肿瘤免疫治疗讲座.pptx

1 肿肿 瘤瘤 免免 疫疫 治治 疗疗23肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤治疗模式，属于肿瘤生物治疗范畴。4 肿瘤免疫治疗研究的历史背景：肿瘤免疫治疗研究的历史背景：18911891年年:纽约一名外科医生纽约一名外科医生William ColeyWilliam Coley用细菌来治疗肿瘤的试验开用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。1940-50年代：年代：TSTA（肿瘤特异性移植抗原）的提出。（肿瘤特异性移植抗原）的提出。1970年代：年代：IL-2、细胞及体液免疫抗肿瘤研究。、细胞及体液免疫抗肿瘤研究。1980年代：年代：Steven.Rosenberg.LAK.TIL治疗黑色素瘤等肿瘤治疗黑色素瘤等肿瘤19841984年，美国国立癌症研究院史蒂夫年，美国国立癌症研究院史蒂夫罗森伯格罗森伯格(Steve Rosenberg)(Steve Rosenberg)团队团队成功地用高剂量白细胞介素成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。带来一线曙光。1985年：年：生物治疗概念的提出生物治疗概念的提出5StevenRosenbergsayshis30-yearpushforanimmune-basedassaultonmelanomaisworkingatlast62010年Dendreon公司经历15年开发，花费十亿美元的治疗性肿瘤疫苗-Provenge(sipuleucelT)将成为首个在美国获准的治疗性肿瘤疫苗，用于治疗转移型激素难治性晚期前列腺肿瘤。78How can we harness the immune response?How can we harness the immune response?Tumour cell presentBroken up to release antigensAPCAPC recruits T cells able to recognise tumour antigensTTThCTLCTL recognise and destroy other tumour cellsCTLTh cells educate other T/B cellsBAb/ADCC/cytokine attack910 被动免疫治疗被动免疫治疗单克隆抗体抗肿瘤作用机制：Apoptosis inductionComplement-mediated cytotoxicityADCCNKMConjugated to toxin/isotope11Antibody-based immunotherapyAntibody-based immunotherapyNameMalignancyTargetRituxanB cell lymphomaCD20HerceptinBreast,lymphomaHer-2/neuCampathB-CLLCD52ErbituxColo-rectalEGFRAvastinColo-rectalVEGFNameMalignancyTargetMylotargAMLCD33(calicheamicin)BexxarB cell lymphomaCD20(131In/90Y)12 主动免疫治疗主动免疫治疗疫苗策略疫苗策略-：多肽多肽/蛋白质疫苗蛋白质疫苗 核酸疫苗核酸疫苗 DC疫苗疫苗细胞治疗细胞治疗：肿瘤特异性：肿瘤特异性 CTL 肿瘤诱导的肿瘤诱导的APC13Complete regression of a large liver metastasis from kidney cancer in a patient treated with IL-2.Regression is ongoing seven years laterRosenberg(2001)Nature,411;381-414Effectiveness of multiple antigen vaccines Patient with multiple metastatic melanomas treated with tyrosinase/gp100/MART vaccine15161717转移性恶性黑色素瘤的免疫治疗转移性恶性黑色素瘤的免疫治疗1818白细胞素介白细胞素介-2(IL-2)1.IL-2治疗作用?2.治疗方案如何?3.IL-2相关毒性？1919IL-2 600,000 or720,000 IU/kg 静滴静滴15 分分钟，钟，q8h，共，共14 次次 休息休息6-9 天后，继续同样治疗天后，继续同样治疗JClinOncol1999;17:21052116202021212222uORR:16%uCR:6%u4%获得持久完全缓解.u1998年，IL-2被FDA批准治疗转移性黑色素瘤。2323IFN-au85例晚期黑色素瘤病人随机IL-24.5X106U/m2+IFN-alpha3X106U/m2对比IL-24.5X106U/m2uPR:5%vs10%receivingIL-2alonevsIL-2/IFN-alpha(P=.30).uIL-2(10.2months)vsIL-2/IFN-alpha(9.7months).JClinOncol1993;11:19691977.24242525uInsummary,IFN-aimprovesresponseratesbutnotOSandcannotberecommendedfortreatmentofmetastaticmalignantmelanoma.2626Anti-CTL-A4(anti-CD152)uipilimumab(MDX-010)utremelimumab(CP-675,206)27272828ImprovedSurvivalwithIpilimumabinPatientswithMetastaticMelanomaNEnglJMed2010292930303131Ipilimumab+DacarbazineforPreviouslyUntreatedMetastaticMelanoma323233333434uMar.25,2011TheU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)announcedtodayitsapprovalofanewtreatmentforadvancedmelanoma.-ipilimumab35u2008年，Naomi N.Hunder9单独使用免疫疗法成功治愈晚期皮肤黑色素瘤。他们采用体外激活的自体NY-ESO-1抗原特异性CD4+T细胞回输使黑色素瘤的肺部及腹腔转移灶完全消失，随访26个月未见复发。令人惊奇的是：NY-ESO-1特异性 CD4+T细胞输注治疗还可诱导自身T淋巴细胞产生针对黑色素瘤其它抗原MAGE-3 和MART-1的免疫反应。36Chimeric Antigen Receptor(CAR)-Engineered Lymphocytes for Cancer Therapy37肺癌免疫治疗系列临床研究介绍肺癌免疫治疗系列临床研究介绍38过继免疫治疗1.特异性细胞过继免疫治疗一项随机对照临床研究（n=113）TIL联合rIL-2治疗IIa，IIIa及IIIbNSCLC3年生存率明显提高（p0.05),mOS(22.4mvs14.1m)Cancer.1996,78:24425139404142434445抗程序性死亡抗程序性死亡-1(PD-1)*治疗晚期治疗晚期NSCLC的的临床活性与安全性：临床活性与安全性：CA209-003GettingerS,etal.2012ESMOAbstract1237PD.*BMS-936558/MDX-1106/ONO-453846CA209-003：研究背景uPD-1抗体：完全人源化IgG4抗人体PD-1阻断抗体u对PD-1具有高亲和力；阻断PD-L1(B7-H1)和/或PD-L2(B7-DC)的结合u阻断PD-1/PD-L1的相互作用使得抗肿瘤效果得以持续Gettinger S,et al.2012 ESMO Abstract 1237PD.Ribas et al.NEJM 2012;366:2517-2519.47CA209-003研究背景抗-PD1抗体的I期临床研究Topalian et al,NEJM 2012;366;2443-2454.总人群总人群可评价疗效人群可评价疗效人群有效人群（有效人群（%）黑色素瘤黑色素瘤1049426（28）NSCLC1227614（18）肾癌肾癌34339（27）抗抗PD-1所有治疗相关不良事件所有治疗相关不良事件70%3/4级治疗相关不良事件级治疗相关不良事件14%肺肺1%腹泻腹泻1%自身免疫自身免疫1%因不良事件中止治疗因不良事件中止治疗5%5级不良事件级不良事件(肺肺)N=3484950515253anti-CD152单抗uipilimumab(MDX-010)5455Phase II trial of ipilimumab(IPI)and Phase II trial of ipilimumab(IPI)and paclitaxel/carboplatin(P/C)in first-line stage paclitaxel/carboplatin(P/C)in first-line stage IIIb/IV non-small cell lung cancer(NSCLC).IIIb/IV non-small cell lung cancer(NSCLC).IPI+P/C P/C OS CON(n=70)SEQ(n=68)PBO(n=66)Median mo 11.0111.569.99p value 0.4290.104JClinOncol28:15s,2010(suppl;abstr7531)56肺癌疫苗1.蛋白疫苗：蛋白疫苗：a.MAGE-A3 蛋白疫苗蛋白疫苗30-50%NSCLC表达MAGE-A3抗原。JCO报道一项随机，双盲，多中心对照研究（n=182），结果显示：MAGE-A3阳性的Ib及II期NSCLC术后每周一次计次MAGE-A3蛋白疫苗治疗，随访个月，复发率明显降低（30.3vs41.7%)J Clin Oncol(Meeting Abstracts)2007;25:7554.57585960uMAGRIT是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估MAGE-A3癌症免疫疗法用于IB期、II期和IIA期完全切除的MAGE-A3阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。u该项研究在MAGE-A3阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，数据表明，与安慰剂相比，MAGE-A3未能显著延长整个MAGE-A3阳性群体（首个共同主要终点）和未接受化疗的MAGE-A3阳性患者群体（第二个共同主要终点）无病生存期（DFS），未能达到研究的首个和第二个共同主要终点。u继续推进DERMA研究，以便确定出可能从MAGE-A3癌症免疫疗法中获益的一个黑色素瘤亚组群体61EGF 疫苗：疫苗：50例IIIb期及30例IV期患者接受疫苗治疗，结果年龄小于岁较大于岁的明显延长（15mvs7.4m,p0.001)622.肽疫苗：a.Mucin-1疫苗（Stimuvax）IIb/IV期NSCLC一线化疗获益者L-BLP25疫苗II期随机，对照研究（n=171）J Clin Oncol 2005;23:6674668163646566676869初步分析1239例患者，中位年龄61岁，65%的患者接受过同步放化疗，35%的患者接受了序贯放化疗。次要终点分析至疾病进展时间（TTP）和至症状进展时间（TSP）提示HR分别为0.87（P=0.053）和0.85（P=0.023），L-BLP25组略有优势。在同步放化疗亚组（806例）分析中，L-BLP25组中位OS优于安慰剂组（30.8个月对24.6个月，HR=1.12，P=0.38）.然而在序贯放化疗亚组中，实验组却劣于安慰剂组（19.4个月对24.6个月，HR=1.09，P=0.663）。L-BLP25耐受性及安全性均佳，无免疫相关不良反应的报告。上述结果提示，L-BLP25在期NSCLC中维持治疗的耐受性及安全性可，但并未达到主要终点。然而，同步放化疗亚组中试验组的生存临床获益却带来一线希望，提示了该药物在特定患者中可有一定的临床应用前景。70b.hTERT肽疫苗GV1001：hTERT（611-626）及HR2822：hTERT（540-548）II期临床研究（n=26），GV1001有1例完全缓解。另一项研究：TERT572Y（n=22），其中，16/22（76.2%)产生免疫反应。较未产生免疫反应者中位生存期明显延长（30.0月vs4.1月）。JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2007，25（19）：2728-273471723.肿瘤细胞疫苗：肿瘤细胞疫苗：a.TGF-2反义基因修饰的同种异基因瘤苗（反义基因修饰的同种异基因瘤苗（Lucanix）uPhase II Study of Belagenpumatucel-L,a Transforming Growth Factor Beta-2 Antisense Gene-Modified Allogeneic Tumor Cell Vaccine in NonSmall-Cell Lung Cancer J Clin Oncol2006;24:47214730737475Phase III Lucanix Vaccine Therapy in Advanced Phase III Lucanix Vaccine Therapy in Advanced Non-small Cell Lung Cancer(NSCLC)Following Non-small Cell Lung Cancer(NSCLC)Following Front-line ChemotherapyFront-line Chemotherapy Description：uPurpose:ThisrandomizedphaseIIItrialisstudyingvaccinetherapytoseehowwellitworkscomparedwithaplaceboasmaintenancetherapyintreatingsubjectswithstageIIIorstageIVnon-smallcelllungcancer76b.GM-CSF基因修饰的肿瘤瘤苗GVAX：一项II期研究结果（n=43，早期10例，晚期33例）：GVAX可延长晚期及早期NSCLC患者生存期。77uSurvival in a Randomized Phase III Trial in Patients With Limited Disease(LD)Small Cell Lung Cancer Vaccinated With Adjuvant BEC2 and BCGuBec2 is an anti-idiotypic antibody that mimics GD3JClinOncol(2005)23:6854-64.787980谢 谢！主动特异性免疫治疗将成为防治肿瘤复发和转移的主要手段之一。主动特异性免疫治疗将成为防治肿瘤复发和转移的主要手段之一。主动特异性免疫治疗将成为防治肿瘤复发和转移的主要手段之一。主动特异性免疫治疗将成为防治肿瘤复发和转移的主要手段之一。癌症治疗新时代的曙光已经初露癌症治疗新时代的曙光已经初露癌症治疗新时代的曙光已经初露癌症治疗新时代的曙光已经初露!