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第一章第一章第一章第一章 毒理学基本概念毒理学基本概念毒理学基本概念毒理学基本概念 第一节第一节 定义和术语定义和术语第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量-效应关系和剂量效应关系和剂量-反应关系反应关系第三节第三节 表示毒性的常用指标表示毒性的常用指标第四节第四节 安全限值安全限值第一节第一节第一节第一节 定义和术语定义和术语定义和术语定义和术语1 1 1 1 毒物（毒物（毒物（毒物（toxicanttoxicanttoxicanttoxicant，poisonspoisonspoisonspoisons，toxic agenttoxic agenttoxic agenttoxic agent）一般认为，在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害一般认为，在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为“毒物毒物”。毒物一词的概念实际上很模糊，因为毒物与非毒物之间并毒物一词的概念实际上很模糊，因为毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，条件的不同、剂量的不同，二者之间通没有绝对的界限，条件的不同、剂量的不同，二者之间通常可以常可以转化转化。1.1 1.1 剂量的不同剂量的不同The dose that makes a substance a poison.The dose that makes a substance a poison.例如：例如：食盐，摄入剂量超过食盐，摄入剂量超过1g/kg1g/kg体重就可导致中毒。体重就可导致中毒。硒：人体每日安全摄入量硒：人体每日安全摄入量50200ug50200ug，低于，低于50ug50ug会导致克山会导致克山病，心肌炎等。超过会中毒，导致神经过敏、痉挛、呼吸病，心肌炎等。超过会中毒，导致神经过敏、痉挛、呼吸困难、呕吐、嗜睡等。每日摄入量超过困难、呕吐、嗜睡等。每日摄入量超过1mg1mg就可能导致死就可能导致死亡。亡。1.2 1.2 接触途径接触途径蛇毒在蛇咬人后经伤口接触则为毒物，但若经口饮下不会蛇毒在蛇咬人后经伤口接触则为毒物，但若经口饮下不会中毒（除非消化道有损伤）。蛇毒主要是蛋白质和多肽，中毒（除非消化道有损伤）。蛇毒主要是蛋白质和多肽，有蛋白质的性质，受到胃酸破坏，毒性部分消失，功能基有蛋白质的性质，受到胃酸破坏，毒性部分消失，功能基团仍在，所以剂量不足时不会中毒或没明显的中毒症状，团仍在，所以剂量不足时不会中毒或没明显的中毒症状，但功效仍在。但功效仍在。1.3 1.3 机体的异常机体的异常例如：过敏体质；例如：过敏体质；此人之食，也许是他人之毒。此人之食，也许是他人之毒。Centuries ago,the Centuries ago,the ancient Roman poet and philosopher Lucretius said ancient Roman poet and philosopher Lucretius said thatthat：one manone mans food may be another mans food may be another mans poison.s poison.代谢障碍：糖尿病；代谢障碍：糖尿病；汉语中有一句成语叫汉语中有一句成语叫“饮鸩止渴饮鸩止渴”，鸩酒便是放了砒霜的，鸩酒便是放了砒霜的酒，历史上砒霜被称之为酒，历史上砒霜被称之为“毒王毒王”。171719 19 世纪，砒霜世纪，砒霜曾被用于內服袪痰、蚀疮去腐、曾被用于內服袪痰、蚀疮去腐、治疗哮喘或外敷伤口治疗哮喘或外敷伤口，也，也曾被当作注射剂使用于曾被当作注射剂使用于治疗梅毒或肺结核治疗梅毒或肺结核上。在上。在17 17 世纪世纪的英国，砷的多种化合物被用来制取防腐剂。到了的英国，砷的多种化合物被用来制取防腐剂。到了19 19 世世纪，砒霜被用来纪，砒霜被用来治疗癌症治疗癌症，如慢性白血病、恶性淋巴瘤、，如慢性白血病、恶性淋巴瘤、皮肤癌及子宮颈癌。皮肤癌及子宮颈癌。1.4 1.4 其他其他虾等软壳类食物含有大量浓度较高的五价砷化合物，人在虾等软壳类食物含有大量浓度较高的五价砷化合物，人在服用维生素服用维生素C C 之后，由于化学作用，原来无毒的砷酸酐转之后，由于化学作用，原来无毒的砷酸酐转变为有毒的亚砷酸酐也就是砒霜。变为有毒的亚砷酸酐也就是砒霜。可谓：可谓：大量海鲜大量海鲜+大量维生素大量维生素C=C=砒霜砒霜。所以，一定不要同时食用海鲜和维生素所以，一定不要同时食用海鲜和维生素C C。2 2 2 2 毒性（毒性（毒性（毒性（toxicitytoxicitytoxicitytoxicity）毒性：外源化学物与机体接触，或进入人体内的易感部位后，毒性：外源化学物与机体接触，或进入人体内的易感部位后，能引起损害作用的固有能力。能引起损害作用的固有能力。毒性是物质一种内在的、不变的性质。取决于物质本身的特毒性是物质一种内在的、不变的性质。取决于物质本身的特性，尤其是性，尤其是化学结构化学结构。2.1 2.1 功能团的影响功能团的影响在化学物结构中增加卤族元素和羟基会使分子的极性增在化学物结构中增加卤族元素和羟基会使分子的极性增强，从而加大毒性。强，从而加大毒性。在化学物中引入羧基和硫酸根，水溶性增加，脂溶性降在化学物中引入羧基和硫酸根，水溶性增加，脂溶性降低，不容易通过细胞膜，难以吸收，因此毒性降低。低，不容易通过细胞膜，难以吸收，因此毒性降低。2.2 2.2 基团的电荷性的影响基团的电荷性的影响电负性基团，如硝基、苯基、氰基、醛基等，均可与机体电负性基团，如硝基、苯基、氰基、醛基等，均可与机体中带正电的基团相互吸收，从而使毒性增强。中带正电的基团相互吸收，从而使毒性增强。2.3 2.3 光学异构的影响光学异构的影响动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性，只能作用于动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性，只能作用于一种光学异构体。一般来说，左旋体对机体作用较强。但一种光学异构体。一般来说，左旋体对机体作用较强。但也有少数例外。也有少数例外。如左旋吗啡有强烈的生理活性，而右旋吗啡没有作用如左旋吗啡有强烈的生理活性，而右旋吗啡没有作用左旋和右旋的尼古丁对大鼠的毒性相等左旋和右旋的尼古丁对大鼠的毒性相等3 3 3 3 毒性作用（毒性作用（毒性作用（毒性作用（toxic effecttoxic effecttoxic effecttoxic effect）毒性作用：也称为毒效应，是指外源化学物对生物体的损害作毒性作用：也称为毒效应，是指外源化学物对生物体的损害作用。用。最主要的影响因素是剂量，与剂量相联系的是接触时间、持最主要的影响因素是剂量，与剂量相联系的是接触时间、持续时间、接触频率、间隔时间等。这些都是影响毒性作用的续时间、接触频率、间隔时间等。这些都是影响毒性作用的因素。因素。毒性作用的分类：毒性作用的分类：毒性作用的分类：毒性作用的分类：按引起毒性效应的时间分为速发型（按引起毒性效应的时间分为速发型（immediate toxic immediate toxic effecteffect）和迟发型）和迟发型(delayed toxic effect).(delayed toxic effect).急性毒作用急性毒作用(acute toxic effect)(acute toxic effect)：指短时间内：指短时间内(24h)(24h)一一次或多次接触化学物后，在短期内次或多次接触化学物后，在短期内(2W)(2W)出现的毒作用。出现的毒作用。慢性毒作用慢性毒作用(chronic toxic effect)(chronic toxic effect)：指长期甚至终生：指长期甚至终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用按作用的部位分为局部或全身作用。按作用的部位分为局部或全身作用。局部毒性作用局部毒性作用(local toxic effect)(local toxic effect)：某些外源化学物某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用全身毒性作用(systemic toxic effect)(systemic toxic effect)：是指化学物质是指化学物质经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用。经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用。按毒性作用可否消失分为可逆或不可逆作用。按毒性作用可否消失分为可逆或不可逆作用。v可逆作用可逆作用(reversible effect)(reversible effect)是是指停止接触指停止接触外源化学物外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。后可逐渐消失的毒性作用。v不可逆作用不可逆作用(irreversible effect)(irreversible effect)是指在停止接触外源是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。用可进一步发展。过敏反应过敏反应(hypersensitivity)(hypersensitivity)也称之为变态反应也称之为变态反应(allergic reaction)(allergic reaction)，是机体对外源是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。化学物产生的一种病理性免疫反应。引起这种过敏性反应引起这种过敏性反应的外源化学物称为过敏原，过敏原可以是完全抗原，也可的外源化学物称为过敏原，过敏原可以是完全抗原，也可以是半抗原。许多外源化学物作为一种半抗原，当其进入以是半抗原。许多外源化学物作为一种半抗原，当其进入机体后，首先与内源性蛋白质结合形成抗原，然后再进一机体后，首先与内源性蛋白质结合形成抗原，然后再进一步激发抗体的产生。当再次与该外源化学物接触后，即可步激发抗体的产生。当再次与该外源化学物接触后，即可引发抗原抗体反应，产生典型的变态反应症状。变态反应引发抗原抗体反应，产生典型的变态反应症状。变态反应是一种有害反应，没有典型的是一种有害反应，没有典型的S S型剂量型剂量-反应关系曲线，但反应关系曲线，但对特定的个体来说，变态反应与剂量有关。例如一个经花对特定的个体来说，变态反应与剂量有关。例如一个经花粉致敏的人，其过敏反应强度与空气中花粉的浓度有关。粉致敏的人，其过敏反应强度与空气中花粉的浓度有关。特异体质反应（特异体质反应（idiosyncratic actionidiosyncratic action）通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。例如，通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。例如，病人接受一个标准治疗剂量肌肉松弛剂琥珀酰胆碱病人接受一个标准治疗剂量肌肉松弛剂琥珀酰胆碱(succinylcholine)(succinylcholine)，一般情况下引起的肌肉松弛时间较，一般情况下引起的肌肉松弛时间较短，因为它能迅速被血清胆碱酯酶短，因为它能迅速被血清胆碱酯酶(cholinesterase)(cholinesterase)分解。分解。但有些病人由于这种酶的缺乏，可出现较长时间的肌肉松但有些病人由于这种酶的缺乏，可出现较长时间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。又如，体内缺乏弛甚至呼吸暂停。又如，体内缺乏NADHNADH高铁血红蛋白还原高铁血红蛋白还原酶酶(NADH reductase)(NADH reductase)的人，对亚硝酸盐及其他能引起高铁的人，对亚硝酸盐及其他能引起高铁血红蛋白症的外源化学物异常敏感。血红蛋白症的外源化学物异常敏感。4 4 4 4 毒效应谱（毒效应谱（毒效应谱（毒效应谱（spectrum of toxic effectsspectrum of toxic effectsspectrum of toxic effectsspectrum of toxic effects）外源化学物与机体接触后引起毒效应，效应的范围从微小的外源化学物与机体接触后引起毒效应，效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒效应随着剂量的增加而产生一系列的性质与强度的变亡。毒效应随着剂量的增加而产生一系列的性质与强度的变化，称之为毒效应谱。化，称之为毒效应谱。生理负荷增加生理负荷增加生理变化不明显生理变化不明显亚临床改变亚临床改变患病率（临患病率（临床中毒症状）床中毒症状）死亡率死亡率5 5 5 5 选择毒性、靶器官选择毒性、靶器官选择毒性、靶器官选择毒性、靶器官不同外源化学物对机体产生的损害作用可能是不同的，这就不同外源化学物对机体产生的损害作用可能是不同的，这就是选择毒性（是选择毒性（selective toxicityselective toxicity）。）。外源化学物对机体存在选择毒性的原因：外源化学物对机体存在选择毒性的原因：外源化学物对机体存在选择毒性的原因：外源化学物对机体存在选择毒性的原因：（1 1）物种和细胞学的差异。如：农药、先锋、黄曲霉素。）物种和细胞学的差异。如：农药、先锋、黄曲霉素。（2 2）个体反应的差异。如吸烟）个体反应的差异。如吸烟（3 3）不同组织器官对化学物在转化过程的差异。如：眼睛）不同组织器官对化学物在转化过程的差异。如：眼睛对甲醇。对甲醇。外源化学物可以直接发挥毒效应的器官或组织就称为该物外源化学物可以直接发挥毒效应的器官或组织就称为该物质的质的靶器官靶器官（target organtarget organ）。）。某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：该器官的血液供应；该器官的血液供应；存在特殊的酶或生化途径；存在特殊的酶或生化途径；器官的功能和在体内的解剖位置；器官的功能和在体内的解剖位置；对特异性损伤的易感性；对特异性损伤的易感性；对损伤的修复能力；对损伤的修复能力；具有特殊的摄入系统；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；毒物与特殊的生物大分子结合等。毒物与特殊的生物大分子结合等。例如例如:镉通过消化道吸收进入血液后，部分与血红蛋白镉通过消化道吸收进入血液后，部分与血红蛋白结合，部分与低分子硫蛋白结合。所形成的镉金结合，部分与低分子硫蛋白结合。所形成的镉金属硫蛋白经血液输送至肾，被肾小管重新吸收而属硫蛋白经血液输送至肾，被肾小管重新吸收而蓄积于肾，引起肾机能障碍，并出现低分子蛋白蓄积于肾，引起肾机能障碍，并出现低分子蛋白尿，抑制维生素尿，抑制维生素D D的活性，继而引起骨软化症。病的活性，继而引起骨软化症。病人患病后全身非常疼痛，终日喊痛不止，因而取人患病后全身非常疼痛，终日喊痛不止，因而取名名“痛痛病痛痛病”。发病是由于神通川上游某铅锌矿。发病是由于神通川上游某铅锌矿的含镉选矿废水和尾矿渣污染了河水，使其下游的含镉选矿废水和尾矿渣污染了河水，使其下游用河水灌溉的稻田土壤受到污染，产生了用河水灌溉的稻田土壤受到污染，产生了“镉米镉米”，人们长期食用，人们长期食用“镉米镉米”和饮用含镉的水而得和饮用含镉的水而得病。病。如甲基汞的靶器官是脑，镉的靶器官是肾。如甲基汞的靶器官是脑，镉的靶器官是肾。痛痛病痛痛病毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是浓度最高的场所。官不一定是浓度最高的场所。如铅在骨中沉积，骨中含量最高，但对骨头不产生毒效应，如铅在骨中沉积，骨中含量最高，但对骨头不产生毒效应，但会缓慢释放对造血系统、神经系统等产生毒作用。但会缓慢释放对造血系统、神经系统等产生毒作用。DDTDDT在脂肪中的浓度最高，但并不对脂肪组织产生毒性。在脂肪中的浓度最高，但并不对脂肪组织产生毒性。6 6 6 6 生物学标志（生物学标志（生物学标志（生物学标志（biomarkerbiomarkerbiomarkerbiomarker）是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液中，对该是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液中，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。外源化学物或其生物学后果的测定指标。生物学标志可分为生物学标志可分为:接触生物学标志、效应生物学标志和易接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。感性生物学标志三类。接触生物学标志接触生物学标志(biomarker of exposure)(biomarker of exposure)：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。标，提供关于暴露于外源化学物的信息。接触生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类标志接触生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类标志物物(如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物、如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物、DNADNA加合物加合物等等)，用以反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物，用以反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量。这些接触生物学标志如与外剂量相关或与毒作用效应量。这些接触生物学标志如与外剂量相关或与毒作用效应相关，可评价接触水平或建立生物阈限值。相关，可评价接触水平或建立生物阈限值。效应生物学标志效应生物学标志(biomarker of effect)(biomarker of effect)：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期生物效应括反映早期生物效应(early biological effect)(early biological effect)、结构、结构和或功能改变和或功能改变(altered structure(altered structurefuncton)functon)及疾病及疾病(disease)(disease)三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。如血压指标。如血压指标。易感性生物学标志易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)(biomarker of susceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。危人群。从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系接触标志接触标志效应标志效应标志暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应易感性标志易感性标志生物学标志的意义：生物学标志的意义：生物学标志的意义：生物学标志的意义：可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。危险度管理中予以充分的考虑。第二节第二节第二节第二节 剂量、剂量剂量、剂量剂量、剂量剂量、剂量-效应关系和剂量效应关系和剂量效应关系和剂量效应关系和剂量-反应关系反应关系反应关系反应关系1 1 1 1 剂量剂量剂量剂量是指给予机体的量或机体接触的量。是指给予机体的量或机体接触的量。是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。接触剂量接触剂量(exposure dose)(exposure dose)：又称外剂量，是指外源化学物：又称外剂量，是指外源化学物与机体与机体(如人、如人、指示生物、生态系统指示生物、生态系统)的接触剂量，此的接触剂量，此 可以可以是单次接触或某浓度一定时间的接触。是单次接触或某浓度一定时间的接触。吸收剂量吸收剂量(absorbed dose)(absorbed dose)：又称内剂量：又称内剂量(internal dose)(internal dose)，指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进人体内的剂指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进人体内的剂量。量。到达剂量到达剂量(delivered dose)(delivered dose)：又称靶剂量：又称靶剂量(target dose)(target dose)或或生物有效剂量生物有效剂量(biologically effective dose)(biologically effective dose)，是指吸收，是指吸收后到达靶后到达靶(如组织、细胞如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的的外源化学物和或其代谢产物的剂量。剂量。2 2 2 2 量反应与质反应量反应与质反应量反应与质反应量反应与质反应反应是指外源化学物与机体接触后引起的生物学改变，可分反应是指外源化学物与机体接触后引起的生物学改变，可分为两类：为两类：量反应量反应质反应质反应量反应：属于计量资料，有强度的差别。指接触一定剂量外量反应：属于计量资料，有强度的差别。指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，例如毫克、单位等。此种变化的程度用计量单位来表示，例如毫克、单位等。例如某种有机磷化合物可使血液中胆碱酯酶的活力降低，四例如某种有机磷化合物可使血液中胆碱酯酶的活力降低，四氯化碳能引起血清中谷丙转氨酶的活力增高，苯可使血液中氯化碳能引起血清中谷丙转氨酶的活力增高，苯可使血液中白细胞计数减少等，均为各种外来化学物在机体引起的效应。白细胞计数减少等，均为各种外来化学物在机体引起的效应。质反应：属于计数资料，无强度的差别，不能以具体数值来质反应：属于计数资料，无强度的差别，不能以具体数值来表示。指接触某一化学物的群体表示。指接触某一化学物的群体(population)(population)中出现某种效中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有有”或或“无无”、“异常异常”或或“正常正常”等计数资料来表示。等计数资料来表示。3 3 3 3 剂量剂量剂量剂量-反应曲线反应曲线反应曲线反应曲线剂量剂量-量反应关系和剂量量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量反应关系，质反应关系统称为剂量反应关系，是毒理学的重要概念，是受试物与机体损伤之间存在因果关是毒理学的重要概念，是受试物与机体损伤之间存在因果关系的重要证据。系的重要证据。剂量剂量-反应关系可用曲线表示，以反应的值作为纵坐标，以反应关系可用曲线表示，以反应的值作为纵坐标，以剂量为横坐标。一般情况下，剂量反应曲线有下列四种基本剂量为横坐标。一般情况下，剂量反应曲线有下列四种基本类型：类型：（1 1）直线型）直线型（2 2）抛物线型）抛物线型在饲料中敌杀磷染毒七天的剂量在饲料中敌杀磷染毒七天的剂量-反应关系反应关系（3 3）“全或无全或无”反应（反应（all or none responseall or none response）坡度极陡的线性剂量坡度极陡的线性剂量-反应关系。当剂量增加到一定高度反应关系。当剂量增加到一定高度时，反应迅速增加，再稍增加即可引起死亡，无法观测到时，反应迅速增加，再稍增加即可引起死亡，无法观测到高剂量的反应。例如致畸试验。高剂量的反应。例如致畸试验。（4 4）S S型曲线型曲线最典型的剂量最典型的剂量-反应曲线。实际上更为常见的剂量反应曲线。实际上更为常见的剂量-反应曲反应曲线是非对称线是非对称S-S-状曲线。非对称状曲线。非对称S-S-形曲线两端不对称，一端形曲线两端不对称，一端较长，另一端较短。较长，另一端较短。S S S S型曲线型曲线型曲线型曲线剂量剂量5 50 010100 0死死亡亡率率%非对称非对称S S型曲线型曲线5050100100死死亡亡率率%剂量剂量对称对称S S型曲线型曲线实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量实验动物个体对外源化学物的易感性分布和剂量-反应关系的模反应关系的模反应关系的模反应关系的模式图式图式图式图个体易感性：个体易感性：个体易感性：个体易感性：A.A.A.A.完全相同；完全相同；完全相同；完全相同；B.B.B.B.成正态分布；成正态分布；成正态分布；成正态分布；C.C.C.C.成偏态分布成偏态分布成偏态分布成偏态分布曲线转换为直线曲线转换为直线曲线转换为直线曲线转换为直线5 50 010100 0死死亡亡率率%剂量剂量S S型曲线型曲线（5 5 5 5）U U U U型曲线型曲线型曲线型曲线第三节第三节第三节第三节 表示毒性大小的常用指标表示毒性大小的常用指标表示毒性大小的常用指标表示毒性大小的常用指标 由由于于外外源源化化学学物物具具有有选选择择毒毒性性，不不同同毒毒物物对对机机体体产产生生的的损损害害作作用用可可能能是是不不同同的的，因因此此不不同同化化学学物物质质之之间间毒毒性性大大小小的的比比较较只只能能是是相相对对的的。为为了了定定量量描描述述或或比比较较外外源源化化学学物物的的毒毒性性大大小小，根根据据实实验验动动物物体体内内试试验验得得到到毒毒性性参参数数分分为为两两类类，一一类类为为毒毒性性上上限限参参数数，是是在在急急性性毒毒性性试试验验中中以以死死亡亡为为终终点点的的各各项项毒毒性性参参数数，即即致致死死剂剂量量。另另一一类类为为毒毒性性下下限限参参数数，即即观观察察到到有有害害作作用用最最低低水水平平及及最最大大无无作作用用剂剂量量，可可以以从从急急性性、亚亚急急性性、亚亚慢慢性性、慢性毒性试验中得到。慢性毒性试验中得到。1 1 1 1、致死剂量、致死剂量、致死剂量、致死剂量绝对致死量或浓度绝对致死量或浓度(absolute lethal dose(absolute lethal dose，LDLD100100或或LCLC100100)：指化学物质引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量或指化学物质引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。浓度。最大耐受剂量或浓度最大耐受剂量或浓度(maximal tolerance dose(maximal tolerance dose，MTDMTD，LDLD0 0或或MTCMTC，LCLC0 0)：指化学物质不引起受试对象出现：指化学物质不引起受试对象出现 死亡的最高死亡的最高剂量或浓度。剂量或浓度。最小致死剂量或浓度最小致死剂量或浓度(minimal lethal dose MLD(minimal lethal dose MLD，LDLD0101或或MLCMLC，LCLC0101)：指化学物质引起受试实验对象中的个别成员出现死：指化学物质引起受试实验对象中的个别成员出现死亡的剂量或浓度。亡的剂量或浓度。半数致死剂量半数致死剂量/浓度浓度(median lethal dose,LD(median lethal dose,LD5050/LC/LC5050)：指：指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度。化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度。常用以表示急性毒性的大小。常用以表示急性毒性的大小。LDLD5050数值越小，表示外源化学数值越小，表示外源化学物的毒性越强；反之，物的毒性越强；反之，LDLD5050数值越大，则毒性越低。数值越大，则毒性越低。为什么常用半数致死剂量表示急性毒性的大小？为什么常用半数致死剂量表示急性毒性的大小？急性毒性剂量急性毒性剂量急性毒性剂量急性毒性剂量-反应关系曲线反应关系曲线反应关系曲线反应关系曲线0 05050100100LDLD5050LDLD100100LDLD0 0LDLD5 52 2 2 2、NOELNOELNOELNOEL和和和和NOAELNOAELNOAELNOAEL未观察到损害作用剂量未观察到损害作用剂量（no observed adverse effect levelno observed adverse effect level，NOAELNOAEL）。）。也称为最大无作用剂量（也称为最大无作用剂量（maximal no-effect levelmaximal no-effect level，MNELMNEL）、未观察到有作用剂量（、未观察到有作用剂量（no observed effect no observed effect levellevel，NOELNOEL），），是指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机是指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据目前现有认识水平，用体接触后，根据目前现有认识水平，用最为灵敏的试验方最为灵敏的试验方法和观察指标法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，机体出现异常反应的最高剂量，最大无作用剂量是是评定外源化学物对机体造成损害作用的最大无作用剂量是是评定外源化学物对机体造成损害作用的主要依据。以此制定每日允许摄入量（主要依据。以此制定每日允许摄入量（acceptable daily acceptable daily intakeintake，ADIADI），和最高允许浓度（），和最高允许浓度（maximal allowable maximal allowable concentrationconcentration，MACMAC）3 3 3 3 阈值（阈值（阈值（阈值（thresholdthresholdthresholdthreshold）阈值（阈值（thresholdthreshold）为一种物质使机体（人或试验动物）开）为一种物质使机体（人或试验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应发生。在安全性毒理学评价时，到阈值时效应发生。在安全性毒理学评价时，常假设常假设NOAELNOAEL为阈值（个体）的近似值为阈值（个体）的近似值，特别是在食品安全性毒理学评价，特别是在食品安全性毒理学评价时。时。4 4 4 4基准剂量基准剂量基准剂量基准剂量由于由于NOAELNOAEL和和LOAELLOAEL都是实验中的两个具体剂量值，易受每组都是实验中的两个具体剂量值，易受每组样本含量和组间剂量距宽窄等因素影响，因此样本含量和组间剂量距宽窄等因素影响，因此CrumpCrump（19841984）提出用基准剂量（）提出用基准剂量（benchmark dosebenchmark dose，BMDBMD）代）代替。替。BMDBMD是指是指LCLC1 1、LCLC5 5和和LCLC1010的的95%95%可信限下限。因此，这是用实可信限下限。因此，这是用实验中全部剂量组的数据经统计处理而得。验中全部剂量组的数据经统计处理而得。BMDBMD已成功应用于已成功应用于发育毒性和生殖毒性的危险评价。也许，在其他有害效应的发育毒性和生殖毒性的危险评价。也许，在其他有害效应的安全评价中也有可能使用安全评价中也有可能使用BMDBMD。5 5 5 5毒作用带毒作用带毒作用带毒作用带毒作用带（毒作用带（toxic effect zonetoxic effect zone），指阈剂量作用下限与），指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，是根据毒性和毒性作用特点致死毒作用上限之间的距离，是根据毒性和毒性作用特点综合评价化合物危险性的常用指标。包括急性毒作用带，综合评价化合物危险性的常用指标。包括急性毒作用带，慢性毒作用带。慢性毒作用带。急性毒作用带（急性毒作用带（ZacZac）通常以通常以LDLD5050/Lim/Limacac表示，大则表示该毒物引起急性致死性中表示，大则表示该毒物引起急性致死性中毒的危险性越小。毒的危险性越小。慢性毒作用带（慢性毒作用带（ZchZch）通常以通常以LimLimacac/Lim/Limchch表示，大则表示该毒物引起慢性中毒的表示，大则表示该毒物引起慢性中毒的危险性越大。危险性越大。第四节第四节第四节第四节 安全限值安全限值安全限值安全限值食食品品中中有有毒毒物物质质的的毒毒理理学学数数据据主主要要从从动动物物毒毒理理学学试试验验中中获获得得，动动物物试试验验外外推推到到人人通通常常有有三三种种基基本本的的方方法法：利利用用不不确确定定系系数数（安安全全系系数数）；利利用用药药动动学学外外推推（广广泛泛用用于于药药品品安安全全性性评评价价并并考考虑虑到到受受体体易易感感性性的的差差别别）；利利用用数数学学模模型型。毒毒理理学学家家对对于于“最最好好”的的模模型型及及模模型型的的生生物物学学意意义义尚尚无无统一的意见。统一的意见。对毒效应无可确定阈值的化学物对毒效应无可确定阈值的化学物对毒效应无可确定阈值的化学物对毒效应无可确定阈值的化学物对毒效应无可确定阈值的化学物，根据定义，对无阈值的外对毒效应无可确定阈值的化学物，根据定义，对无阈值的外源化学物在零以上的任何剂量，都存在某种程度的危险度。源化学物在零以上的任何剂量，都存在某种程度的危险度。这样，对于遗传毒性致癌物和致突变物就不能利用安全限值这样，对于遗传毒性致癌物和致突变物就不能利用安全限值的概念，只能引入实际安全剂量（的概念，只能引入实际安全剂量（virtual safety dosevirtual safety dose，VSDVSD）的概念。化学致癌物的）的概念。化学致癌物的VSDVSD，是指低于此剂量能以，是指低于此剂量能以99%99%可信限的水平使超额癌症发生率低于可信限的水平使超额癌症发生率低于1010-6-6，即，即100100万人中癌症万人中癌症超额发生低于超额发生低于1 1人。人。对毒效应有阈值的化学物安全限值对毒效应有阈值的化学物安全限值对毒效应有阈值的化学物安全限值对毒效应有阈值的化学物安全限值对毒效应有阈值的化学物安全限值（对毒效应有阈值的化学物安全限值（safety limitsafety limit）是指为）是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质（空气、水、保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质（空气、水、食物、土壤等）中与人群身体健康有关的各种因素（物理、食物、土壤等）中与人群身体健康有关的各种因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低化学和生物）所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于此种