B7-H3（CD276）在呼吸系统疾病中作用机制的研究进展.pdf

潍坊医学院附属医院(临床医学院)潍坊医学院.山东 潍坊潍坊医学院附属医院儿科通信作者:武帆:.分子也称为 分子是 家族的成员之一在人类组织中广泛表达 近年研究显示 与肺癌、支气管哮喘、感染性肺炎等呼吸系统疾病的发病及病情严重程度密切相关 早期研究发现 在人类多种器官组织静息细胞表达低但在各类肿瘤、自身免疫性疾病以及感染性疾病细胞中高表达在外周血淋巴细胞中不表达 随着研究的深入发现上述疾病血清可溶性 水平亦明显高于正常人群 可溶性 在活化的 细胞、单核细胞以及树突状细胞中表达并可在血清中用 法检测到 因此本文对 的分子结构、表达形式、生物学活性及其在呼吸系统常见疾病中的作用机制、临床特征等进行综述为指导临床早期诊断及判断预后提供帮助一、的结构和表达形式 是 免疫球蛋白超家族成员之一属于 家族的免疫分子最初从人类树突状细胞来源的 文库中克隆而来 位于人染色体 上由 大小的 所编码长度为 个碱基由 个氨基酸组成为型跨膜糖蛋白在氨基酸端有一个信号肽包括细胞外的免疫球蛋白样可变区()、恒定区()、跨膜区和 个氨基酸的包浆区 相对分子质量在 之间 人类 基因由于剪接差异形成两种不同形式的剪切体:一种为 又称由 个免疫球蛋白结构域组成另一种为 又称 其分子胞外段由 个免疫球蛋白结构域组成 基因序列研究发现 为 串联外显子复制的结果分子量为 在第一个 样结构域末端存在“”个保守性氨基酸而 则不存在该段序列 有膜型()和可溶性()两种存在形式 存在于活化的 淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞可在基质金属蛋白酶()的切割下脱落形成 实验证实可溶性 仅来源于 而 仅以膜型形式存在保守性氨基酸 的存在可能是导致 不能被剪切成可溶性蛋白的原因二、的免疫活性 可作用于不同的 细胞亚群影响宿主 细胞免疫应答过程 最初被认为是共刺激分子可刺激、细胞增殖增强细胞毒性 细胞的诱导在 细胞受体信号通路存在的情况下选择性地刺激干扰素()的产生促使 细胞向 分化对肿瘤坏死因子()、白介素()和白介素()等也有上调作用 然而另有学者证实 也可通过抑制 细胞转录因子如激活蛋白()、核因子()等的活性抑制 的分泌因此被认为是共抑制分子 目前的证据表明 对 细胞产生两种不同效应的机制与两种不同的剪接体相关 促进 细胞的增殖和 的产生 则抑制了 细胞的增殖及细胞因子的产生 此外 对 细胞的活性也有抑制作用在 基因缺陷小鼠体内 细胞的百分比和绝对数量均增加 等学者证实其机制与 细胞表面 信号通路特异性激活有关 的过表达降低了 细胞的细胞毒性 对于 的特异性受体目前尚无定论研究发现 具有 样受体()依赖性提示 可能为 的受体分子另有学者发现 能与细胞表面的白细胞介素 受体 亚基()结合表明 与 细胞因子家族之间存在着未知的联系 因此 导致的机体的免疫功能紊乱、自稳态失衡及由此导致的免疫风暴可能是导致机体组织的炎性损伤的重要原因之一临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期三、与呼吸系统疾病的关系呼吸系统疾病是临床最常见的一类疾病国内外研究发现 与呼吸系统多种疾病的发生、发展以及病情预后有关 与肺癌根据全球癌症最新统计报告显示 年肺癌占所有癌症新发病例的 占所有癌症死亡病例的 肺癌依然是致死率第一的恶性肿瘤 研究证实 在肺癌尤其在非小细胞肺癌()组织中高表达其水平与患者的临床预后成负相关在肺腺癌患者血清中 水平也高于健康人群 通 过/、/和/信号通路级联反应触发肺腺癌细胞中表皮生长因子受体()促进肺腺癌的发生发展 目前已观察到 可降低 突变的肺腺癌细胞药物治疗的敏感性 国内研究发现在肺腺癌中 高表达患者对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂()靶向治疗更容易耐药且耐药的发生时间更短由此推测 有望作为避免或延缓肺腺癌 靶向治疗发生耐药的潜在靶点 目前 靶向嵌合抗原受体 细胞()已证实在小鼠和体外实验可抑制 生长尤其对伴有 和 分泌的 效果明显 抗 单克隆抗体奥布尔他抗()已成功用于()非小细胞肺癌患者的免疫治疗并取得了良好的临床疗效 与肺腺癌调节转录因子()结合激活上皮 间叶转化()途径促进肺腺癌的转移 使上皮细胞失去极性并与周围的上皮组织分离转化为具有游走能力的间质细胞 可调控 相关因子的表达通过/通路上调 的表达从而促进 与 转移相关的激活 综上说明 在促进肺癌细胞增殖、侵袭和转移方面可作为独立预测的指标 靶向对肺癌的免疫治疗具有一定的临床指导意义 与支气管哮喘支气管哮喘是临床上最常见的慢性气道炎症性疾病 研究发现支气管哮喘患儿血清 水平明显升高急性发作期升高更显著并与肺功能成负相关 研究证实 对 细胞存在正性调节作用促使/平衡向 偏倚在哮喘患者血清中 与白介素()水平呈正相关 是 细胞分泌的主要细胞因子可趋化嗜酸性粒细胞聚集诱导 细胞合成 抗体引起喘息发作 等研究发现 融合蛋白通过上调 细胞 转录因子的表达而促进 细胞分化参与哮喘发展 此外 在中性粒细胞哮喘对/细胞失衡发挥了重要作用 可促进 细胞分化并促进 细胞分化的关键受体维甲酸相关孤儿受体()过表达且对 的作用存在剂量依赖性哮喘患者存在微小()异常表达研究发现 与 成负相关 表达上调后肺组织 与信号转导子和转录激活子()表达水平下降 与 协同作用进一步增强 型炎症反应 另有学者发现 对 也有相反的作用 是 的直接靶基因 通过与 位点结合降解 使 表达降低从而抑制哮喘发生 因此 有可能成为判断哮喘严重度及预后的生物学指标 但 在哪种类型的哮喘中促进疾病进展或控制病情发作需进一步研究 在感染性肺炎中的作用机制()与肺炎支原体肺炎肺炎支原体()是临床上常见的一种呼吸道病原体目前普遍认为肺炎支原体肺炎()的发病机制主要集中在免疫损害学说自身免疫抗体与细胞因子相互诱导造成机体免疫反应过度紊乱导致疾病的发生当机体被 感染后血浆及肺泡灌洗液()中 的水平异常升高且与疾病严重程度成正相关 是 感染后发病的主要炎症介质 通过参与/信号通路促进 细胞因子、的分泌加重肺部组织炎症损伤 也可激活 炎症小体炎症小体和 信号级联形成正反馈回路与 共同促进下游炎性因子 的分泌导致细胞的程序化死亡 另外在 感染患者血清 与 水平成正相关 作为促炎因子可直接刺激初始 细胞增殖和促进 的产临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期生在 中 水平同样受 调节/轴在重症 中发挥重要作用 水平降低相应 水平升高并与 细胞分泌的细胞因子 水平呈正相关 感染后 通过与炎症因子的相互作用及级联反应参与组织细胞凋亡导致肺组织及其他组织器官的炎症损伤 然而 感染后引起的免疫级联反应中哪种细胞因子占主导地位尚未十分明确()与脓毒症及肺炎链球菌脑膜炎 目前在细菌性肺炎的表达尚未见报道但研究证实细菌性脓毒症患者血浆 水平增高其水平高低与感染程度正相关且该水平与临床结局和血浆 和 水平相关 通过 和 依赖机制放大了革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌引发的炎症反应在小鼠肺炎链球菌()脑膜炎模型中发现 通过 信号机制增强小鼠脑内 下游 和 通路的激活进一步介导脑内炎症反应同时 能够促使趋化因子如单核细胞趋化蛋白()的表达增加加剧脑损伤 对脑损伤特异性标志物神经元特异性烯醇化酶()及中枢神经特异性蛋白()的基因表达也发挥了上调作用血清水平越高脑损伤的程度越重 关于 在细菌和病毒性肺炎中的作用机制及对病情影响的研究尚少尚需要更多的动物实验、体外实验及临床研究证实 与急性肺损伤急性肺损伤()及其更严重的急性呼吸窘迫综合征()是肺内过度的炎症反应肺泡 毛细血管屏障破坏和肺水肿导致的气体交换严重受损 研究证实 通过抑制 的激活并通过下调趋化因子配体()的表达和释放减弱脂多糖诱导的肺多形核中性粒细胞()趋化和跨内皮迁移降低肺多形核中性粒细胞浸润及肺髓过氧化物酶()的活性从而显著减轻肺损伤四、总结与展望 作为 家族新成员逐渐被人们所认识其分子结构及表达谱已经明确但 的确切受体目前仍然未知 的生物学功能复杂其在免疫调节中可能存在共抑制和(或)共刺激作用国内外研究发现 与肺癌、支气管哮喘、肺炎支原体肺炎、细菌感染以及急性肺损伤均存在相关性 然而对 未来能否作为呼吸系统疾病的治疗靶点仍缺乏更多的临床研究需更多的临床病例及多中心研究证实特别是各种细菌及病毒所致的重症肺部感染参考文献 .:.():.():.():().:.:?.():.():.:.():.():.():.():.():.():.临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期():.:.:./.():.:.():.:.:.():.():.():.():.:./.():.():.:.():.():./.():.:.曹小彩 余增渊 王盈红 等.调控 细胞介导免疫应答对肺炎支原体肺炎患儿病情进展的影响.中华医院感染学杂志 ():.():.:./.():.():.():.():.:.收稿日期:临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期