肿瘤微环境中的CXCL12_CXCR4：肿瘤治疗的靶点.pdf

肿瘤微环境中的/:肿瘤治疗的靶点王 婧张兆君孙杰克石玉荣(蚌埠医学院.癌症转化医学安徽省重点实验室.检验医学院生物化学与分子生物学教研室安徽 蚌埠)摘要:肿瘤微环境()是肿瘤细胞产生和存活的场所其中肿瘤细胞和基质细胞可以分泌趋化因子同时也表达趋化因子受体 及其受体 被证明在多种肿瘤中异常表达在肿瘤生长、存活、转移、血管生成及耐药中发挥重要作用且与免疫细胞的募集及免疫抑制微环境的形成有关有望成为潜在的治疗靶标 本综述讨论了/基本生物学特性及信号传导、对肿瘤发展的促进作用、在肿瘤免疫抑制微环境塑造中的作用还讨论了针对/靶向治疗相关药物的作用机制及一些临床研究并对目前较热门的基因靶向治疗做了简要介绍关键词:肿瘤免疫微环境免疫治疗中图分类号:.文献标识码:文章编号:()基金项目:安徽省教育厅自然科学研究重点项目()蚌埠医学院研究生科研创新项目()国家级大学生创新训练项目()作者简介:王婧()女硕士研究生研究方向:肿瘤分子生物学 通讯作者:石玉荣教授研究方向:肿瘤分子生物学 趋化因子是肿瘤细胞和基质细胞分泌的具有趋化活性的小分子蛋白家族可受化学诱导剂和细胞因子的调节能刺激细胞的趋化运动 根据半胱氨酸()残基的位置趋化因子可分为、和 四类 趋化因子受体属于 蛋白偶联受体超家族()根据其配体种类被分为、和 四类 及其受体 被证明在多种肿瘤中异常表达被认为是支持肿瘤生长的关键趋化因子趋化因子受体 和 通过直接或者间接作用影响肿瘤发生发展一方面 和 的结合可以触发多种下游信号转导途径调节细胞内钙流量、趋化性、转录和细胞存活另一方面 及其受体 介导 中的基质细胞和免疫细胞的招募形成特定的免疫微环境影响肿瘤生长、侵袭和转移、血管生成及药物抵抗/的生物学特性及信号传导./的的生生物物学学特特 也称为基质细胞衍生因子()其编码基因位于人类 染色体上在不同组织中广泛表达对胚胎发生、血管生成、免疫细胞生成和干细胞的募集有重要的作用 可与 和 结合 的高表达与几种常见癌症的风险增加和预后不良有关包括乳腺癌、胃癌、肝细胞癌和结直肠癌 编码基因位于人类 染色体上在大部分器官及组织中表达 最初被发现可以作为人类免疫缺陷病毒()的主要受体促进 进入 宿主细胞 在膀胱尿路上皮癌、乳腺癌、胆管癌、胶质母细胞瘤等肿瘤中差异表达./介介导导的的信信号号传传导导 是具有 个氨基酸的 与 结合后其细胞内 端结构域在多个位点磷酸化导致 和 亚基解离触发磷脂酰肌醇激酶()/汇丝氨酸/苏氨酸激酶(/)、丝裂原活化蛋白激酶()、细胞外调节蛋白激酶()等信号通路导致细胞内钙离子动员和细胞增殖、存活、分化和迁移促进癌症的发生发展 与 的结合还诱导 抑制蛋白的募集此过程依赖于 蛋白偶联受体激酶介导的 端丝氨酸/苏氨酸残基处磷酸化这个过程一方面促进 内吞使 蛋白依赖性信号通路脱敏另一方面独立的促进、氨基末端激酶、和 信号通路./的的表表达达调调控控/在多种癌症中表达失调其表达水平受到多种因素的调节其中表观遗传学的调控是细胞控制基因表达最重要的一种方式包括非编码 的调 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 控、基因的甲基化及组蛋白的乙酰化如 作为 的海绵增加 的表达促进胃癌的进展及抗程序性细胞死亡蛋白()治疗的耐药性 其次一些转录因子、细胞因子及缺氧环境等间接因素也影响/的表达 如 样转录因子()是具有锌指结构的转录因子广泛参与细胞的增殖、凋亡、分化等研究发现 可以与 的启动子结合诱导其在肿瘤相关成纤维细胞()中的表达缺氧诱导因子 是缺氧的主要调节因子可以与 的缺氧反应区()结合促进 的转录表达/的促肿瘤浸润作用趋化因子通过自分泌或旁分泌的方式促进肿瘤的增殖、迁移、血管生成及药物抵抗 等发现 信号传导可以通过调控丙酮酸激酶 对肿瘤代谢重编程促进肿瘤细胞有氧糖酵解和磷酸戊糖途径这些途径与癌细胞的增殖和存活有关 近来发现自噬在癌症进展中发挥重要的作用周红等发现分子伴侣介导的自噬通过抑制过氧化物酶体增殖物激活受体()蛋白的表达增强 和 的表达促进甲状腺癌细胞的增殖和迁移 上皮间充质转化()被认为是肿瘤转移中的重要过程在肺腺癌中 产生的 通过/连环蛋白()/信号转导与肿瘤细胞相互作用促进 在促血管生成方面肿瘤转移部位高水平的 通过 信号传导降低磷酸甘油酸激酶 的表达增加了血管内皮生长因子和白介素()的分泌同时减少了血管抑素的产生从而促进转移部位的血管生成同时/信号通路可以增强内皮祖细胞()的活力而 对血管重塑和新生血管形成有重要的作用/在肿瘤免疫微环境塑造中的作用 是肿瘤细胞产生和存活的主要场所也是肿瘤细胞与免疫细胞相互作用的重要场所 中具有促肿瘤生长的免疫抑制细胞包括肿瘤相关巨噬细胞()、骨髓源性抑制细胞()、调节性 细胞()、肿瘤相关中性粒细胞()、浆细胞样树突状细胞()、细胞等 和 参与 细胞和 细胞的抗原识别以及 的塑造主要针对免疫抑制反应./与与抗抗肿肿瘤瘤免免疫疫 肿瘤细胞的 直接与免疫细胞上的 结合产生抗肿瘤免疫效应 例如在 淋巴细胞中在 的刺激下 与/细胞抗原受体()相互作用诱导抗原提呈细胞形成免疫突触激活 通路 和 之间的相互作用也导致 的磷酸化从而导致 的激活以及细胞因子的合成和分泌 是一种阻止巨噬细胞吞噬的分子最近研究证明 与 在肿瘤表面相互作用 与 结合导致 复合物内化肿瘤细胞表面 减少巨噬细胞吞噬肿瘤细胞发生“免疫原性投降”这是一种不同于免疫原性细胞死亡的新发现的抗癌免疫反应./与与肿肿瘤瘤的的免免疫疫逃逃逸逸./与 巨噬细胞通常分为(抗肿瘤)和(促肿瘤)型 中浸润的巨噬细胞被定义为 为 型 巨噬细胞的极化与癌症患者总生存期和无进展生存期有关众多研究发现/对单核细胞的募集及巨噬细胞的极化()有重要的作用 型巨噬细胞作为肿瘤基质中最丰富的免疫细胞其通过、肿瘤坏死因子()和外泌体的分泌导致 细胞功能障碍和衰竭并增加了肿瘤细胞和其他免疫抑制细胞中程序性死亡受体配体()的表达因此肿瘤中 高度浸润与/免疫抑制剂的耐药性发生密切相关./与 是一群异质性细胞进一步分为单核细胞()和多核细胞()可以分化为其他的免疫抑制细胞如 共同聚集在 中促进肿瘤进展/轴可以促进 的募集通过奥拉帕尼阻断/信号传导可以提高 细胞对小鼠乳腺癌的治疗效果 通过限制树突状细胞的活化抑制抗肿瘤 细胞免疫还可以通过与巨噬细胞相互作 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 用促进肿瘤发展具体机制为 分泌较多的(一种较强的免疫抑制因子)下调巨噬细胞 水平而 能诱导自然杀伤细胞和 淋巴细胞分泌干扰素()./与 细胞作为 中的主要抑制性细胞通过抑制各种免疫反应来逃避免疫监视进而促进肿瘤发展 等人通过对卵巢癌细胞系及动物模型的研究发现普乐沙福()在体外和体内直接下调肿瘤细胞中 和 的表达减少瘤内 细胞使 细胞向 辅助性 细胞转化增加 及 细胞浸润及效应 细胞(及 细胞)的功能双重阻断/和/通路具有协同效应抑制肿瘤生长的作用./与 在 中存在着 型(抑癌)和 型(促癌)两种 这两种 在调控表型功能等方面存在明显差异 型 与抗感染免疫中的中性粒细胞在表型和功能上都很相似细胞上与免疫激活相关的细胞因子及趋化因子表达增加而与免疫抑制相关的分子如精氨酸酶则表达降低因此也就具有了更强的肿瘤杀伤作用 型 则通过分泌血管生成因子和基质降解酶类来抑制机体的抗肿瘤免疫反应进而发挥促进肿瘤生长的效应 研究发现 中 表面趋化因子受体 表达上调因此 趋化到胃癌微环境中可能依赖于/轴./与 是一种罕见的免疫细胞也能抑制抗肿瘤免疫反应 肿瘤和基质细胞产生的 与 表达的 相互作用在 募集到 中起到关键作用此外 对 起到了一定的保护作用防止他们凋亡并延长其免疫抑制作用 在卵巢癌体内外研究发现 诱导 细胞产生 显著抑制介导的肿瘤相关抗原特异性 细胞效应功能表明 参与促肿瘤反应./与 细胞 与成熟 细胞表面的 相互作用介导 细胞募集到肿瘤部位 一方面 细胞通过向 细胞递呈肿瘤相关抗原或者通过释放驱动细胞毒性免疫反应的细胞因子(如、)来促进肿瘤免疫反应另一方面 细胞可以通过促进 细胞发育、抑制 细胞反应和释放免疫抑制因子如、产生免疫抑制促进肿瘤生长/轴相关靶向治疗/在许多肿瘤中表达失调与肿瘤的发生发展密切相关阻断/是治疗各种肿瘤的一种潜在方法 根据/在 的主要作用许多针对/的拮抗剂被提出作为单一疗法来促进抗肿瘤免疫或与其他免疫疗法联合用于癌症治疗.临临床床前前研研究究 抑制剂 于 年 月被 正式批准用于非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的自体移植可有效动员造血干细胞 联合抗 可减少 中 的数量促进 巨噬细胞向 巨噬细胞的极化延长卵巢癌小鼠的存活时间 由于 较差的药代动力学性质阻碍了其临床实施等人开发包被细胞穿膜肽 的合成蛋白质纳米颗粒()通过向小鼠模型递送靶向/信号抑制了胶质母细胞瘤的增殖减少 阳性 浸润到 中 是一种选择性有效的 拮抗剂能显著抑制原发性肿瘤的生长防止远处转移减少血管生成通过减少 浸润 被重新编程为免疫刺激表型细胞毒性 细胞被促进浸润到 从而使免疫抑制性 正常化它在体外和体内的肝癌小鼠模型中取得了良好的效果.临临床床研研究究 是 的拮抗剂其作为单一药物或与帕博利珠单抗()联合使用是安全且耐受性良好的 可引起结直肠癌和胰腺癌患者 中 细胞的聚集和干扰素 的产生并在肿瘤局部建立 免疫应答同时可引起 单核细胞群的减少提示 对 的调节作用 乌洛鲁单抗()是一种抑制 与 结合的人 单克隆抗 抗体一项研究表明用 阻断/轴是安全的并且它与来那度胺和地塞米松联合用于治疗复发/难治性骨髓瘤患者是有效的 在 突变的 巨球蛋白血症中 和依鲁替尼()的联合应用导致出现主要缓解的时间较短所有患者均出现主要缓解估计 年无进展生存期()为 这一发现与该患者群体中单独使用 相比是有利的.基基因因靶靶向向治治疗疗 目前基因治疗已用于多种疾病逐渐成为癌症治疗领域最引人注目的前沿热点 年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 有研究发现可以通过基因工程构建 高表达的间充质干细胞作为药物载体将 基因的 递送至肿瘤部位从而抑制肿瘤生长 等人构建了一种靶向白血病细胞的多功能 质粒负载递送系统该递送系统可将基因组编辑质粒精确递送至白血病细胞系以及急性髓系白血病患者的白血病细胞从而有效实现 敲除诱导细胞凋亡、细胞周期停滞以及抑制细胞迁移和粘附 总结与展望综上所述 及其受体 通过直接信号传导和募集免疫抑制性细胞发挥促肿瘤作用因此/轴是一个有潜力的治疗靶点 在临床应用中由于 在造血细胞和各种干细胞中广泛表达因此靶向 的疗法可能会面临较小的临床收益和严重的不良事件因此阐明/在不同癌症类型中的作用机制及研究安全的靶向药物递送系统极为重要参考文献 .()()():.()():.():.():.():./.():./.():./.():.()/.():./.()():.:.():./.():./.():./.():.():.():.():.():.():.():.():.:.():./.():.(下转 页)年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期 一的基底样细胞组成周围呈栅栏状排列、均阳性表达鉴别要点为造釉细胞瘤样尤文肉瘤有 基因重排肿瘤细胞细胞核 阳性表达()其他出现 缺失的恶性肿瘤 如肌上皮癌、近端型上皮肉瘤 肌上皮癌呈片状生长肿瘤细胞由肌上皮分化的细胞构成免疫组化上肿瘤细胞表达上皮标志物依据组织学形态特征可分为上皮样型、透明细胞型、梭型、浆细胞样型及混合型偶可见局灶鳞状分化的肿瘤细胞每种组织学亚型皆可表达、和 蛋白等近端型上皮样肉瘤结构上表现为多结节性伴中心性坏死有时可见假性肉芽肿上皮来源的标志物和 阳性表达 的病例 阳性表达治疗方面目前 尚无有效的治疗方案国、内外主要的治疗方案是手术切除辅以放、化疗 等报道了 例 患者术前接受新辅助放、化疗后患者的肿瘤体积明显缩小该治疗方案不仅有利于后续手术中肿瘤的完整切除也有望提高患者的生存率 另有文献报道以顺铂为基础的新辅助化疗取得了良好的短期效果 本例患者术后经顺铂为基础的化疗后短期内在影像学上可见较为明显的效果但远期效果有待进一步观察 此外 等评估了靶向 的质粒载体在 缺陷型肿瘤异种移植模型中的使用最终证明了 对肿瘤生长具有的抑制作用 由于缺乏特异的临床症状大多数 患者确诊时已处于晚期中位生存期为 个月.的患者死于该肿瘤远处转移率.局部复发率 作为一种具有高度侵袭性的肿瘤预后较差且易在治疗中发生复发和转移存活率低需要临床病理的深入研究来确定最佳的治疗方式和策略总体来说由于 是一种较为罕见的高度恶性肿瘤缺乏特异临床症状且极易漏诊、误诊预后差在遇到难以分类的鼻腔鼻窦癌时需考虑此类肿瘤以期让患者获得更多的治疗机会参考文献 .():.():.().():./.():.():.():.():.():.王久阳白玉萍邢莉等.()缺失型鼻腔鼻窦癌的临床病理特征.中华病理学杂志():.():.邵立伟李杰宋志刚等./缺失性鼻腔鼻窦癌临床病理分析及文献复习.诊断病理学杂志():.汤申隽翟长文袁存存等.()缺失的鼻腔鼻窦癌六例临床病理学特征.中华病理学杂志():.():.():.():.(收稿日期:本文编辑:黄 蕊)(上接 页).():.():.():.(收稿日期:本文编辑:刘鹤瑞)年 月 牡丹江医学院学报 第 卷 第 期