Deucravacitinib治疗银屑病研究进展 (1).pdf
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1、 治疗银屑病研究进展原晋湘 王甜雪 张峻岭 天津中医药大学研究生院天津 天津市中医药研究院附属医院皮肤科天津通信作者:张峻岭:.摘要 银屑病是由遗传和环境共同诱发、免疫介导的慢性炎症性皮肤病 酪氨酸激酶()和信号传导及转录激活蛋白()是细胞因子调节的主要信号通路在介导炎症和免疫反应中至关重要 是被美国食品药品监督管理局()唯一获批的 抑制剂该药是用于治疗中重度银屑病的首个创新药物其通过/通路介导关键炎症介质的转录参与银屑病的治疗相较于其他酪氨酸蛋白激酶()抑制剂 通过变构抑制以其高选择性抑制炎症通路的特点具有更大前景 本文总结了 在银屑病治疗中的作用机制及研究进展关键词 抑制剂 银屑病 变构抑
2、制基金项目:天津市中医药重点领域科研项目(编号:)广东省科学技术厅 广东省重点领域研发计划项目(编号:):./:.()().()./.().:./银屑病是一种由多种免疫反应介导的慢性炎症性皮肤病影响着全世界约 的人口我国银屑病患病率由 年的./上升至 年的./带来了严重的疾病负担 对于多数患者传统药物可以控制和改善病情而部分患者则在长期的病程因耐药性、严重不良反应、药物相互作用等影响疗效一项研究表明 以上口服传统药物治疗的患者认为治疗负担过重另一项针对 名临床医师的调查报告显示医患双方对于传统口服药物治疗的安全性、耐受性、失应答均表示担忧 针对于此小分子药物是近年来治疗银屑病的新选择其药物半衰
3、期较短生物利用度高不存在免疫原性精准靶向保证疗效和安全性 属于酪氨酸激酶()的一员其功能丧失性突变与银屑病的发生风险降低相关临床研究发现/通路可调控多种细胞因子信号参与银屑病的发生发展 本文通过总结/信号转导通路、的药物特性及研究进展为临床应用提供参考/通路在银屑病中的作用机制 是 家族蛋白成员之一(其他成员包括、和)是一种介导免疫信号的非受体酪氨酸激酶主要介导、和 型 驱动的信号通路参与多种免疫相关疾病的病理过程 是 结合的转录因子包括 其通过识别特定的 共有序列来诱导目标基因的转录位于 的下游表面受体被相关的 磷酸中国麻风皮肤病杂志 年 月第 卷第 期化激活后 传递细胞因子、生长因子和激素
4、的信号从而调节细胞的增殖、分化和凋亡目前认为银屑病发病机制为多种细胞因子通过/轴刺激角质形成细胞过度增殖和介导关键炎症介质的聚集病理表现可见异常活化的 细胞在表皮或真皮中浸润 树突状细胞()在致病因素的刺激下分泌 诱导 细胞的活化和增殖进而分泌包括、和 等促炎细胞因子激活角质形成细胞促进表皮增生招募中性粒细胞等炎症细胞参与银屑病的发病过程一项针对 缺乏的小鼠表现出抗 病毒和适应性免疫功能受损原因之一是其体内 无法刺激 细胞分泌炎症因子另一项研究发现通过咪喹莫特和 造模的银屑病小鼠与 阳性相比 阴性的小鼠的耳缘肿胀明显降低 综上/位于银屑病发病机制的上游通过阻止 激酶活化可以阻断/通路进而抑制
5、与 的分泌以及 与 的分化和、等分泌防止银屑病皮损的出现 药物特性和作用机制 年 月 日美国食品药品监督管理局宣布 上市成为首个获批治疗成年中重度斑块状银屑病患者的 抑制剂 我国国家药品监督管理局也于 年 月 日受理该药物的上市申请 激酶具有催化激酶结构域(域)和调节激酶结构域(域)与底物结合促进 信号通路传导炎症信号 通过调节 来影响 激酶的活化 目前上市的 抑制剂均结合 结构域由于 家族的 结构域具有高度相似性不仅会影响药物治疗的特异性和选择性而且还会抑制正常的免疫机制 对 的选择性抑制比/高约 倍比 高 倍以上 并且 通过高选择性地结合到 的 结构域使 结构域的构象发生变化无法和底物结合
6、导致 失活进而阻止受体介导的激活和下游信号转导该过程被称为变构抑制 治疗银屑病的研究进展.疗效.中重度银屑病.非亚洲研究进展国外进行的 临床随机对照试验主要有 项 自 年 月起澳大利亚首次进行期随机双盲临床试验()证明 安全性较高期随机双盲临床试验()显示 在 周时疗效优于安慰剂两项全球性、多中心、双盲、随机对照研究(和)分别纳入了 例患者和 例患者结果表明相较于阿普米司特和安慰剂在治疗中重度斑块状银屑病具有更好的疗效和更高的安全性基于这两项 期临床试验的积极结果美国食品药品监督管理局批准 上市 年 月 长期扩展试验()的两年试验结果证实 治疗成人中重度斑块状银屑病兼具持久的疗效期随机、双盲、
7、单剂量和多剂量递增临床试验()纳入 例患者(试验组 对照组:)无严重不良事件发生并且两组间不良反应发生率无统计学差异表明 安全性和耐 受 性 良 好 在 期 随 机 双 盲 临 床 试 验()中纳入的 例中重度银屑病患者被随机分配到试验组(例)和对照组(例)试验组随机分为 组分别给予 (例)(例)(例)(例)和 (例)口服治疗 周时对照组和 个试验组达到银屑病面积与严重程度指数评分()的患者百分比分别为、和 达到 的患者百分比分别为、和 结果表明 在银屑病中疗效显著且随剂量递增而增强但需要更长时间和更多人数的试验确定其效果持久性和安全性 针对此局限性一项为期 周的期随机双盲临床试验()纳入 例
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