2型糖尿病炎症、氧化应激与颈动脉粥样硬化的关系及中医证型分布特征.pdf

Shenzhen Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine August 2023 Vol.33.No.15 4 文章编号 1007-0893(2023)15-0004-05 DOI：10.16458/ki.1007-0893.2023.15.0022 型糖尿病炎症、氧化应激与颈动脉粥样硬化的 关系及中医证型分布特征刘璟王建峰朱俊林海燕董瑶琪（德驭医疗马鞍山总医院，安徽 马鞍山 243000）摘要目的：探究 2 型糖尿病（T2DM）合并颈动脉粥样硬化患者体内氧化应激水平及中医证型的分布特征。方法：选取 2022 年 2 月至 2022 年 6 月德驭医疗马鞍山总医院收治的 T2DM 患者 60 例，按照颈动脉超声检查结果有无颈动脉粥样硬化分为颈动脉粥样硬化组（28 例）与无颈动脉粥样硬化组（32 例），进行 72 h 动态血糖监测，同时检测血清炎症因子和氧化应激因子水平，比较两组血糖波动情况、炎症因子及氧化应激因子水平，观察中医证候分布特征。分析入组患者体内氧化应激水平以及中医证型分布与颈动脉粥样硬化形成的相关性。结果：颈动脉粥样硬化组患者血糖值标准差（SDBG）、平均血糖波动幅度（MAGE）、最大血糖漂移幅度（LAGE）、日间血糖平均绝对值差（MODD）和餐后血糖波动幅度（PPGE）均高于无颈动脉粥样硬化组，差异具有统计学意义（P 0.05）。颈动脉粥样硬化组血清白细胞介素 6（IL6）、IL18、超敏 C 反应蛋白（hsCRP）水平均高于无颈动脉粥样硬化组，差异具有统计学意义（P 0.05）。颈动脉粥样硬化组尿 8 羟基脱氧鸟苷（U8OHdG）水平高于无颈动脉粥样硬化组，谷胱甘肽还原酶（GR）水平低于无颈动脉粥样硬化组，差异具有统计学意义（P 0.05）。两组患者血清超氧化物歧化酶（SOD）水平比较，差异无统计学意义（P 0.05）。在 T2DM 的中医证型中，痰浊中阻证相较与肺胃津伤证、肾阴亏虚证、气阴两虚证，更容易发生颈动脉粥样硬化。结论：T2DM 患者中，血糖波动、炎症因子水平、氧化应激反应与颈动脉粥样硬化的形成有关，痰浊中阻证的 T2DM 患者合并颈动脉粥样硬化的概率更高。关键词2 型糖尿病；颈动脉粥样硬化；辨证分型中图分类号 R 587.1 文献标识码 BCorrelation Between Inflammation,Oxidative Stress and Carotid Atherosclerosis in Type 2 Diabetes and Distribution Characteristics of TCM Syndrome TypesLIU Jing,WANG Jianfeng,ZHU Jun,LIN Haiyan,DONG Yaoqi(Deyu Medical Maanshan General Hospital,Anhui Maanshan 243000)AbstractObjectiveTo explore the influence of oxidative stress level in type 2 diabetes mellitus(T2DM)patients with carotid 收稿日期2023-06-02基金项目马鞍山市级中医专项发展资金项目（2021ZYZX01）作者简介刘璟，女，副主任中医师，主要研究方向是中医内科学。通信作者王建峰（E-mail：；Tel：[phone] 邱春萍耳尖放血联合重灸涌泉治疗外感发热 42 例J中国针灸，2020，40（3）：2564 李雯，王宇宁推拿配合点刺放血治疗小儿外感发热临床观察J光明中医，2019（16）：2511-25135 张新喜，金成花，王勤清热洗剂联合穴位推拿对外感发热患儿症状改善血清 C-反应蛋白水平及完全退热时间的影响J中国妇幼保健，2021，36（5）：1057-10596 朱浩宇，冯晓纯，钱美加，等中药复方退热凝胶辅助治疗小儿外感发热（风热犯表证）临床观察J中国中医药现代远程教育，2019，17（19）：85-877 杨佩君复方鱼腥草颗粒配合针刺放血治疗上呼吸道感染所致发热临床观察J实用中医药杂志，2019，35（6）：655-6568 郝舒，高立超，李永春针药结合治疗阴虚发热案 1 例J中国民间疗法，2019，27（11）：959 纪彪浅析刺络放血治疗小儿外感发热机制J中医儿科杂志，2022，18（1）：7-910 张大娜观察点刺放血，穴位刺络拔罐配合背部拔罐对风热感冒发热的退热作用 J 中西医结合心血管病电子杂志，2020，8（6）：165深圳中西医结合杂志 2023 年 8 月第 33 卷第 15 期 5 根据相关调查，近几十年来，中国的糖尿病患病率大幅上升，全球目前估计有超过 100 亿人受到这种疾病的影响1。大血管病变是 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者常见、多发且严重的并发症，以动脉中层厚度及动脉粥样硬化为大血管病变的主要病理基础，严重影响患者的生存以及生活质量。其发生机理可能是在高糖状态下引发的血管内皮功能异常、炎症和氧化应激反应等2。本研究旨在探讨中西医结合对T2DM 合并颈动脉粥样硬化患者体内氧化应激水平的影响及与中医证型的分布，现报道如下。1资料与方法1.1研究对象选取 2022 年 2 月至 2022 年 6 月德驭医疗马鞍山总医院收治的 T2DM 患者 60 例，按照颈动脉超声检查结果有无颈动脉粥样硬化分为颈动脉粥样硬化组（28 例）与无颈动脉硬化组（32 例），两组患者年龄、性别、病程、吸烟情况以及身体质量指数（body mass index，BMI）比较，差异均无统计学意义（P 0.05），具有可比性，见表 1。表 1两组患者一般资料比较组别n年龄/sx,岁性别/例病程/sx,年吸烟情况/例BMI/sx,kgm-2男性女性是否无颈动脉粥样硬化组3256.37 7.0818147.94 2.08131925.47 2.19颈动脉粥样硬化组2858.63 6.8715138.05 1.97121625.43 2.15注：BMI 身体质量指数。1.2病例选择1.2.1纳入标准（1）符合 T2DM 诊断标准3；（2）近 3 个月未改变原来降糖方案，糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）变化 1%；（3）无严重肝、肾功能损害；（4）患者均知情同意本研究。1.2.2排除标准（1）合并糖尿病急性并发症、血液疾病、肿瘤、感染性疾病者；（2）心、肝、肾等重要器官功能异常者；（3）甲状腺功能减退者；（4）对研究所用药物过敏者；（5）妊娠期或哺乳期妇女；（6）近 1 个月内服用维生素、维生素等抗氧化药物者等；（7）近 6 个月服用维生素 D 类药物。1.3方法由德驭医疗马鞍山总医院超声科医生进行相关超声设备操作以及最终图像和数据的判读，再与另一助手进行核对。操作医师分别扫描双侧颈动脉内 中膜厚度（intimamedia thickness，IMT）厚度，若在双侧颈总动脉、颈内动脉和颈总动脉分叉处发现有斑块就探测其具体部位、大小和数目。另外由德驭医疗马鞍山总医院内分泌科经专业培训医务人员和超声科医生共同协作，使用欧姆龙内脏脂肪测定仪进行内脏脂肪面积测定。颈动脉内膜无硬化：IMT 0.9 mm；颈动脉 IMT 增厚判定标准：IMT 在 1.0 1.3 mm；颈动脉粥样硬化斑块形成判定 标准：颈部大血管 IMT 1.5 mm，且伴有早期动脉粥样硬化改变。所有患者接受 72 h 动态血糖监测，检测仪器为美 国 Medtronic MiniMed 公 司 的 动 态 血 糖 监 测 系 统atherosclerosis and the distribution of TCM syndromes.MethodA total of 60 T2DM patients admitted to the Maanshan General Hospital of from February 2022 to June 2022 were selected and divided into a carotid atherosclerosis group(n=28)and a non-carotid atherosclerosis group(n=32)according to the results of carotid artery ultrasound.Dynamic blood glucose monitoring was conducted for 72 h,and serum inflammatory cytokines and oxidation factors were detected.The blood glucose pulsation,inflammatory cytokines and oxidation factors were compared between the two groups,and the distribution characteristics of TCM syndromes were observed.The correlation between the level of oxidative stress and the distribution of TCM syndrome and the formation of carotid atherosclerosis in enrolled patients was analyzed.ResultsStandard deviation of blood glucose(SDBG),mean amplitude glycemicexcursi(MAGE),largest amplitude of glycemic excursion(LAGE),mean of daily differences(MODD)and postprandial glucose excursion(PPGE)in the carotid atherosclerosis group were higher than those in the non-carotid atherosclerosis group,with statistical significance(P 0.05).The levels of interleukin-6(IL-6),IL-18 and hypersensitive C-reactive protein(HS-CRP)in the carotid atherosclerosis group were higher than those in the non-carotid atherosclerosis group,and the differences were statistically significant(P 0.05).Urine 8-hydroxy-2-deoxyguanosine(U8-OHdG)in the carotid plaque group was higher than that in the no carotid plaque group,and glutathione reductase(GR)was lower than that in the no carotid plaque group,the differences were statistically significant(P 0.05).In the traditional Chinese medicine syndrome of diabetes,the syndrome of phlegm turbidity and obstruction is more likely to cause carotid atherosclerosis than the syndrome of lung,stomach and fluid injury,kidney Yin deficiency and Qi Yin deficiency.ConclusionIn T2DM patients,blood glucose fluctuation,inflammatory factor level and oxidative stress reaction are related to the formation of carotid atherosclerosis,and the incidence of carotid atherosclerosis is higher in T2DM patients with phlegm-turbidity obstruction syndrome.KeywordsType 2 diabetes;Carotid atherosclerosis;Syndrome differentiationShenzhen Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine August 2023 Vol.33.No.15 6 2.2两组患者血清炎症因子水平比较颈动脉粥样硬化组血清IL6、IL18及hsCRP水平均 高 于 无 颈 动 脉 粥 样 硬 化 组，差 异 具 有 统 计 学 意 义（P 0.05），见表 3。表 3两组患者血清炎症因子水平比较（sx，mgL-1）组别nIL6IL18hsCRP无颈动脉粥样硬化组 32 12.42 3.4751.84 8.35 6.17 1.45颈动脉粥样硬化组28 27.62 4.63b 78.93 8.36b10.73 2.07b注：IL 白细胞介素；hsCRP 超敏 C 反应蛋白。与无颈动脉粥样硬化组比较，bP 0.05。2.3两组患者氧化应激水平指标比较两组患者血清 SOD 值比较，差异无统计学意义（P 0.05）；颈动脉粥样硬化组患者血清 GR 水平低于无颈动脉粥样硬化组，尿液 U8OHdG 水平高于无颈动脉粥样硬化组，差异具有统计学意义（P 0.05），见表 4。表 4两组患者氧化应激水平指标比较 （sx）组别n SOD/UL-1GR/UL-1U8OHdG/ngmL-1无颈动脉粥样硬化组 32 23.01 2.63 55.38 10.06 27.50 1.04颈动脉粥样硬化组28 23.13 2.65 32.18 9.36c 37.73 4.92c注：SOD 超氧化物歧化酶；GR 谷胱甘肽还原酶；U8OHdG 尿 8 羟基脱氧鸟苷。与无颈动脉粥样硬化组比较，cP 0.05。2.4T2DM 患者证型分布及与颈动脉粥样硬化相关性28 例 T2DM 合并颈动脉粥样硬化患者中共有痰浊中阻证 24 例，肺胃津伤证 2 例，肾阴亏虚证及气阴两虚证患者各 1 例。32 例无颈动脉粥样硬化的 T2DM 患者中有18 例痰浊中阻证，6 例肺胃津伤证，肾阴亏虚证及气阴两虚证患者各 4 例。Fisher 精确检验结果提示，两组患者中医辨证分型差异具有统计学意义（P 0.05）。进一步两两比较，结果提示痰浊中阻证患者颈动脉粥样硬化发生率高于肺胃津伤证、肾阴亏虚证、气阴两虚证，见表 5。表 2两组患者血糖波动情况比较 （sx，mmolL-1）组别nSDBGMAGELAGEMODDPPGE无颈动脉粥样硬化组321.72 0.484.08 1.365.73 1.281.42 0.473.52 1.25颈动脉粥样硬化组28 2.31 0.63a 5.27 1.25a 7.03 1.51a 2.57 0.72a 5.29 1.63a注：SDBG 血糖值标准差；MAGE 平均血糖波动幅度；LAGE 最大血糖漂移幅度；MODD 日间血糖平均绝对值差；PPGE 餐后血糖波动幅度。与无颈动脉粥样硬化组比较，aP 0.05。（continuous glucose monitoring system，CGMS），仪器 探头放置在患者腹部皮下，每间隔 5 min 记录组织液葡萄糖浓度，每日至少输入 4 次指间血糖值，用以矫正CGMS。计算血糖值标准差（standard deviation of blood glucose，SDBG）、平均血糖波动幅度（mean amplitude glycemicexcursi，MAGE）、最大血糖漂移幅度（largest amplitude of glycemic excursion，LAGE）、日间血糖平均绝对值差（mean of daily differences，MODD）和餐后血糖波动幅度（postprandial glucose excursion，PPGE）。采集 两组患者空腹静脉血 4 mL 两管，一管按 3000 rmin-1 离心 10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测白细胞介素 6（interleukin6，IL6）、IL18、超敏C反应蛋白（hypersensitive Creactive protein，hsCRP）水平；另一管采用化学发光法对超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase，GR）指标检测。采集晨间新鲜中段尿对尿 8 羟基脱氧鸟苷（urine 8hydroxy2deoxyguanosine，U8OHdG）进行检测。1.4观察指标（1）比较两组患者的SDBG、MAGE、LAGE、MODD 及 PPGE 水平；（2）比较两组患者血清 IL6、IL8、hsCRP 水平；（3）比较两组患者血清 SOD、GR、尿液U8OHdG 水平；（4）观察两组患者中医辨证分型分布特征。中医辨证参照糖尿病中医防治指南4里中医辨证标准分为肺胃津伤证、肾阴亏虚证、气阴两虚证、痰浊中阻证。1.5统计学方法采用 SPSS 21.0 软件进行数据处理，计量资料以sx表示，采用t检验，计数资料用百分比表示，采用 2 检验，P 0.05 为差异具有统计学意义。2结果2.1两组患者血糖波动情况比较颈动脉粥样硬化组患者 SDBG、MAGE、LAGE、MODD、PPGE 水平均高于无颈动脉粥样硬化组，差异具有统计学意义（P 0.05），见表 2。表 5T2DM 患者证型分布及与颈动脉粥样硬化相关性 n(%)组别n肺胃津伤证肾阴亏虚证气阴两虚证痰浊中阻证无颈动脉粥样硬化组326(18.75)4(12.50)4(25.00)18(56.25)颈动脉粥样硬化组28 2(7.14)d 1(3.57)d 1(3.57)d 24(85.71)d注：与无颈动脉粥样硬化组比较，dP 0.05。深圳中西医结合杂志 2023 年 8 月第 33 卷第 15 期 7 3讨论颈动脉粥样硬化形成不仅是脂质堆积的结果，更是一种全身性的动脉内膜慢性氧化应激损伤过程5。大血管病变作为 T2DM 常见、严重并发症之一，而动脉中层厚度增厚和动脉粥样硬化形成是大血管病变的病理基础，其发生机制是持续高血糖引起血管内皮功能异常、炎症反应及氧化应激反应等。对于 T2DM 患者来说，血糖控制不佳更容易导致颈动脉粥样硬化的形成。颈动脉粥样硬化受多种因素影响，高脂血症、原发性高血压、糖尿病史等均是其危险因素。持续高血糖是糖尿病大血管病变的危险因素，HbA1c 可反映近 3 个月平均血糖情况，该指标升高与大血管病变发生相关。但有关研究发现，T2DM 人群中，即使 HbA1c 达标的患者中，也有一定比例的大血管病变发生，其认为可能与血糖波动相关6。相较持续高血糖，血糖波动所致的活性氧更多，氧化应激反应更突出，能进一步加重对血管内皮的损伤，增加大血管病变风险。因此，除了规避传统可逆危险因素外，如若能从抗氧化方面采取诊疗措施，那么 T2DM 合并动脉硬化患者可一定程度上从中受益。为进一步明确T2DM 患者血糖、炎症细胞因子、氧化应激水平与颈动脉粥样硬化的关系，能为今后临床治疗 T2DM 合并颈动脉粥样硬化提供指导依据。LAGE、MAGE、SDBG 是反映日内血糖波动的指标，其中 MAGE 水平改变不依赖血糖整体水平，因此能更客观反映日内血糖波动情况。MODD、PPGE 是分别反映日间血糖和餐后血糖的指标。血糖波动幅度与颈动脉平均厚度、动脉粥样硬化存在密切关联，其机制与炎症反应激活、氧化应激反应及血管内皮损伤等相关。本研究结果显示，颈动脉粥样硬化组患者 SDBG、MAGE、LAGE、MODD 和 PPGE 显著高于无颈动脉粥样硬化组，差异具有统计学意义（P 0.05）。提示血糖波动较明显是颈动脉粥样硬化的危险因素之一。T2DM 并发大血管病变的风险因素较多，动脉粥样硬化引起的血管内膜增厚变硬是其病理基础，在此过程中，炎症反应发挥了重要作用。IL6、IL18 和 hsCRP 是反映机体炎症反应的指标，其异常升高提示机体存在炎症反应。叶庆邦等7研究发现，T2DM 肾病合并颈动脉粥样硬化患者经治疗IL6、IL8 和 hsCRP 水平均降低明显，减轻氧化应激反应。可见，降低机体炎症能使 T2DM 肾病合并颈动脉粥样硬化患者获益，这也间接推测 IL6、IL8、hsCRP水平异常升高可能参与了糖尿病合并颈动脉粥样硬化发病及发展。本研究结果显示，颈动脉粥样硬化组患者血清 IL6、IL18、hsCRP 水平显著高于无颈动脉粥样硬化组，差异具有统计学意义（P 0.05）。提示 IL6、IL18 及 hsCRP 异常升高参与了 T2DM 合并颈动脉粥样硬化发生及发展，其与周丽华等8研究结果相符。血清GR可参与氧化型谷胱甘肽（glutathione oxidized，GSSG）的催化，转变形成还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH），反映机体氧化应激水平。GSH 是体内广泛存在的抗氧化剂，可调节体内免疫水平，抵御疾病发生。当体内 GSH 保持较高水平时，GSSG 需处于低水平来保障体内平衡的氧化还原环境。此微平衡过程，由 GR 参与的催化调节至关重要。提高 GR 的活性，一定程度上可降低氧化应激水平。本研究结果显示，颈动脉粥样硬化组患者的血清 GR 水平低于无颈动脉粥样硬化组，差异具有统计学意义（P 0.05）。U8OHdG 是目前学术领域使用最广泛的氧化应激标志物之一，被认为是脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）氧化损伤的生物标志物，其在体液、细胞中均可表达，可通过尿液采集，且不受饮食影响，稳定性高。有学者认为 T2DM 患者U8OHdG 水平相较于健康人群明显升高。而当糖尿病合并并发症时，此指标水平有更明显的升高9。由此可见，U8OHdG 在反映 T2DM 患者氧化应激水平中具有较好的参考意义。本研究结果与其研究结果相符，T2DM 合并颈动脉粥样硬化组患者的尿液 U8OHdG 水平更高、GR水平更低，反映 T2DM 合并颈动脉粥样硬化组患者处于更高的氧化应激状态。血清 SOD 作为机体内生性的抗氧化剂，可有效抵抗活性氧对人体的侵害。氧自由基作为糖尿病并发症的诱因之一已被国内外各种研究频繁报道10。当体内 SOD含量降低，机体抗氧化能力也随之下降，则更易诱导疾病发生。国内有研究表明，检测血清 SOD 水平可间接反映 T2DM 患者体内自由基活跃程度，是可信度比较高的临床参考指标11。本研究结果发现两组患者血清 SOD比较，差异无统计学意义（P 0.05）。可能因收集病例数量少，样本不够充足，无法在统计学上体现 SOD 的敏感性。其临床使用价值可在日后的研究中进一步探索。通过对纳入研究、具有有效实验数据的 60 名患者按消渴病中医辨证分型进行比较，痰浊中阻的人数占据最大比例，共计 42 例；其次为肺胃津伤证，共计 8 例；属气阴两虚及肾阴亏虚证患者各 5 例。基于历代医家对于消渴病的认识，其病因可概括为阴液亏虚，燥热内盛。现代医家结合时代背景，提出了“痰浊”是现代消渴病的主要病因之一12。糖尿病健康宣教“五架马车”强调“合理饮食”，饮食结构直接影响患者的血糖水平，也是决定疾病转归预后的关键因素。中医藏象学说中认为“谷食运化，责之于脾”，“脾”具有运送食物，促进消化，推动津液正常布散的功能。在当前经济飞速发展的大环境下，生活节奏快，人们经常不能按时就餐，膳食结构不合理，缺乏足够的运动量，Shenzhen Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine August 2023 Vol.33.No.15 8 导致脾失健运，其运化功能受损，水湿内停，蕴湿成痰，浊湿不化淤积于体内进一步损伤脾的生理功能。脾正常的升清机能受阻，则津液不能向上输布，在机体上部表现为口渴多饮，在体内向下滞留表现为多尿等典型的消渴症状。脾为生痰之源，其功能受损，促生了痰湿的形成，进而导致了消渴病的发生。将中医各证型的患者与颈动脉粥样硬化发病人群进行横向比较，痰浊中阻证是颈动脉粥样硬化人群中的主要发病证型。现代医学认为，脂质异常代谢是动脉粥样硬化形成的最主要原因。这与中医认为的“痰浊”停聚在体内而致病的学术见解不谋而合。“痰”是中医学术思想中常见的病理产物，泛指因代谢障碍而聚集在机体内无法正常排出的津液。如上所述，津液若无法正常运化，一方面可表现为机体缺乏濡润的“少”症状，另一方面则表现为异常淤积的“多”的症状。颈动脉粥样硬化属于中医“颈痹”范畴。消渴病日久，伤津耗气，气虚不足无法推动物质正常代谢则脉络瘀阻，血脉阻塞，发为痹证。且此类人群后天饮食不节，嗜甘厚味在一定程度上加速了疾病的发展。目前现代试验证明，中医药治疗代谢相关疾病已经取得了一定的效果。多种化湿通络类中药如薏苡仁、茯苓、泽泻、丹皮、桂枝、赤芍等都有明显的对症成效13。在精确的中医分型下，灵活使用中药将为代谢病人群带来良好的治疗效果。特别是在疾病早期，通过中药的干预，可降低血脂水平，减小动脉斑块面积，降低心脑血管事件发生的概率14。而已经出现并发症的患者，也可以通过口服中药汤剂、中药熏洗、中药贴敷、中药离子导入等各种治疗方式减轻疾病带来的痛苦。从卫生经济学的角度，中医药治疗具有价格低廉的优点，也为代谢疾病患者提供了不同的治疗方案。参考文献1 中国医师协会心血管内科医师分会，2 型糖尿病患者泛血管疾病风险评估与管理中国专家共识 2022 版）专家组2 型糖尿病患者泛血管疾病风险评估与管理中国专家共识（2022 版）J中国循环杂志，2022，37（10）：974-9902 乔荟博，徐梦娇2 型糖尿病患者大血管病变的影响因素分析J中外医学研究，2022，20（29）：165-1683 中华医学会糖尿病学分会中国 2 型糖尿病防治指南（2017 年版）J中国实用内科杂志，2018，38（4）：292-3444 中华中医药学会糖尿病中医防治指南M北京：中国中医药出版社，20075 郭华，王旭玲葛根素对糖尿病合并颈动脉硬化患者氧化应激和血液流变学的影响 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