75例骨骼发育异常胎儿与遗传因素的相关性分析.pdf

中 国 产 前 诊 断 杂 志（电 子 版）年 第 卷 第期论著 例 骨 骼 发 育 异 常 胎 儿 与 遗 传 因 素 的 相 关 性分 析黄 如 纯柯 华 玲皮 回 春 刘 维 强吴 丽 萍吴 思 琪刘 金 星（深 圳 市 龙 岗 区 妇 幼 保 健 院汕 头 大 学 医 学 院 龙 岗 妇 幼 临 床 学 院 医 学 遗 传 与 产 前 诊 断 科；深 圳 市 龙 岗 区 妇 幼 保 健 院汕 头 大 学 医 学 院 龙 岗 妇 幼 临 床 学 院 超 声 影 像 科；深 圳 市龙 岗 区 妇 幼 保 健 院汕 头 大 学 医 学 院 龙 岗 妇 幼 临 床 学 院 中 心 实 验 室，广 东 深 圳 ）【摘 要】目 的探 讨 遗 传 因 素 在 骨 骼 发 育 异 常（，）胎 儿 中 的 作 用，为 临 床 遗 传 咨 询 提供 参 考。方 法 年月 至 年 月 因 骨 骼 发 育 异 常 伴 或 不 伴 有 其 他 超 声 异 常 至 深 圳 市 龙 岗 区妇 幼 保 健 院 医 学 遗 传 与 产 前 诊 断 科 行 遗 传 学 检 测 的 例 胎 儿，例 胎 儿 进 行 介 入 性 产 前 诊 断 行 染 色体 核 型、染 色 体 微 阵 列 分 析，部 分 阴 性 病 例 进 一 步 行 全 外 显 子 测 序；例 超 声 诊 断 后 孕 妇 要 求 引 产，取引 产 胎 儿 组 织 行 染 色 体 微 阵 列 分 析，部 分 阴 性 病 例 行 全 外 显 子 测 序。结 果 例 骨 骼 发 育 异 常 胎 儿中，检 出 染 色 体 非 整 倍 体 例，包 括 例 三 体、例 三 体、例单 体 嵌 合 体，检 出 率 为 （），染 色 体 微 阵 列 分 析 额 外 检 出例 致 病 性 变 异（，），染 色 体 异 常 总 体 阳 性 检 出 率 为 （）；例 染 色 体 检 测 阴 性 胎 儿 进 一 步 行 全 外 显 子 测 序，例 致 病 性 突 变，例 可 疑 致 病 性 突 变，例 临 床意 义 不 明 突 变，阳 性 检 出 率 为 （）。其 中，单 纯 组 及 合 并 其 他 系 统 异 常 阳 性 检 出 率 分别 为 （）、（），两 组 阳 性 检 出 率 差 异 有 统 计 学 意 义（，犘 ）。结 论骨 骼 发 育 异 常 胎 儿 染 色 体 异 常 风 险 增 加，建 议 行 介 入 性 产 前 诊 断，在 染 色 体 核 型 及 微 阵 列分 析 的 基 础 上，可 提 供 全 外 显 子 测 序 提 高 阳 性 检 出 率。【关 键 词】骨 骼 发 育 异 常；产 前 诊 断；染 色 体 核 型 分 析；染 色 体 微 阵 列 分 析；全 外 显 子 测 序【中 图 分 类 号】【文 献 标 识 码】犇 犗 犐：基 金 项 目：深 圳 市 龙 岗 区 经 济 与 科 技 发 展 专 项 资 金 医 疗 卫 生 科 技 计 划 项 目（）通 信 作 者：皮 回 春，：犌 犲 狀 犲狋犻犮 犳 犪 犮狋 狅 狉 狊 犪 狀 犪犾狔 狊犻狊 狅 犳 犳 犲狋 狌 狊 犲 狊 狑 犻狋 犺 狊 犽 犲犾犲狋 犪犾 犱 狔 狊 狆 犾犪 狊犻犪犎 狌 犪 狀 犵 犚 狌 犮 犺 狌 狀，犓 犲 犎 狌 犪 犾犻 狀 犵，犘 犻 犎 狌 犻犮 犺 狌 狀，犔 犻 狌 犠 犲犻 狇犻 犪 狀 犵，犠 狌 犔 犻 狆 犻 狀 犵，犠 狌 犛 犻 狇犻，犔 犻 狌 犑 犻 狀 狓 犻 狀 犵（犇 犲 狆 犪 狉狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犕 犲 犱 犻犮 犪 犾 犵 犲 狀 犲狋犻犮 狊 犪 狀 犱 狆 狉 犲 狀 犪 狋 犪 犾 犱 犻 犪 犵 狀 狅 狊犻狊，犔 狅 狀 犵 犵 犪 狀 犵 犇 犻狊狋 狉犻犮狋 犕 犪 狋犲 狉 狀 犻狋 狔 牔 犆 犺 犻犾 犱犎 犲 犪 犾狋 犺 犮 犪 狉 犲 犎 狅 狊 狆 犻狋 犪 犾 狅 犳 犛 犺 犲 狀 狕 犺 犲 狀 犆 犻狋 狔（犔 狅 狀 犵 犵 犪 狀 犵 犕 犪 狋犲 狉 狀 犻狋 狔 犪 狀 犱 犆 犺 犻犾 犱 犐 狀 狊狋犻狋 狌 狋犲 狅 犳 犛 犺 犪 狀 狋 狅 狌 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊犻狋 狔犕 犲 犱 犻犮 犪 犾 犆 狅 犾犾犲 犵 犲；犇 犲 狆 犪 狉狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犝 犾狋 狉 犪 狊 狅 狀 狅 犵 狉 犪 狆 犺 狔，犔 狅 狀 犵 犵 犪 狀 犵 犇 犻狊狋 狉犻犮狋 犕 犪 狋犲 狉 狀 犻狋 狔 牔犆 犺 犻犾 犱犎 犲 犪 犾狋 犺 犮 犪 狉 犲 犎 狅 狊 狆 犻狋 犪 犾 狅 犳 犛 犺 犲 狀 狕 犺 犲 狀 犆 犻狋 狔（犔 狅 狀 犵 犵 犪 狀 犵 犕 犪 狋犲 狉 狀 犻狋 狔 犪 狀 犱 犆 犺 犻犾 犱 犐 狀 狊狋犻狋 狌 狋犲 狅 犳 犛 犺 犪 狀 狋 狅 狌 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊犻狋 狔犕 犲 犱 犻犮 犪 犾 犆 狅 犾犾犲 犵 犲；犇 犲 狆 犪 狉狋 犿 犲 狀 狋 狅 犳 犌 犲 狀 犲狋犻犮 犔 犪 犫 狅 狉 犪 狋 狅 狉 狔，犔 狅 狀 犵 犵 犪 狀 犵 犇 犻狊狋 狉犻犮狋 犕 犪 狋犲 狉 狀 犻狋 狔 牔 犆 犺 犻犾 犱犎 犲 犪 犾狋 犺 犮 犪 狉 犲 犎 狅 狊 狆 犻狋 犪 犾 狅 犳 犛 犺 犲 狀 狕 犺 犲 狀 犆 犻狋 狔（犔 狅 狀 犵 犵 犪 狀 犵 犕 犪 狋犲 狉 狀 犻狋 狔 犪 狀 犱 犆 犺 犻犾 犱 犐 狀 狊狋犻狋 狌 狋犲 狅 犳 犛 犺 犪 狀 狋 狅 狌 犝 狀 犻 狏 犲 狉 狊犻狋 狔犕 犲 犱 犻犮 犪 犾 犆 狅 犾犾犲 犵 犲，犛 犺 犲 狀 狕 犺 犲 狀，犌 狌 犪 狀 犵 犱 狅 狀 犵，犆 犺 犻 狀 犪）【犃 犫 狊狋狉 犪 犮狋】犗 犫 犼犲 犮狋犻狏 犲 （）犕 犲狋 犺 狅 犱 狊 ，论著中 国 产 前 诊 断 杂 志（电 子 版）年 第 卷 第期 （），犚 犲 狊 狌 犾狋狊 ，（）（）（，犘 ）犆 狅 狀 犮犾 狌 狊犻狅 狀 ，【犓 犲 狔 狑 狅 狉 犱 狊】；胎 儿 骨 骼 发 育 异 常（，）是一 组 影 响 骨 和 软 骨 生 长 发 育 的 疾 病，包 括 骨 形 状、大小、密 度 的 异 常，是 较 为 常 见 的 出 生 缺 陷，在 胎 儿结 构 畸 形 中 占 ，其 在 活 产 儿 中 的 发 病 率 约 为 。过 去 人 们 认 为，骨 骼发 育 异 常 仅 仅 与 环 境 致 畸 因 素 暴 露、药 物、母 体 自 身免 疫 性 疾 病 等有 关，近 年 来，随 着 细 胞 和 分 子 遗 传技 术 的 发 展，人 们 逐 渐 认 识 到 遗 传 因 素 在 骨 骼 发 育异 常 胎 儿 中 起 着 重 要 的 作 用，遗 传 学 诊 断 也 成 为 胎儿 产 前 诊 断 的 主 要 手 段。遗 传 因 素 主 要 包 括 染 色体 非 整 倍 体、染 色 体 微 缺 失微 重 复 和 基 因 突 变 等。本 研 究 系 统 回 顾 了 例 产 前 超 声 诊 断 的 骨 骼 发 育异 常 胎 儿 的 遗 传 学 检 测 结 果，探 讨 遗 传 因 素 在 骨 骼发 育 异 常 胎 儿 中 的 作 用，为 临 床 遗 传 咨 询 提 供 参 考依 据。资 料 与 方 法 一 般 资 料选 择 年月日 至 年 月 日 在 深 圳 市 龙 岗 区 妇 幼 保 健 院 产 前 超 声 发现 骨 骼 发 育 异 常 至 医 学 遗 传 与 产 前 诊 断 科 行 遗 传 学检 测 的 例 胎 儿 为 研 究 对 象，例 局 部 畸 形（包 括马 蹄 内 翻 足、并 指趾、叠 指、上下 肢 体 骨 部 分 缺 如、钩 状 手 等），例 短 肢 畸 形（股 骨、肱 骨 小 于个 标 准差），例 骨 形 态 学 异 常（长 骨 弯 曲、胸 廓 发 育 不 良、骨 密 度 改 变 等），其 中 例 行 介 入 性 产 前 诊 断 进 行染 色 体 核 型 分 析、染 色 体 微 阵 列 分 析（，），部 分 羊 水 核 型 分 析 及 检 测 阴 性 者 进 一 步 行 全 外 显 子 测 序（，），例 超 声 诊 断 骨 骼 发 育异 常 后 孕 妇 要 求 直 接 终 止 妊 娠，经 同 意 后 取 引 产 胎儿 组 织 进 行 检 测，部 分 结 果 阴 性 者 与 其 签 订科 研 检 测 知 情 同 意 书后，进 一 步 行 ，回 顾 性分 析 以 上 病 例 的 遗 传 学 检 测 结 果。本 研 究 已 通 过 医院 伦 理 委 员 会 的 批 准（审 批 号：），所 有 孕 妇 均 接 受 检 测 前 咨 询 并 签 署 了 知 情 同意 书。方 法 超 声 检 查使 用 彩 色 多 普 勒 超声 诊 断 仪，探 头 频 率 。检 查 医 生 均 经过 系 统 培 训，按 照 统 一 标 准 进 行 早 孕 期、中 孕 期级 及级 超 声 检 查，全 面 观 察 胎 儿 各 系 统 结 构 发育 情 况，参 照 李 胜 利 等胎 儿 畸 形 产 前 超 声 诊 断学诊 断 胎 儿 常 见 的 骨 骼 发 育 异 常。分 组根 据 骨 骼 发 育 异 常 的 复 杂 程 度 及 是否 合 并 其 他 系 统 异 常 进 行 分 组，组 为 单 纯 性 骨 骼发 育 异 常，即 胎 儿 只 存 在 与 骨 骼 发 育 相 关 的 超 声 异常；组 为 骨 骼 发 育 异 常 合 并 其 他 系 统 超 声 异 常。羊 水 细 胞 培 养 和 染 色 体 核 型 分 析按 照显 带 染 色 体 核 型 分 析 技 术 的 标 准 操 作 对 例 胎 儿羊 水 进 行 细 胞 培 养、收 获、制 片 及显 带 染 色 体 核型 分 析，每 例 标 本 使 用 全 自 动 核 型 扫描 仪 扫 描 个 分 裂 相。核 型 诊 断 标 准 依 据 年 人 类 细 胞 遗 传 学 国 际 命 名 体 系（）。提 取 和 染 色 体 微 阵 列 检 测（）中 国 产 前 诊 断 杂 志（电 子 版）年 第 卷 第期论著 染 色 体 核 型 结 果 正 常 的 羊 水 标 本 及 例 引 产 胎 儿组 织，提 取 后，采 用 公 司 生 产 的 芯 片 或 美 国 公 司 芯 片 进 行 全 基 因 组 扫 描，数 据 分 析 参 照 、等 数 据 库。提 取 及 全 外 显 子 测 序（）染 色体 微 阵 列 分 析 阴 性 的例 羊 水 标 本 和例 引 产 胎 儿组 织 提 取 基 因 组 ，进 行 文 库 构 建，按 流 程 获 得最 终 的 测 序 文 库。文 库 检 测 合 格 后 即 上 机 测 序（测 序 系 统），测 得 的 数 据 使用 配 套 的 科 诺 安 数 据 分 析 软 件（杭 州 贝 瑞 和 康 基 因诊 断 技 术 有 限 公 司）进 行 分 析。对 发 现 的 变 异 采 用 测 序 进 行 位 点 验 证 及 家 系 验 证。统 计 学 方 法采 用 软 件 进 行 统 计分 析，定 性 资 料 用 率（）表 示，组 间 比 较 采 用 卡 方 检验，犘 为 差 异 有 统 计 学 意 义。结 果 染 色 体 核 型 分 析 及 微 阵 列 分 析 结 果 例 进行 了 羊 膜 腔 穿 刺 术 的 胎 儿，染 色 体 核 型 分 析 检出例 非 整 倍 体：包 括例 三 体、例，（）嵌 合。发 现例 染 色 体 多 态，未 列 入 阳 性 病 例统 计。额 外 检 出例 致 病 性 拷 贝 数 变 异（，）。例 胎 儿 引 产 后行 检 测，检 出例 非 整 倍 体：包 括例 三体，例 三 体。非 整 倍 体 总 检 出 率 为：（）；额 外 检 出例 致 病 性 （，），综 上 总 检 出 率 为 （）（图）。图 例 骨 骼 发 育 异 常 胎 儿 遗 传 学 检 测 结 果注：染 色 体 微 阵 列 分 析；：全 外 显 子 测 序；：临 床 意 义 不 明 的 变 异。全 外 显 子 测 序（）例 染 色 体 正 常 胎 儿进 行 了 检 测，例 检 出 致 病 突 变，例 检 出 疑似 致 病 突 变，例 为 临 床 意 义 不 明 的 突 变（），例 阴 性 结 果；将 检 出 的 也 纳 入 阳 性 病 例 统计，检 出 率 （）（图）。统 计 学 分 析 例 胎 儿 中组 例（，），组 例（，），遗 传学 检 测 阳 性 病 例 共 例（表），阳 性 检 出 率 为 （），其 中组、组 阳 性 检 出 率 分 别 为 （）、（），组 间 检 出 率 比较 差 异 有 统 计 学 意 义（，犘 ）（表）。讨 论骨 骼 发 育 异 常 与 染 色 体 病 相 关，从 以 往 研 究 结果 显 示，产 前 超 声 筛 查 骨 骼 畸 形 的 染 色 体 核 型 检 出率 为 ，而 染 色 体 微 阵 列 技 术 将 胎 儿 基 因 组 致 病 性 的 检 出 率 比 传 统 染 色 体论著中 国 产 前 诊 断 杂 志（电 子 版）年 第 卷 第期表不 同 骨 骼 发 育 异 常 胎 儿 与 染 色 体、基 因 异 常 的 关 系编 号骨 骼 发 育 异 常其 他 超 声 异 常检 测 标 本 染 色 体 核 型微 缺 失微重 复 及 意 义致 病 基 因 及变 异 类 型钩 状 手 增 厚，淋 巴 管 囊 肿，脐 膨 出，单 脐 动 脉胎 儿 组 织未 见 异 常钩 状 手、摇 椅 足胎 儿 水 肿胎 儿 组 织未 见 异 常钩 状 手，双 侧 桡 骨 缺 如 或 发 育 不全，下 颌 骨 显 示 不 清全 前 脑胎 儿 组 织未 见 异 常钩 状 手、小 下 颌室 间 隔 缺 损（膜 周 部），右 锁 骨 下 动 脉迷 走，双 侧 脉 络 丛 囊 肿胎 儿 组 织 （）钩 状 手、草 莓 头左 心 发 育 不 良、室 间 隔 缺 损、肺 动 脉异 位 起 源 可 能，胃 泡 显 示 不 清，膈 疝，胆 囊 增 大，单 脐 动 脉羊 水，钩 状 手，双 侧 桡 骨 缺 如羊 水，钩 状 手，双 侧 桡 骨 缺 如 或 发 育 不 全胎 儿 水 肿胎 儿 组 织 （）钩 状 手，双 侧 尺 骨 缺 如；一 足 并 趾且 缺 一 脚 趾，草 莓 头全 前 脑？胼 胝 体 显 示 不 清，双 侧 脉 络丛 囊 肿，室 间 隔 缺 损，胃 泡 未 显 示胎 儿 组 织 （）钩 状 手，双 上 肢 前 臂 桡 骨 显 示 不 清胎 儿 水 肿，心 脏 畸 形 待 排，鼻 骨 显 示不 清胎 儿 组 织 （）双 上 肢 桡 骨 缺 如，小 下 颌 畸 形双 侧 脉 络 丛 囊 肿，室 间 隔 缺 损，单 一动 脉 干，胃 泡 显 示 不 清羊 水，左 手 多 根 指 骨 缺 如羊 水，未 见 异 常 双 侧 掌 骨 可 见，部 分 手 指 显 示 不 清 增 厚，脑 积 水胎 儿 组 织未 见 异 常 左 侧 上 肢 尺 骨 缺 如，下 肢 缺 如心 内 膜 垫 缺 损，单 脐 动 脉胎 儿 组 织未 见 异 常 双 手 小 指、中 节 指 骨 显 示 不 清，右足 草 鞋 足 姿 势，脊 柱 侧 凸 畸 形、半椎 体胎 儿 组 织未 见 异 常 左 足 第脚 趾 见 两 节 趾 骨；右足 第脚 趾 见 一 节 趾 骨左 侧 肾 囊 肿，左 心 室 强 光 点胎 儿 组 织未 见 异 常 左 上 肢 缺 如，右 侧 尺 骨 桡 骨 缺 如胎 儿 组 织未 见 异 常 一 侧 下 肢 缺 如腹 裂 畸 形，单 脐 动 脉胎 儿 组 织未 见 异 常 左 手 在 腕 骨 远 端 缺 如、手 指 缺 如胎 儿 组 织未 见 异 常 右 侧 手 指 重 叠 指；、椎 体形 态 异 常室 间 隔 缺 损，融 合 肾，脊 髓 圆 椎 终 丝囊 肿胎 儿 组 织 （）左 手 六 指 畸 形羊 水，未 见 异 常 双 手 六 指 畸 形，双 足 六 趾 畸 形羊 水，未 见 异 常 右 手 六 指 畸 形羊 水，未 见 异 常 左 手 六 指 畸 形羊 水，未 见 异 常 双 手 六 指 畸 形左 心 室 强 光 点羊 水，（），致 病 性 （拒 绝 检 测 变 异来 源）右 足 内 翻，脊 柱 骨 化 不 全水 肿 胎，颈 部 水 囊 瘤，脐 膨 出，膀 胱 未显 示，单 脐 动 脉，静 脉 导 管 未 显 示胎 儿 组 织 （）双 足 内 翻唇 腭 裂，室 间 隔 缺 损，胆 囊 显 示 不 清 胎 儿 组 织 （）右 足 内 翻全 前 脑，喙 鼻，大 动 脉 发 育 异 常 合 并瓣 膜 缺 失 可 能，单 一 脐 动 脉胎 儿 组 织 （）双 足 内 翻脑 积 水；骶 尾 部 脊 柱 开 放 性 脊 柱 裂胎 儿 组 织未 见 异 常 双 足 内 翻脊 髓 圆 锥 位 置 低，未 排 除 脊 柱 隐 性 裂 羊 水，未 见 异 常 右 足 内 翻脑 积 水；腰 骶 部 脊 柱 开 放 性 脊 柱 裂胎 儿 组 织未 见 异 常 双 足 内 翻，摇 椅 足羊 水，未 见 异 常 左 足 内 翻羊 水，未 见 异 常 左 足 内 翻羊 水，未 见 异 常 右 足 内 翻羊 水，未 见 异 常 双 足 内 翻羊 水，未 见 异 常 右 足 内 翻羊 水，（），致 病 性 （拒绝 检 测 变 异 来 源）中 国 产 前 诊 断 杂 志（电 子 版）年 第 卷 第期论著 续 表编 号骨 骼 发 育 异 常其 他 超 声 异 常检 测 标 本 染 色 体 核 型微 缺 失微重 复 及 意 义致 病 基 因 及变 异 类 型 双 足 内 翻羊 水，（），致病 性 ；（拒 绝检 测 变 异 来 源）双 足 内 翻羊 水，（），致病 性 ；（新发）一 侧 足 外 翻 姿 势，脊 柱 排列 不 齐脑 积 水，胸 腹 腔 结 构 显 示 不 清，下腹 部 囊 性 包 块胎 儿 组 织未 见 异 常 股 骨 羊 水，未 见 异 常 股 骨 ，肱 骨 ，右 足 第 四、五 足 趾 短双 侧 侧 脑 室 轻 度 扩 张羊 水，未 见 异 常 股 骨 ，肱 骨 羊 水，（）（）股 骨 ，肱 骨 羊 水，（），致病 性 ；（新 发）股 骨 、肱 骨 羊 水，（），致 病性 ；（新 发）股 骨 羊 水，未 见 异 常犉 犌 犉 犚基因 （）杂 合 突变（新 发）（致 病 性）股 骨 ，肱 骨 ，股骨 长足 长 羊 水，未 见 异 常犉 犌 犉 犚基因 （）杂 合 突变（新 发）（）股 骨 ，肱 骨 脊 髓 圆 锥 低，左 侧 双 肾 盂羊 水，未 见 异 常犆 犗 犔犃基 因 （）杂 合突 变（新 发）（疑 似致 病）股 骨 ，四 肢 呈 姿势 固 定全 身 皮 肤 水 肿羊 水，未 见 异 常犜 犚 犐 犘 基因 （）纯 合 突 变（父 母 携带）（疑 似 致 病）三 叶 草 型 头 颅，双 手 拇 指粗 大、第 指 呈“手 套征”，双 足 拇 指 粗 大，双 足第 趾 呈“手 套 征”，提 示 并 指趾 畸 形胎 儿 组 织未 见 异 常犉 犌 犉 犚基 因 （）杂 合 突变（新 发）（致 病 性）双 侧 股 骨 弯 曲、双 足 拇 趾偏 向 内 侧，可 疑 小 下 颌，颈椎 体 显 示 不 清，骶 尾部 两 侧 椎 弓 板 距 离 大脊 髓 圆 锥 位 置 低，脊 髓 圆 锥 下 方 囊肿，胃 泡 小，双 肾 盂 轻 度 分 离胎 儿 组 织未 见 异 常犛 犗 犡基 因 （）杂 合 突 变（新发）（致 病 性）肋 骨 缩 短，胸 腔 明 显 狭窄，胸 围 缩 小，四 肢 长 骨明 显 短 小 弯 曲，尤 以 股 骨明 显，足 内 翻，小 下 颌 增 厚，右 肾 盂 轻 度 分 离胎 儿 组 织未 见 异 常犛 犗 犡基 因 （）杂 合 突 变（新 发）（）双 下 肢 姿 势 异 常，脊 柱 侧 凸 腹 裂，脐 带 短胎 儿 组 织未 见 异 常未 见 异 常 窄 胸，脊 柱 侧 弯，胸 椎 椎体 广 泛 发 育 不 良，半 椎 体右 室 双 出 口，肺 动 脉 闭 锁，室 间 隔 缺 损，右 位 主 动 脉 弓，右 位 导 管，单 脐 动 脉胎 儿 组 织未 见 异 常未 见 异 常 注：表 示 未 知。论著中 国 产 前 诊 断 杂 志（电 子 版）年 第 卷 第期表组、组 骨 骼 发 育 异 常 胎 儿 遗 传 学 阳 性 检 出 情 况（例）组 别阳 性阴 性小 计组：单 纯 骨 骼 发 育 异 常 组：骨 骼 发 育 异 常 合 并 其 他 超 声 异 常 合 计 注：、组 间 差 异 有 统 计 学 意 义（，犘 ）。核 型 分 析 提 高 了 ，并 识 别 和 鉴 定 了 一些 可 能 导 致 胎 儿 骨 骼 发 育 异 常 表 型 的 候 选 基因 。本 研 究 中 共 检 测 出 例 非 整 倍 体，例 三 体，例 三 体，例 ，（），染 色体 非 整 倍 体 检 出 率 （），比 既 往 报 道 检 出率 高，可 能 与 三 体 及 三 体 除 骨 骼 发 育 异 常 外往 往 合 并 其 他 结 构 畸 形，在 早 孕 期 周 超 声 检 查 及 孕 中 期 周级 产 前 超 声 筛 查 可以 发 现 与 之 相 关 的 表 型 有 关。额 外 检 出（）致 病 性 ，略 低 于 既 往 报 道，可 能 与 产 前胎 儿 行 分 析 检 测 的 表 型 谱 相 对 比 较 狭 窄 和 局限，超 声 对 某 些 骨 骼 异 常 的 诊 断 存 在 偏 差，且 本 研 究样 本 量 较 小 等 因 素 有 关。不 同 骨 骼 发 育 异 常 与 不 同 染 色 体 病 相 关，三体 胎 儿 会 出 现 拇 指 短 小、并 指（趾）、马 蹄 内 翻 足、摇椅 足、桡 骨 缺 如；三 体 胎 儿 会 出 现 轴 后 性 多 指（趾）、手 指 弯 曲 伴 叠 压、马 蹄 内 翻 足、小 骨 盆；综 合 征 产 前 超 声 也 会 有 股 骨 短 等 表 现。本研 究 中，例（编 号 ）超 声 提 示 钩 状 手 胎 儿 中 有例 三 体，其 中例（编 号 ）合 并 桡尺 骨 缺 如；例（编 号 ）部 分 骨 缺 如 的 胎 儿 中，仅 编 号 超声 发 现 桡 骨 缺 如 合 并 小 下 颌 提 示 三 体；例 重 叠指（编 号）合 并 脊 柱 发 育 异 常 提 示 三 体；例（编 号 ）多 指趾 畸 形，例 单 纯 多 指趾 畸 形 未发 现 染 色 体 异 常，仅 有例（编 号）合 并 左 心 室 强光 点 发 现 微 缺 失，为 致 病 性 ；例（编 号 ）马 蹄 内 翻 足 病 例 中，例 合 并 其 他 系 统异 常，检 出例 三 体，例 三 体，剩 余 例 单纯 马 蹄 内 翻 足，检 出例（编 号 ）致 病 性 ，分 别 为 微 缺 失、微 缺 失、微 重 复。微 缺 失 可 表 现 为 智 力 障碍、先 天 性 多 发 畸 形、癫 痫 等，该 缺 失 区 域 包 含犖 犇 犈、犕 犢 犎、犘 犇 犡 犇 犆、犃 犅 犆 犆等 个 蛋 白 编码 基 因，其 中 是 一 种 依 赖 性 跨 膜 转 运蛋 白，主 要 在 肝 和 肾 中 表 达，其 通 过 调 节 具 有 抗 矿 化活 性 的 基 因，调 节 骨 骼 系 统 的 钙 化 过 程，参 与 骨 骼 发育 的 发 展 过 程，但 目 前 没 有 明 确 的 证 据 证 明 与 马蹄 内 翻 足、多 指趾 畸 形 相 关；微 缺 失 可 导致“微 缺 失 综 合 症”，该 区 域 包 含犆 犔 犖、犜 犝 犉 犕、犃 犜 犘犃、犆 犇 等 个 蛋 白 编 码 基 因，症状 主 要 表 现 为 肥 胖、轻 度 发 育 迟 缓 和 行 为 问 题 等；微 重 复 可 导 致“重 复 综 合 征”，该 区域 包 含犈 犔 犖、犖 犆 犉等 个 蛋 白 编 码 基 因，主 要 表现 为 语 言 延 迟、轻 微 的 颅 面 畸 形、认 知 障 碍、先 天 性心 脏 病 等 先 天 发 育 异 常，但 马 蹄 内 翻 足 在 上 述 综 合症 中 均 未 见 报 道，是 否 与 之 有 关 仍 待 进 一 步 研 究。骨 骼 发 育 异 常 调 控 基 因 众 多，在 年 修 订 的遗 传 性 骨 骼 疾 病 的 病 理 学 及 分 类 中 提 到 遗 传 性骨 病 有 种，涉 及 个 基 因。由 于 的 遗 传异 质 性，临 床 表 型 可 从 相 对 轻 微 到 致 命 性，对 于 临 床表 现 无 特 异 性 的 病 例，胎 儿 结 构 异 常 的 表 型 可 能 仅是 某 些 遗 传 性 疾 病 的 一 组 症 状 之 一，因 此 通 过 产 前超 声 明 确 诊 断 具 有 一 定 的 挑 战 性。近 年 来，越 来 越多 的 研 究 者 报 道 目 标 区 域 外 显 子 捕 获 检 测 或 全 外 显子 测 序，可 以 提 高 患 儿 的 致 病 基 因 检 出 率、。本 研 究 中例（编 号 ）四 肢 骨 短 的 胎 儿，发 现例 染 色 体 异 常，例 基 因 突 变，阳 性 检 出 率 为 （），其 中例 ，（），例 微 缺 失，该 区 域 涉 及 基 因犛 犎 犗 犡（图），该 基 因 的 表达 仅 限 于 胎 儿 肾 脏、骨 骼 肌 和 骨 髓 成 纤 维 细 胞，在 骨髓 成 纤 维 细 胞 中 的 表 达 最 高，为 单 倍 剂 量 敏 感 基 因，单 倍 剂 量 不 足 可 导 致 身 材 矮 小、手 脚 短、脊 柱 侧 弯、软 骨 发 育 不 良 等，相 关 文 献 报 道 犛 犎 犗 犡基 因 单 倍 剂 量 不 足 时，胎 儿 可 在 孕 中、晚 期表 现 出 长 骨 短，与 本 研 究 受 检 胎 儿 表 型 相 符。另 外例 四 肢 骨 短 胎 儿 行 检 测 均 发 现 异 常，涉 及 基因 有犉 犌 犉 犚、犆 犗 犔犃、犜 犚 犐 犘，犉 犌 犉 犚基 因 变 异与 软 骨 发 育 不 全 有 关，其 中 第号 外 显 子 的 中 国 产 前 诊 断 杂 志（电 子 版）年 第 卷 第期论著 图 致 病 性 微 缺 失 的 染 色 体 微 阵 列 分 析 结 果图 例 胎 儿 的 检 测 结 果（犜 犚 犐 犘 基 因 （）纯 合 突 变，分 别 遗 传 自 双 亲）注：该 胎 儿 超 声 提 示 胎 儿 水 肿，股 骨 短（），四 肢 姿 势 固 定。论著中 国 产 前 诊 断 杂 志（电 子 版）年 第 卷 第期（）（编 号）为 是犉 犌 犉 犚基 因 中 已知 的 热 点 突 变，是 软 骨 发 育 不 全 患 者 中 最 常 见 的 变异 位 点，编 号 胎 儿 提 示犉 犌 犉 犚基 因 （）新 发 突 变，经 检 索 均 为 目 前 尚 未报 道 过 的 致 病 位 点，虽 评 定 为 临 床 意 义 不 明，但 该 例胎 儿 超 声 提 示 股 骨 、肱 骨 ，股 骨 长足 长 （），符 合 软 骨 发 育 不 全 临 床 表 型；编 号 提 示犆 犗 犔犃基 因 （）新发 突 变，评 为 疑 似 致 病 突 变，与 软 骨 生 成 不 全型 有关；编 号 提 示犜 犚 犐 犘 基 因 （）纯 合 突 变，与 软 骨 发 育 不 全 型 相 关。例（编 号）超 声 表 现 为 三 叶 草 型 头 颅、并 指趾 畸 形 胎 儿，发现犉 犌 犉 犚基 因 （）新 发 突变，与 综 合 征 疾 病 相 关；编 号 均 为 骨形 态 学 异 常 胎 儿，例 发 现犛 犗 犡基 因，主 要 与 弯 肢发 育 异 常 相 关，其 中 编 号 超 声 发 现 胎 儿 肋 骨 缩短、胸 腔 明 显 狭 窄、胸 围 缩 小、四 肢 长 骨 明 显 短 小 弯曲、马 蹄 内 翻 足、小 下 颌，发 现犛 犗 犡基 因 （）经 检 索 为 目 前 尚未 报 道 过 的 致 病 位 点，丰 富 了 胎 儿 骨 骼 异 常 的 基 因型 与 表 型 的 关 系。上 述 检 测 发 现 基 因 突 变 均进 行 一 代 验 证，除 了犜 犚 犐 犘 基 因 为 纯 合 突 变 外，其 余 突 变 均 为 新 发 突 变，呈 常 染 色 体 显 性 遗 传，夫 妇双 方 均 不 携 带 致 病 基 因，再 发 的 概 率 较 低，但 是 不 能完 全 排 除 双 亲 生 殖 细 胞 的 嵌 合 造 成 再 发 的 可 能 性。编 号 胎 儿犜 犚 犐 犘 基 因 突 变 分 别 遗 传 自 双 亲（图），呈 常 染 色 体 隐 性 遗 传，再 生 育 时 有 的 概率 再 发，再 次 妊 娠 时 可 在 妊 娠 早 期 行 绒 毛 膜 穿 刺 术进 行 产 前 诊 断，或 选 择 胚 胎 植 入 前 遗 传 学 诊 断 避 免反 复 生 育 畸 形 胎 儿。本 研 究 发 现，单 纯 和 合 并 其 他 超 声 异 常的 胎 儿 比 单 纯 性 的 胎 儿 有 更 高 的 遗 传 学 阳 性 检出 率。例 合 并 其 他 超 声 异 常 胎 儿，在 染 色 体 核型、结 果 未 见 异 常 后 加 做 的 结 果 仍 为 阴性，致 畸 原 因 不 明。可 能 的 原 因 包 括：检 测技 术 无 法 做 到 覆 盖，有 可 能 遗 漏 致 病 基 因 突变；不 排 除 基 因 外 显 子 区 域 以 外 的 序 列异 常，如 非 编 码 区 和 内 含 子 突 变，从 而 影 响 了 蛋 白 质的 表 达，导 致 疾 病 发 生；其 他 因 素：环 境、药 物 因 素等。对 病 因 未 明 的 骨 骼 发 育 异 常 胎 儿 我 们 可 进 一 步增 加 测 序 深 度 或 应 用 全 基 因 组 测 序 进 行 重 测 序 寻 找致 病 原 因。综 上 所 述，胎 儿 与 染 色 体 非 整 倍 体、染 色 体微 缺 失 微 重 复 综 合 征 及 基 因 突 变 关 系 密 切，应 建 议介 入 性 产 前 诊 断，并 进 行 详 细 的 超 声 检 查。本 研 究为 回 顾 性 分 析，具 有 一 定 的 局 限 性，一 是 样 本 量 较小，结 果 可 能 存 在 偏 倚；二 是 对 胎 儿 研 究 不 够 深 入，大 部 分 胎 儿 尤 其 是 合 并 其 他 超 声 异 常 胎 儿未 进 一 步 行 检 测。进 一 步 的 研 究 应 该 继 续 收集 更 多 病 例，对 染 色 体 阴 性 结 果 胎 儿 进 行 检测，分 析 其 相 关 性 及 可 行 性，从 而 提 供 更 加 精 准 的 产前 诊 断，为 产 前 遗 传 咨 询、预 后 判 断 及 再 发 风 险 评 估提 供 依 据。参考文献 ，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：李 胜 利胎 儿 畸 形 产 前 超 声 诊 断 学北 京：人 民 军 医 出 版社 ：，：（），（）：郭 乔 丽，符 芳，李 茹，等染 色 体 微 阵 列 分 析 技 术 在 核 型 正 常 的骨 骼 发 育 异 常 患 儿 中 的 应 用 研 究中 华 医 学 遗 传 学 杂 志，（）：，中 国 产 前 诊 断 杂 志（电 子 版）年 第 卷 第期论著 ，（）：周 正，吴 洁 丽，陈 文 殊，等产 前 超 声 筛 查 胎 儿 骨 骼 畸 形 与 染 色体 微 阵 列 分 析 特 征 的 相 关 性 分 析生 殖 医 学 杂 志，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：张 梦 汀，吴 东，郭 梁 洁，等例 基 因 杂 合 性 缺 失 致 软 骨 生 成 障 碍 胎 儿 的 遗 传 学 分 析中 华 实 用 诊断 与 治 疗 杂 志，（）：黄 演 林，石 晓 梅，汪 安 石，等基 于 技 术 的 基 因突 变 胎 儿 产 前 临 床 表 型 与 基 因 型 分 析中 国 产 前 诊 断 杂 志（电 子 版），（）：，（）：（收 稿 日 期：）编 辑：刘 邓 浩视频导读减 少 无 创 筛 查 假 阴 性 及 检 测 失 败 率 胎 儿 游 离犇 犖 犃富 集 技 术许 争 峰（南 京 医 科 大 学 附 属 妇 产 医 院 南 京 市 妇 幼 保 健 院，江 苏 南 京 ）犇 犗 犐：来 自 南 京 医 科 大 学 附 属 妇 产 医 院 许 争 峰 教 授 从 技 术 角度 出 发，给 我 们 带 来 了“减 少 无 创 筛 查 假 阴 性 及 检 测 失 败 率胎 儿 游 离 富 集 技 术”。许 教 授 从 中 存 在 的 问题 假 阴 性，检 测 失 败 出 发，分 析 了 假 阴 性 和 检 测 失 败 的原 因，提 出 了“胎 儿 游 离 富 集 技 术”。之 后 详 细 介 绍 了富 集 方 法，通 过 建 立 不 同 片 段 大 小 区 间，回 顾 性 分 析，例 男 性 胎 儿 测 序 数 据，建 立 了 提 高 胎 儿 浓 度 的 富 集 方 法。最 后 通 过 例 临 床 样 本 平 行 验 证结 果，认 为 与 传 统 方 法 相 比，富 集 方 法 可 将 胎 儿 浓 度 提 高倍 左 右，敏 感 性 不 变，特 异 性 略 微 降 低，但 是 富 集方 法 的 检 测 失 败 率 显 著 降 低（与 ），也 可 以 显 著 减 少 假 阴 性 的 发 生（，的 假 阴 性 可 以 被富 集 方 法 检 出）。