粒通过上皮细胞层的胞转作用感染初始B细胞,在EBV表面膜蛋白gp350/220与B细胞表面受体CD2117的相互作用下,EBV囊膜与细胞膜融合将EBV胞吞到细胞内,转运到细胞核附近后
15、核衣壳与核膜融合,EBV线性基因组进入细胞核,在EBV基因组末端重复序列的介导下环化形成游离体并稳定存在于细胞核内,从而建立潜伏682张旭娟,等:EBV对宿主免疫的调控作用研究进展感染,诱导宿主B细胞分化为记忆细胞并随其细胞周期进行复制,此时EBV只有有限数量基因的表达 用 以 维 持 其 潜 伏 感 染 状 态 及 宿 主 细 胞 的增殖18-19。当受到一定条件刺激时,如缺氧、DNA损伤等,记忆B细胞分化为效应细胞,诱导EBV由潜伏感染状态转变为裂解感染状态,在此过程中,EBV基因组大量复制形成线性EBV基因组串联体,并在TR处断裂形成单个基因组,而后被进一步包装形成具有侵染性的成熟病毒颗
16、粒释放到细胞外20。成熟EBV颗粒能够在B淋巴细胞与上皮细胞之间穿梭完成感染周期,并可由鼻咽部上皮细胞经唾液等再次传播21。EBV 采取了在不同水平上调节这些信号通路的策略,以最小化宿主的抗病毒活性,从而维持持久性的感染。其中,EBV在潜伏感染以及裂解感染期均发展出了一系列逃逸宿主免疫策略以保证病毒基因组的延续,并在适当时机产生大量的成熟病毒颗粒以进一步扩大感染。2.2EBV在潜伏期的免疫调控EBV 能够通过一系列复杂的调控机制逃避宿主免疫以建立潜伏感染,潜伏期的EBV基因组呈高度甲基化22,病毒蛋白的表达被严格限制,从而能够逃避宿主的免疫监控,以稳定其潜伏状态并在体内长期存活12。潜伏感染时
17、期基因表达产物有:EBV编码的蛋白,包括潜伏膜蛋白LMP1/2(latent membrane proteins,LMPs)、核衣壳抗原EBNA1/2/3/LP(EBV nuclear antigens,EBNAs);EBV非编码RNA,包括小非聚腺苷酰化RNA EBER1/2(EBV encoded RNAs,EBERs);EBV编码的microRNA,包括miR-BHRF1、miR-BART及miR-BART 的 前 体 BamHI-A 右 向 读 码 区 转 录 产 物(BamHI-A rightwards transcripts,BARTs)。不同类型EBV相关肿瘤细胞中存在不同的潜伏
18、基因表达模式23-24,如表1所示,EBV在Burkitts淋巴瘤和胃癌细胞中为潜伏期,在鼻咽癌和NK/T淋巴瘤细胞中处于潜伏期,在类淋巴瘤母细胞(lymphoblastoid cell lines,LCLs,一类体外经EBV转化形成的永生化B淋巴细胞)为潜伏期。同时,不同表达模式的潜伏期也反映了初代B细胞从经历初次感染到生长转化的不同阶段,即在潜伏期的细胞中,EBNA1-6和LPM1/2蛋白表达;潜伏期期间,仅表达EBNA1和LMP1/2;潜伏期仅涉及 EBNA1;而在潜伏 0 期,无任何 EBV 蛋白的表达25。在潜伏期虽然仅表达有限个数的 EBV蛋白和非编码 RNA,但却具有复杂的免疫调
19、节功能(表2)。其中,LMP1的研究最深入,其能够模拟B细胞表面受体 CD40 信号,激活 NF-B、JNK、MAPK、JAK/STAT和PI3K信号通路来促进B细胞的生长和存活45及控制免疫应答,在EBV感染以及潜伏状态建立过程中发挥着重要作用46。图1EBV的感染过程Fig.1The process of EBV infection683生物技术进展生物技术进展 Current BiotechnologyLMP1共含有386个残基,包括1个含有24个残基的N端细胞质尾部结构域、6个跨膜结构域TM1-6(transmembrane domains 1-6)和1个含有200个残基的C端尾部结构
20、域。其中,TM1-6能够不依赖于CD40激活IKK,进而激活经典和非经典NF-B信号通路26,47-48,即 RelA/p50 二聚体和 RelB/p52二聚体进入细胞核调节靶基因的转录导致型 IFN的产生,同时能够降低TLR9的表达29,有益于感染细胞的生长。敲除 LMP1 TM1-2 可抑制LMP1介导的NF-B活化,而敲除LMP1 TM3-6可降低约60%的LMP1介导的NF-B活化49。除此之外,LMP1还能够介导IRF7的上调28以促进细胞存活,从而保证EBV能够在细胞内存在,同时诱导抑制性 IRF7剪接变异体抑制型 IFN产生的不利影响50。LMP1 介导的 JAK/STAT 信号
21、通路的活化能够进一步诱导干扰素刺激基因 ISGs的抗病毒活性,以防止重复感染并促进EBV潜伏期的建立27。LMP2a似乎与 LMP1功能相反,有研究发现癌细胞系中 LMP2a 表现为抑制 NF-B活性、IL-6产生以及JAK/STAT信号通路30;也有研究发现LMP2a在转基因小鼠B细胞中诱导NF-B激活,随后上调抗凋亡基因Bcl-2的表达以保护细胞免于凋亡31。此外,有研究发现,在上皮细胞中LMP2a和LMP2b都能加速IFN受体的转换,降低细胞对 IFN 和 IFN 的反应性32,以避免EBV组分被强烈的宿主免疫清除。EBNA1几乎在所有潜伏期均有表达,它能够通过干扰19S蛋白酶体亚基的加
22、工抑制自身蛋白酶体的降解和翻译51,以保证拥有足够的EBNA1水平来维持病毒基因组。此外,EBNA1还能通过干扰IKK的磷酸化过程抑制NF-B途径逃逸宿主免疫34,通过调节NKG2D配体的表达降低NK细胞对EBV感染细胞的识别35。EBNA2则通过诱导低水平IFN致使B淋巴细胞系产生ISG37,同时抗增殖作用会被 EBNA2对特定 ISG 的抑制中和38;增强IFN产生后STAT3的转录活性以抑制炎性递质的产生39-40;诱导LMP1/2的表达能够加强对宿主免疫的调控促进潜伏52-53。EBV编码2种EBERs和超过40种的microRNA,其中有一些被发现与免疫逃逸策略有关。在体外,EBER
23、s能够与双链RNA依赖性的蛋白激酶R结合并抑制细胞凋亡41。EBV的 microRNA 被发现能够下调 T 细胞趋化因子 CXCL-11(miR-BHRF1-3),在体外增加NK细胞的杀伤能力(miR-BART2-5p);下调炎症小体传感器 NLRP3(miR-BART15)43,进而减少炎症因子IL-1和IL-18的产生39;也能够通过下调 IFN 转录调节因子 T-bet(BART20-5p)、IFN(BART20-5p)和 STAT1表2EBV潜伏基因产物对宿主的免疫调节Table 2Host immune regulation by EBV latent gene products基因
24、产物LMP1LMP2aLMP2bEBNA1EBNA2EBERsBARTs功能模拟CD40介导B细胞转化和存活26激活NF-B和JAK/STAT通路以及干扰素刺激基因ISGs27招募并诱导IRF7表达28减少TLR9的表达29抑制EBV裂解复制27抑制NF-B、IL-6和JAK/STAT通路(上皮肿瘤细胞)30模拟BCR诱导NF-B和PI3K/AKT通路(B细胞)31减少上皮细胞对IFN和IFN的反应性32促进B细胞存活31,33减少上皮细胞对IFN和IFN的反应性32抑制经典NF-B通路34降低NK细胞对EBV感染的识别35诱导LMP1/2表达36诱导低水平的IFN37选择性抑制ISGs的产生
25、38上调IL-18受体的表达39加强STATA3的活性40抑制PKR活性41抑制IFN诱导的凋亡41诱导依赖于TLR3的炎症反应42下调NLRP343下调IFN转录因子41抑制STAT1表达44表1EBV在4种潜伏类型中的基因表达和相关肿瘤Table 1Gene expression and associated tumors of the four latent types in the latent state of EBV潜伏类型潜伏0期潜伏期潜伏期潜伏期EBV基因EBERs、BARTsEBERs、BARTs、EBNA1EBERs、BARTs、EBNA1、LMP1/2所有潜伏基因EBV蛋
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