7例甲状腺具有乳头状癌核特征的非浸润性滤泡性肿瘤临床病理分析.pdf

中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志 2023 年第 31 卷第 5 期1 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院病理科（上海，200437）2 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院耳鼻咽喉科通信作者：张树辉，主任医师.Email:甲状腺癌是一种非常常见的内分泌系统恶性肿瘤，近 20 年来发病率不断上升，女性更为常见，发病率占女性肿瘤的第六位。据 中国癌症登记年度报告1显示，甲状腺癌总体人群年龄标化发病率的平均每年增长百分比为 12.4%，而标化死亡率为2.9%。甲状腺癌的主要组织学类型有甲状腺乳头状癌（PTC）,滤泡癌（FTC）和未分化癌（ATC）等，其中PTC 占全球病例的 80%2。2017 年，世界卫生组织将之前称为非浸润性包裹性滤泡型甲状腺乳头状癌（NI-EFVPTC）的一类肿瘤新命名为 NIFTP，并重新分类3。目前为止国外报道比较多，国内较少。有文献报道，欧美国家 50%以上的滤泡型甲状腺乳头状癌（FVPTC）均属于此种类型4-6。这一新命名的提用使病变性质发生了改变，不再归为恶性，不仅减轻了患者及家属的负面心理负担，而且增加了医生选doi:10.16542/ki.issn.1007-4856.2023.05.0107 例甲状腺具有乳头状癌核特征的非浸润性滤泡性肿瘤临床病理分析胡爱艳1陈斯2李明2张树辉1揖摘要铱 目的 探讨甲状腺具有乳头状癌核特征的非浸润性滤泡性肿瘤（NIFTP）的临床病理特征、诊治及预后。方法 应用光镜、免疫组化染色及聚合酶链式反应（PCR）技术对 7 例 NIFTP 进行观察，并复习相关文献。结果 7 例 NIFTP 中女性 3 例、男性4 例，平均年龄 48.9（35耀64）岁。均为超声检查发现，TI-RADS 3-4A 类。光镜下，细胞以滤泡状生长方式为主，细胞核呈毛玻璃样改变，可见核沟，其中 2 例同时伴有乳头状癌（PTC）。免疫表型：肿瘤细胞 CK19、TG、TPO、Galectin-3 等均有不同程度阳性。PCR结果显示 1 例 K-RAS 突变；1 例（伴发乳头状癌）显示 NRAS 突变（PTC 与 NIFTP 均突变）。患者均行甲状腺腺叶切除术，术后随访 8耀57 个月，未见肿瘤复发或转移。结论 NIFTP 临床多无症状，特征性组织学形态、免疫组化及基因检测有助于诊断与鉴别诊断，随访资料显示预后较好。揖关键词铱 甲状腺非浸润性滤泡性肿瘤；乳头状癌核特征；临床病理学；免疫组织化学；分子研究Noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features(NIFTP):a clinicopathological analysis of seven casesHU Aiyan,CHEN Si,LI Ming,ZHANG ShuhuiDepartment of Pathology,Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western medicine,ShanghaiUniversity of Traditional Chinese Medicine,Shanghai,200437,China【Abstract】Objective To ulteriorly elucidate the clinicopathological features,therapy and prognosis of the NIFTP.MethodsSeven cases of NIFTP were studied by histology,immunohistochemistry and PCR,and review of relevant literatures.Results A total of7 patients were examined(4 males and 3 females)with an average age of 48.9 years(35 to 64 y).Thyroid nodules were foundincidentally by B-type ultrasound examination,and classified as TI-RADS 3-4A.Histologically,there were encapsulated orwell-circumscribed follicular lesions.Some of the tumor cells showed nuclear characteristics of papillary thyroid carcinoma,two of themhad concurrent PTC.Tumor cells were variably positive for CK19、TG、TPO、Galectin-3.Two mutation was found in K-RAS andNRAS.All the patients underwent thyroidectomy.Recurrence or metastasis was not found after 3-52 months follow-up.ConclusionMost NIFTP patients present with the unintentional nodules.Morphologic,immunohistochemical features and genetic test are helpful fordifferential diagnosis.Follow-up data suggest that NIFTP has favorable prognosis.【Key words】non-invasive encapsulated follicular tumor;papillary-like nuclear features;clinical pathology;immunohistochemistry;molecular research362Chin J Otorhinolaryngol Integ Med 2023.Vol.31.No.5择保守治疗及低频率随访的安全性，有效避免了过渡治疗。本文通过对 7 例 NIFTP 的临床病理学特征、治疗及预后进行回顾性分析，以期进一步提升对该肿瘤的认知。资料与方法1 临床资料搜集上海中医药大学附属中西医结合岳阳医院 2017 年 6 月耀2021 年 7 月期间 7 例 NIFTP 手术切除标本。回顾分析临床病理资料并复习相关文献。所有病例均经两名有经验的病理医师重新阅片。2 方法标本经常规固定，脱水、石蜡包埋，4滋m 厚度切片，HE 染色，光学显微镜下观察其病理组织学形态。免疫组化采用 EnVision 两步法染色，选用一抗 CK19、TG、TPO、Galectin-3、CyclinD1、HBME-1、KRAS，P53、Ki67 等均购自福州迈新公司。BRAF V600E 抗体购自 DAKO 公司。PBS 代替一抗作为阴性对照。分子病理学检测采用 ARMS 法，人类 K-RAS/N-RAS/B-RAF V600E 基因突变联合检测试剂盒购自厦门艾德公司。操作按说明书进行。结果1 临床特征7 例 NIFTP 中女性 3 例、男性 4 例，平均年龄48.9（35耀64）岁。均为超声检查发现，无明显症状。超声示 3 例为混合回声结节，4 例为低回声结节，边界均较清，3 例伴钙化，分别为 TI-RADS3 类或 TI-RADS4A 类。病变均为单发，2 例位于甲状腺右叶，5例位于甲状腺左叶。甲状腺各项激素水平 4 例正常；病例 1（伴发 PTC）与病例 7 甲状腺球蛋白（TG）增高（合并结节性甲状腺肿）；病例 5 术前患有甲状腺功能减退（合并桥本氏甲状腺炎），TG 降低。患者资料，见表 1。表 1 7 例 NIFTP 的临床资料及随访病例性别年龄（岁）临床症状1女52体检发现肿瘤部位左叶7男44体检发现右叶肿瘤最大径（cm）0.31甲状腺功能TG 升高TG 升高手术方式伴发乳头状癌随访（月）预后（复发/转移）双侧腺叶切除两枚（直径 0.2及 0.3cm）8无双侧腺叶切除无10无6女44体检发现左叶0.4正常一侧腺叶切除一枚，直径0.6cm54无5男56体检发现右叶1.5TG 降低双侧腺叶切除无57无2男47体检发现左叶2.3正常一侧腺叶切除无12无3男35体检发现左叶1.4正常一侧腺叶切除无10无4女64体检发现左叶1.1正常一侧腺叶切除无47无2 病理检查2.1 巨检肿瘤最大径 0.3耀2.3cm，平均直径 1.1cm，与周围甲状腺组织界限清或有完整包膜。切面灰黄或灰黄灰红色，质软，实性，质地中等，未见出血及坏死。其中 3 例伴钙化。2 例（病例 1 与 6）伴发乳头状癌，肿块间距均大于 1cm。2.2 镜检 7 例甲状腺切除标本 HE 镜下可见肿瘤组织界限清楚或有完整包膜（图 1），无血管及包膜侵犯；细胞以滤泡状生长方式为主，滤泡大小不等（图2），可见腔内胶质浓缩，并可见细胞密集区（图 3）。部分病例可见不典型的乳头样结构，但无血管轴心（图 4）。细胞核可呈毛玻璃样改变，可见核重叠、核沟及包涵体（图 5），但无细胞坏死、砂砾体及核分裂像。肿瘤间质有纤维化、钙化现象，周围甲状腺可见桥本甲状腺炎或结节性甲状腺肿等病理学改变。2例（病例 1 与 6）伴发乳头状癌，镜下呈浸润性生长，并见典型的甲状腺乳头状癌核结构及复杂的乳头分支结构。图 1 肿瘤组织有完整包膜（HE200）；图 2 细胞以滤泡状生长方式为主，滤泡大小不等（HE200）；图 3 肿瘤细胞密集区，无滤泡结构（HE200）；图 4 不典型乳头样结构，无血管轴心（HE100）；图 5 肿瘤细胞核呈毛玻璃样改变，可见核沟及包涵体（HE400）363中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志 2023 年第 31 卷第 5 期讨论1 NIFTP 的定义NIFTP 是一种非侵袭性肿瘤，其包膜或界限清楚，具有滤泡生长模式和甲状腺乳头状癌核的特征，无真性乳头状结构和砂粒体，无任何侵袭性 PTC亚型和低分化癌的表现7，被认为是一种交界性或恶性前病变。2 临床特征目前最新研究显示，该肿瘤在欧美等西方国家的发病率较高（约 13.3%），在亚洲等国家发病率相对较低（约 1.6%）3。患者多表现为无症状结节，甲状腺功能多正常，合并结节性甲状腺肿或桥本甲状腺炎者可表现为甲状腺功能异常。肿瘤直径大小不定，常见为 2耀4cm，可更大。与周围界限清或有完整包膜。发病年龄跨度广，但多见于 40耀60 岁。女性发病率较高（男女比约 1颐3耀1颐4）。超声常见表现为边界清楚，回声强度广泛变化，可表现为低、高或等回声8，无侵袭性甲状腺癌的相关征象9。TIRADS 分级大多数为 4 级，少数提示为 3 或 5 级。本组 7 例中患者均为体检发现，无明显症状，肿瘤直径 0.3耀2.3cm，图 8 NIFTP 中 KRAS 第 3 外显子点突变 图 9 NIFTP 中 NRAS 第 2 外显子点突变图 10 阴性对照2.3 免疫组化肿瘤细胞CK19（图 6）、Galectin-3（图 7）、HBME-1、CyclinD1 均有不同程度阳性，KRAS、BRAF V600E均阴性，Ki67 增殖指数臆1豫，见表 2。图 6 肿瘤细胞 CK19 胞质阳性（IHC200）图 7 肿瘤细胞 Galectin-3 胞质阳性（IHC200）2.4 分子检测本实验对 NIFTP 和伴发的 PTC 均行ARMS 法基因检测，病例 5 存在 KRAS 第 3 外显子突变（图 8），病例 6 伴发乳头状癌（直径 0.6cm）检测结果显示 NRAS 第 2 外显子点突变（图 9），其余病例均无突变（图 10），见表 2。3 随访7 例患者随访 8耀57 个月，均无复发或转移，见表 1。表 2 7 例 NIFTP 肿瘤细胞免疫组化及分子检测结果CK19Galectin-3CyclinD11部分+-HBME-1-2+-3少量+-+KRAS-BRAF V600E-PCR无无无4+部分+-无5+-KRAS 突变6+少量+-NIFTP 与 PTC 均有 NRAS 突变7+-+-无364Chin J Otorhinolaryngol Integ Med 2023.Vol.31.No.54 例男性，3 例女性，年龄 35耀64 岁，3 例示 TI-RADS3 类，4 例 TI-RADS 4A 类。3 组织学特征2017 年内分泌器官肿瘤世界卫生组织明确提出了 NIFTP 的诊断标准：淤包膜完整或界限清楚；于无浸润；盂滤泡生长方式；榆乳头状癌核特征，细胞核评分 2耀3 分。排除性指标为：无分化良好的乳头结构；无沙砾体；约30%实性/梁状/岛屿状生长模式；无血管或包膜浸润；无肿瘤性坏死；核分裂像约3个/10 个高倍镜视野（400伊）。该肿瘤的诊断需要病变完全切除后，肿瘤与周围组织全部取材，严格按照诊断标准进行。本组病例全部取材后，镜下观察：具有完整包膜或与周围组织界限清楚，呈滤泡型方式生长，未见核分裂像、砂粒体及坏死，肿瘤细胞核呈毛玻璃样，可见核沟，无典型乳头结构，参照 WHO 诊断标准，本组病例诊断均符合 NIFTP。4 免疫组化本组 7 例 NIFTP 的免疫组化结果与其他滤泡源性肿瘤类似，CK19、Galectin-3、HBME-1、CyclinD1均有不同程度阳性，可见免疫组化对于 NIFTP 的诊断具有一定的提示作用。5 分子学改变Ghossein 等10对 NIFTP 的分子学改变进行了深入研究，检测到了高频 RAS 突变，还有部分 PPAGR和 THADA 重排，很少有 BRAFV600E 突变。其高RAS 突变率与滤泡性肿瘤的基因改变类似11。Point 等12研究发现了典型的乳头结构与 BRAFV600E 突变之间有一定关系，在没有任何乳头结构的 EFVPTC 肿瘤中没有 BRAF V600E 突变。其他研究人员也发现乳头状癌常伴有 BRAF V600E 突变13，14。BRAF V600E 突变属于高危突变，应该加强随访，严格定期监测血清甲状腺球蛋白水平及颈部超声15。本组 7 例肿瘤采用 ARMS 法进行 K-RAS、N-RAS 以及 B-RAF 基因检测，1 例显示 K-RAS 突变，1 例显示 NRAS 突变，RAS 突变率 约为 28.5%，BRAF V600E 均为阴性，与文献报道结果基本相符。综上所述，基因突变检测有助于 NIFTP 的诊断。因研究病例数量有限，该肿瘤的基因突变情况还需积累更多病例深入研究。6 鉴别诊断淤乳头状癌（PTC）：总有经典的乳头状癌核特征及真性乳头结构，而 NIFTP 无真性乳头结构。于滤泡癌：呈侵袭性生长，不具有乳头状癌的细胞核特征，其诊断需要有明确的包膜侵犯或脉管侵犯。CK19 基本均为阴性。盂滤泡性腺瘤：是良性的有包膜的肿瘤，呈滤泡细胞分化，无乳头状癌核特征。榆结节性甲状腺肿滤泡性增生结节：其常发生在结节性甲状腺肿的背景上，可有包膜，结节内大小滤泡混合，上皮细胞均无明显异型性，细胞核无乳头状癌核特征。虞恶性潜能未定的滤泡性肿瘤：无乳头状癌核特征，存在可疑包膜或血管侵犯。愚恶性潜能未定的高分化肿瘤：有可疑包膜或血管侵犯。7 治疗及预后随着人们体检意识的增加、超声及细针穿刺的广泛应用，亚临床肿瘤的检出逐年增多，虽然超声、细胞学及分子检查有助于 NIFTP 的诊断，但其结果与包裹性滤泡型 PTC 有一定重叠，尤其在清晰的组织界限上。鉴于 NIFTP 的诊断标准，术前诊断是不可能的，而术中冰冻取材有限，也常常无法达到临床医生的理想诊断效果。就目前来看，没有一套固定的检查结果可以提供 NIFTP 的准确诊断，但是临床医生了解到该肿瘤可能是 NIFTP 也是很重要的，有助于综合分析患者的情况，灵活的选择手术方式。NIFTP 虽然罕见，但可与 PTC 同时发生，有文献报道甲状腺双侧 NIFTP 伴发双侧 PTC16。本组中有 2 例 NIFTP 伴发同侧 PTC，患者行单侧（病例 6）及双侧（病例 1）腺叶切除术，术后按照 PTC 行 TSH抑制，未行放射性碘治疗，每 6 个月随访，定期监测甲状腺激素水平，随访至今无复发转移。这提示病理医生诊断 NIFTP 要严格参照诊断标准，同时要注意其他结节有伴发乳头状癌的可能。NIFTP 预后良好，目前研究显示，完整切除后无复发或转移。2016 年，国际多学科工作组曾对 109例患者进行预后评估，尽管半数以上的患者仅行单纯腺叶切除术，且所有患者均未行碘 131 治疗，但术后随访 10耀26 年所有患者均无复发或转移。这一研究证明了该肿瘤完整切除后的良好预后17。也有文献中建议行单纯肿瘤切除18，均不建议行完整的甲状腺切除及放射性碘治疗。本组术后随访 8耀57个月不等，均无复发或转移。2019 年，一项关于 NIFTP 的综述显示，NIFTP 死亡率为 0，仅发现 1 例肺转移19，说明该肿瘤会出现远处转移，也有文献报道出现过区域淋巴结转移20，因此 NIFTP 的诊断需要严格参照诊断标准，术后需长期随访。NIFTP 患者的预后情况，还需要收集更多病例深入研究。365中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志 2023 年第 31 卷第 5 期参考文献1Wang J,Yu F,Shang Y,Ping Z,Liu L.Thyroid cancer:incidence and mortality trends in China,2005-2015.Endocrine.2020,68(1):163-173.2Khan MS,Qadri Q,Makhdoomi MJ,Wani MA,et al.RET/PTCGeneRearrangementsinThyroidCarcino-genesis:Assessment and Clinico-Pathological Correlations.Pathol Oncol Res.2020,26(1):507-513.3Amendoeira I,Maia T,Sobrinho-Simoes M.Non-invasivefollicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclearfeatures(NIFTP):impact on the reclassification of thyroidnodules.Endocr Relat Cancer.2018,25(4):247-258.4Bychkov A,Jung CK,Liu Z,et al.Noninvasive FollicularThyroid Neoplasm with Papillary-Like Nuclear Features inAsian Practice:Perspectives for Surgical Pathology andCytopathology.Endocr 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