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文章编号：（）：与脑血管疾病的关系及其相关生物学机制任颖洁综述，田庆华，姜亦欣，王丽华，张荟雪审校收稿日期：；修订日期：作者单位：（哈尔滨医科大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 ）通信作者：张荟雪，：摘要：脑血管疾病是全世界范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。血管的稳态和恢复对机体十分关键。参与多种病理生理过程，如衰老和钙磷代谢等，与血管病密切相关，是重要的内源性多效蛋白。近期临床研究发现，水平较低，与导致脑血管疾病的诸多危险因素密切相关，故推测其对缺血性、出血性脑血管病及不良预后的发病风险有一定的预判作用；相关的基础研究也显示，在维持血管稳态的过程中起到至关重要的作用。有促进一氧化氮（）生成，抑制炎性因子表达，介导抗氧化衰老的生物学作用，对动脉粥样硬化和血管钙化有一定的延缓作用。由此，或可作为新的靶点，提供预防和治疗脑血管病的新思路。综述 与脑血管病及其潜在的生物学机制之间的关系。关键词：；脑血管疾病；血管保护；氧化应激；动脉粥样硬化中图分类号：文献标识码：，（，）：，：；根据世界卫生组织的数据，脑卒中是仅次于心脏病的第二大死因，也是造成身体残疾的罪魁祸首 ，致残率高，死亡率高。在过去的大量研究证据中，发现了许多脑血管的危险因素，如老化、不良生活方式、高血压、糖尿病、肥胖和心房颤动等。随着近年来脑卒中病理机制列表的持续增长，对脑血管疾病的治疗方案也层出不穷，通过药物或手术干预，有效地优化了卒中单元，但仍然存在未知的进展风险并严重影响其临床预后；所以现在探索新的治疗靶点尤为重要，尤其是那些涉及很多致病机制的靶点。作为一种重要的内源性多效蛋白，与血管疾病密切相关，参与了许多代谢过程。因此，或可作为新靶点，提供预防和治疗脑卒中的新思路。基因于 年首次被发现，并被确定在各种组织类型中高表达，包括肾脏和大脑中 。其编码蛋白涉及多种生物学机制，主要与衰老过程密切相关，还与血管保护、抗炎、抗氧化及神经保护相关 。尤其在小鼠肾小管和大脑的脉络丛中，的功能突变或缺失会导致一种与人类早衰类似的表现，包括活动不足、皮肤肌肉萎缩、内皮功能障碍、骨质疏松、进行性动脉粥样硬化和血管钙化等，而 的过表达则可以逆转上述表现，抵抗氧化应激和提高认知能力，能使小鼠的寿命延长 。在人类中，血清 水平在 岁后随着年龄的增长而降低 ，。这些结果均表明，在机体老化的调节过程中，可能起到关键作用。最早是作为成纤维细胞生长因中风与神经疾病杂志 年 月第 卷第 期子 （，）的受体为人所熟知，主要用于调节磷酸盐稳态和内皮功能 ，相关动物模型研究表明，蛋白通过体液途径产生一氧化氮（）来保护内皮功能 ，参与血管病理生理的相关机制。在遗传学研究中，基因变异与早发性缺血性卒中的风险相关，并且是脑卒中的预测因子 。近期研究发现，慢性肾脏疾病（，）患者的颅内血管钙化程度与低水平的 密切相关，且在这些低 水平的 患者中动脉粥样硬化和小动脉硬化的发病率高 。此外，在相关临床研究中，血中高水平的 与发生脑卒中和大血管疾病的风险降低相关，还与脑卒中功能预后及血管性认知障碍密切相关 。因此，很可能作为防治脑血管疾病的一种重要因素并参与血管保护。本文旨在对 与脑血管疾病关系及其可能的相关生物学机制综述如下。的结构及表达 基因（称为 或 ）是由 等 首次发现的。作为一种抗衰老基因，在人类、小鼠中高度保守。表达的 蛋白在物种之间也是高度同源，尤其是 蛋白序列在人和小鼠之间的同源比例高达 。人类 基因位于 号染色体上，由 万个碱基对组成，包含 个外显子。该基因编码一种 型跨膜多效性蛋白，主要在肾脏和大脑中表达 ，排出到血液和脑脊液中，调节磷酸盐，钙和维生素 的代谢。这种多功能蛋白存在 种不同功能类型：首先是一种单跨膜蛋白，为编码基因全长（个氨基酸）的膜受体型 ，相对分子质量约为 ，含有两个独立的糖基水解结构域 和 ，的活动和功能与这两个域有关；之后是可溶型 ，仅含有 或同时含有 和 结构域，从胞膜脱落下来入血即可成为循环 ；最后一种是分泌型 ，编码 端的 个氨基酸（），仅含有 结构域，从细胞膜中释放出来。之前被认为在人类中是通过选择性剪接分泌得到的 ，然而，在 等人最近的一项研究中，称分泌的 亚型在人类中并不存在 。膜受体型 主要表达于肾脏的近曲小管上皮及脑脉络丛细胞；此外在其他细胞如内耳、甲状旁腺、胰腺、大肠等中也有少量表达 ；组织表达的膜受体型 可与调控磷酸盐平衡的重要骨源性激素成纤维细胞生长因子受体（，）形成复合物，通过与 受体复合物体内结合，在钙、磷酸盐和维生素 代谢中起着关键作用 。循环型 则表现激素样作用，调节相关细胞或组织功能，例如血管内皮细胞和心肌细胞等，主要发挥抗氧化应激、抗衰老、调控离子通道等生物学作用 。与血管功能的关系 维持内皮稳态及功能血管内皮稳态的维持是保证生命进行正常运转的基础，内皮细胞可通过乙酰胆碱等刺激作用下释放 来维持一定的血管张力。相关实验发现，基因及其表达的蛋白质在血管内皮细胞中表现出保护作用，如抗凋亡、维持血管张力等 。众所周知，血管功能障碍在脑血管疾病发生发展中有着重要作用，尤其是在脑卒中。在人类中，基因的单核苷酸多态性被发现与脑卒中相关 。基因的缺失可显著减弱乙酰胆碱对主动脉和小动脉的内皮依赖性血管舒张 ，表明 和 之间可能存在直接的协同调控途径。有研究发现缺陷小鼠的内皮功能可以完全恢复，通过手术使 杂合和野生型小鼠以体液因子交换的形式异种共生连接 ，表明这种蛋白可作为体液因子来维持正常的内皮功能。还有研究发现，可溶性 可降低过氧化氢 依托泊苷诱导的人脐血管内皮细胞（，）的凋亡 ，且用 治疗的 可部分逆转血管收缩，调节 产量 ，起到防治血管内皮功能障碍，维持血管稳态的效果。总之，可能通过改善内皮功能、增加 代谢物，来有效保障血管内皮的稳态及其功能。抗动脉粥样硬化动脉粥样硬化是斑块堆积引起的动脉壁纤维化改变，是一种常见的动脉壁慢性炎症性病理变化。随着年龄增长，脂肪和胆固醇会聚集在动脉中形成斑块，导致管腔狭窄，血液流速变慢，斑块增大或者破裂引起脑血管动脉阻塞，发生脑卒中 。其次，血管内皮中低密度脂蛋白（，）及其氧化形式（，）的增加，激活相关炎症细胞，释放促炎细胞因子、活性氧（，）和蛋白水解酶，从而出现基质降解和动脉粥样硬化 。颅内脑动脉粥样硬化 ，（，）是脑血管疾病的主要危险因素，特别是在亚洲人。还与卒中复发、卒中相关发病率和未来死亡率密切相关 。有研究发现，低血清水平的 可能是动脉粥样硬化的早期预测因子 ，另外血管 基因的表达也被证实与临床动脉粥样硬化性疾病患者的炎症显著相关 。还对 型糖尿病患者动脉粥样硬化和内皮功能障碍具有保护能力 。及 等人 也表示血浆 可能是脑动脉粥样硬化的潜在生物标志物，在脑卒中患者中这种推测则更加明显，之前的研究发现 为缺血性脑血管疾病及颈动脉粥样硬化发生的危险因素 ，蛋白和高密度脂蛋白胆固醇（，）一样，都是颈动脉粥样硬化的保护性因素 ，最近的研究中也表明 在治疗和预防动脉粥样硬化方面有重要意义 ，这意味着 蛋白的下降很可能是动脉粥样硬化发生发展的重要危险因素。阻止血管钙化动脉钙化是磷酸钙在血管壁上的主动沉积，是血管僵硬和衰老的标志，也是促进收缩压和脉压增加、终末器官灌注减少，导致脑卒中、收缩期高血压及缺血性心脏病的重要危险因素 。据报道，基因在血管钙化中也起着关键作用 。近期研究发现，缺陷的小鼠可能会诱发动脉钙化 ，提示 可能作为维持正常动脉稳态的一种关键调节剂。此外，被推测是一种血管钙化的内源性抑制剂，并作为辅助因子与 结合后表现出一定的抗血管钙化作用 。等人发现，与野生型小鼠相比，转基因 过表达小鼠的血管钙化程度明显减少，可溶性 负责直接抑制血管壁细胞的矿化、磷酸盐摄取和去分化，降低血清磷酸盐水平，从而改善高磷酸盐介导的血管钙化 ，。近期关于颅内血管钙化的研究 中，发现低水平的 很可能是血管钙化的一个危险因素，而且并不仅局限于冠状动脉，在颅内血管中也有明确存在。另一项相关研究中，内源性 在调节干细胞命运和功能方面可能发挥重要作用，缺失可能会使干细胞中介导钙化的相关信号通路激活，使血管干细胞具有成骨分化潜能 ，因此，我们大胆推测，可能通过调节血管干细胞的成骨分化潜能，进而影响血管钙化程度。总之，即使 有些作用机制尚未明确，但仍能发现 在减轻体内和体外血管钙化方面具有重要作用。与抗衰老衰老是一个由遗传和环境因素引起的器官功能生理性恶化的过程，不可避免地导致机体功能下降、死亡风险增加。同样，脑血管疾病也与衰老密切相关。众所周知，是作为一种抗衰老基因被发现的，可调控多种参与衰老过程的途径，尤其是在调节磷酸盐稳态方面 。血清磷酸盐（）水平对哺乳动物的寿命展现出极强的负相关，相关研究显示，缺乏 或者 的小鼠会停止磷酸盐代谢，由于高磷血症已被证明可诱导血管平滑肌细胞发生 损伤，导致细胞衰老 ，从而更加明确 的抗衰老作用。此外，可通过抑制酪氨酸磷酸化相关受体，负调控胰岛素 胰岛素样生长因子（，）信号通路，从而抑制衰老 。近期实验证明，能以剂量依赖的方式增强秀丽隐杆线虫中 同源基因表达来延长寿命，而哺乳动物 基因的 结构域与此线虫中的 基因表现出极强的同源性 ，更加说明 可能在哺乳动物的抗衰老过程中存在重要作用。与氧化应激和炎症的关系氧化应激在缺血性脑卒中的发生发展中有着重要作用。许多研究报道 在氧化应激损伤过程中对机体存在保护作用。相关试验证明，具有抑制胰岛素 信号传导的作用，通过抑制叉头转录因子（，）磷酸化的信号并促进其核易位，使易位的核 直接与超氧化物歧化酶 （，）结合并增加其表达，从而促进活性氧的去除 ；另外一项研究发现，缺乏症会增加内源性活性氧的产生，加剧氧化应激 ，表明 的存在可能会增强机体对氧化应激的防御。据报道，体内 基因递送会降低 氧化酶（，）的活性，阻止超氧化物过多产生，增加机体对氧化应激抵抗力的同时防止自发性高血压的进展 ，而氧化应激和高血压本身就是脑卒中发生发展的重要危险因素，因此推测 可能与脑血管疾病密切相关。与此同时 还可能通过抗氧化作用在脑缺血小鼠中发挥一定的神经保护作中风与神经疾病杂志 年 月第 卷第 期用 。由此可见，可能通过调节相关抗氧化通路及酶活性来抑制氧化应激，保护机体。研究发现，改善 表达对缺血后炎症反应有明显抑制作用 ，协同提高抗炎细胞因子白介素 （，）、白介素 （，）、白介素 （，）的表达 ，；可还以抑制肿瘤坏死因子（，）诱导的氧化损伤，防止活化 细胞的核因子 轻链增强子（，）的易位。被证实是许多促炎基因（包括 ）的转录因子 ，是脑缺血后启动炎症反应的关键转录因子 ，由此说明 可能在机体中发挥着有效的抗炎作用。与脑血管疾病的关系由于 参与了以上血管保护、抗衰、抗炎及抗氧化等过程，因此推测 可能会降低脑血管性疾病发生的风险。除此之外，有研究指出，等位基因与早发性缺血性脑卒中存在明确相关性 ，证实 是缺血性脑卒中的候选基因，在 变异中还观察到突变可能会改变 水平，从而导致各种疾病的过早出现和持续进展（例如脑卒中）。更有相关研究表明血浆 浓度升高与急性缺血性卒中患者良好的功能预后相关 ，高 浓度会降低发生卒中和大血管病变的风险 。另外，在一项回顾性研究中，经过对急性卒中后 年患者头部核磁的随访，发现血浆 浓度与发病患者中脑小血管病的进展呈负相关 。有实验表明，除了美国国立卫生研究院卒中量表（，）评分、格拉斯哥昏迷评分（，）和血肿体积外，血浆 还可作为脑出血患者 不良预后的独立预测因素 ，是血液透析患者脑血管疾病的潜在预测因子 ，以上均表明 的降低可能会使脑卒中发生风险增高，是对脑血管疾病预后产生不良影响的危险因素。近期研究中通过建立小鼠全脑缺血再灌注模型，应用神经行为学评分、染色等指标比较，发现 过度表达对小鼠脑缺血再灌注神经行为学障碍有明显改善，降低对海马和纹状体损伤 。由此，人为干预 的表达，不失为研究治疗老年急性缺血性脑卒中的一种新方向。此外，作为内源性抗氧化防御系统的一部分，是一种强大的神经保护因子，在海马中具有重要的神经保护作用 ，。近期相关研究发现，可以缓解颞叶癫痫小鼠模型中的神经炎症 ，在相关小鼠模型中，缺陷小鼠会表现出对学习和记忆能力的损害，推测 的过表达可能有改善认知功能的作用。在对人类的研究中发现，也同样增强了学习和记忆能力，在近期研究中，通过 个独立队列分析，发现 多态性的杂合子携带者在关于认知功能的神经心理测试中得分较其他组人显著增高，得出升高 水平有可能提升人类和啮齿类动物的认知能力 。还有研究中发现 能促进少突胶质细胞成熟和髓鞘形成 ，以上都体现出 可能存在重要神经保护作用。近期有研究发现脑内 过表达可显著改善脑缺血后的神经炎性病理改变 ，展现出 具有抗氧化和神经保护的特性。还有研究显示 过表达可通过抑制视黄酸诱导基因蛋白（，）信号通路的激活，降低促炎细胞因子的产生，在脑缺血后表现出显著的抗炎作用 ，表明 可能作为一种内源性神经保护剂，对急性缺血性脑卒中导致的损伤有直接保护作用。总结综上所述，在脑血管性疾病的发生进展过程中，可能扮演着举足轻重的角色 的血管保护作用具有多效性，涉及多种重要病理生理过程，如改善内皮功能、延缓动脉粥样硬化和血管钙化等，同时还具有防止炎症活化、抗氧化应激、减缓老化等作用，低水平 是血管稳态失衡的重要危险因素，的缺乏可能会显著增加脑血管疾病发生进展的风险。因此，调控组织 表达、调节循环 水平对脑血管稳态的维持有一定作用。因此，或可作为新的靶点，提供预防和治疗脑血管病的新思路。利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明：任颖洁负责设计论文框架、收集文献、起草论文、论文修改；田庆华、姜亦欣、王丽华负责论文修改；张荟雪负责对文章的知识性内容作批评性审阅及论文修改。，参考文献 ，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，?，（）：，（）：，（）：中风与神经疾病杂志 年 月第 卷第 期 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