肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征研究进展.pdf

【】./.综述肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征研究进展李睿综述 杨帆审校基金项目:成都医学院第一附属医院院级专项科研基金()作者单位:成都医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科/老年呼吸病四川省高等学校重点实验室通信作者:杨帆:.【摘 要】肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征()是一种常染色体显性遗传的自身炎性反应综合征其特征是长期反复发作发热、腹痛和/或胸痛、关节痛、肌痛和红斑疹 该疾病的发病机制可能与编码肿瘤坏死因子受体()受体的 基因突变有关 肾脏淀粉样变()是 发病率和病死率的重要原因 文章通过总结分析数例中国 患者的临床数据结合相关文献对 的诊断、发病机制和治疗选择等进展做一综述【关键词】肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征发热系统性自身免疫淀粉样变【中图分类号】【文献标识码】.:.:()【】Tumor necrosis factor receptor associated cycle syndrome(TRAPS)is an autosomal dominant autoimmune inflammatory response syndrome characterized by longterm recurrent fever,abdominal pain and/or chest pain,Arthralgia,myalgia and erythema.The pathogenesis of this disease may be related to mutations in the TNFRSF1A gene encoding the tumor necrosis factor receptor 1(TNFR1)receptor.Renal Amyloidosis(AA)is an important cause of incidence rateand mortality of TRAPS.This article summarizes and analyzes the clinical data of several Chinese patients with TRAPS,andcombines relevant literature to review the progress in the diagnosis,pathogenesis,and treatment selection of TRAPS.【】Tumor necrosis factor receptor associated periodic fever syndrome;Fever;Systemic autoimmune amyloidosis 肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征()最初于 年在一个爱尔兰家庭中被发现其临床特点是反复发热有时持续数周伴有严重腹痛、肌痛、关节痛、迁移性红斑疹和眼部炎性反应但中枢神经系统()通常不受影响故当时被命名为家族性 发热并且怀疑其可能是家族性地中海热()的一种变异表现 肾脏淀粉样变()是疾病的严重后果与高发病率和病死率相关同时也是最严重的长期并发症 通常在急性期炎性反应标志物升高但间歇期恢复正常 通常在儿童时期被诊断出来成人期发病或诊断罕有报道 此外国内外文献中关于中国人口存在 的报道较少为进一步提高对 的认识本文就其研究进展做一综述 发病机制 与编码(肿瘤坏死因子受体)受体的 基因在 处发生错义突变有关这些突变主要影响 的细胞外结构域从而修饰作为受体空间结构基础的半胱氨酸残基并影响受体结构和与 配体的结合 由金属蛋白酶介导并从细胞膜脱落若该基因发生突变将导致 从细胞表面脱落减少从而减弱通过 受体的信号传导 与 的结合导致信号通路的激活最终上调许多促炎细胞因子的基因表达 除此之外细胞内积累的错误折叠突变蛋白会导致内质网应激并通过各种免疫途径的结构性激活增强炎性反应 临床表现 的临床症状特异性不高根据国内学者文献报道分析我国 患者的临床特点:该病常发生在儿童早期(平均.岁)而大约 的患者(岁以上)出现了成人 最常见的临床表现包括发热(反复发热发作每 周发生一次持续 周)、肌痛、关节痛、红斑疹、腹痛、急性结膜炎、眶周水肿、关节炎、淋巴结病、肝脾肿大、胸痛和头痛疑难病杂志 年 月第 卷第 期 .继发于炎性反应发作的浆膜炎性反应可导致心包炎、腹膜炎、胸膜炎和睾丸炎性反应的反复发作 情绪和身体压力、轻微感染、创伤、激素变化、疲劳、接种疫苗可能会导致这些发作但大多数情况下触发因素仍然未知 在疾病活动期症状几乎总是与急性期反应物的增加有关:反应蛋白和红细胞沉降率、血清淀粉样蛋白、纤维蛋白原、结合珠蛋白和中性粒细胞白细胞增多症、血小板增多症和正常红细胞性贫血(继发于慢性炎性反应)定期评估肾功能和蛋白尿的发生情况可以作为评估临床活动和治疗反应的有用参数 发作期间出现急性时相反应 反应蛋白升高外周血中性粒细胞计数高补体消耗适度 血清免疫球蛋白水平尤其是 水平可能会升高 水平也可能升高但仍低于/这是与高 综合征的一个重要区别 淀粉样变是未经治疗的 患者最严重的并发症与发病率和病死率增加有关 蛋白尿和肾功能衰竭发生在 的淀粉样变病例中而甲状腺、心肌、肝脏和脾脏沉积则不太常见 具有影响半胱氨酸残基的致病性变体或携带.()变体的患者发生淀粉样变的风险更高可能继发于较长的发作持续时间和更严重的炎性反应 血清 蛋白水平高表明淀粉样蛋白沉积 淀粉样变的预后与疾病活动有关需要有效控制炎性反应 大多数患者发病期间可溶性 水平低于/在发病期间保持较低水平或短暂增加至正常值同时伴随 水平升高 诊断 目前 的诊断通常是通过结合临床症状和实验室检查结果进行的并得到基因检测的支持 年 等提出诊断 的新标准:存在确证的 基因型和至少以下特征之一:发作持续时间超过 /肌痛/迁移性皮疹/眶周水肿/阳性家族史 在没有确证的 基因型的情况下必须满足该疾病下列临床表现中的至少 种:持续时间超过 /肌痛/迁移性皮疹/眶周水肿/阳性家族史 此诊断标准首次包括基因型和临床特征其敏感度为特异度为 准确度为 而对于无法进行基因检测的患者欧热小组成员建议采用第二套标准即存在若干临床变量包括阳性或阴性关联得分高于 分的敏感度为 特异度为 准确度为 有以下临床特征加分:发热(分)发热 (分)迁移性皮疹(分)眶周水肿(分)肌痛(分)阳性家族史(分)无口腔炎、咽扁桃体炎者各加 分 鉴别诊断 应与引起发热的疾病相鉴别如家族性地中海综合征、综合征和家族性寒冷性荨麻疹、高 综合征等见表.家族性地中海热 和家族性地中海综合征()都以关节、腹部和胸部(胸膜腔)的发热和疼痛发作为特征并伴有急性期反应、淀粉样变性风险和男性患者可能发生阴囊炎性反应 通常作为一种不完全外显的常染色体隐性疾病遗传因此病例在家庭中以单代水平分布至少影响患者的一个兄弟姐妹 而 垂直分布这一模式表明常染色体显性遗传:该疾病存在于父母一方或双方或至少一位叔叔或婶婶 临床表现上:通常表现为在几个小时内温度升高 并伴有寒战随后出现在 内或最多几天内消退 关节症状在大约 周内消失并且眼眶周围水肿和疼痛性结膜炎都不是 的特征 皮损可出现在躯干或面部而在 中常常不会出现面部皮肤损伤 治疗上秋水仙碱每日剂量为 最多./通常能有效预防 淀粉样变的发作和发展.综合征和家族性寒冷性荨麻疹 综合征和家族性寒冷性荨麻疹是周期性发热的综合征具有常染色体显性遗传模式 发作包括发热、关节痛或关节炎以及急性期反应 其他表现包括荨麻疹、进行性感音神经性耳聋和选择性累及肾脏的淀粉样变风险抗炎药几乎无效家族性寒冷性荨麻疹常发生在儿童早期表现为暴露于寒冷后数小时出现荨麻疹且伴有疼痛、寒战、关节痛、关节炎和结膜炎的发热发作 家族性寒冷性荨麻疹患者有患 淀粉样变的风险 可能会出现斑点、红斑斑块和瘀点.高 综合征 高 综合征与 有许多共同的临床特征包括发热发作(无周期性)、关节痛、关节炎、密集间隔的严重腹痛通常还有腹泻、恶心和呕吐 通常在几天内临床表现逐渐消失但有些发作可能持续数周 体格检查包括双侧腹股沟、腋窝和颈部淋巴结肿大一些患者的肝脏和脾脏肿大 每隔 个月 次测 水平超过/(/)是该疾病的标志 大部分患者血清 水平升高同时不会发生淀粉样变 治疗及预后.糖皮质激素大剂量的激素通常对减轻炎性反应有效为了控制慢性症状往往需要延长治疗时间和增加剂量但激素的长期治疗在预防淀粉样变的发展或减少炎性反应发作的频率或强度方面效果并不明显 每日剂量大于 的糖皮质激素治疗可降低病死率和发热的持续时间.抑制剂依那西普()依那西普是一种融合蛋白将人()的 个分子与 片段结合在一起 需要根据表现的性质调整剂量常规推荐每周 次皮下注射 用于治疗 依那西普可作为糖皮质激素的替代品或糖皮质激素替代剂用于治疗 发作 该药已在多个病例系列中显示出有效性和安全性 在一项针对 患者的研究中观察到症状显著减轻发作频率和持续时间呈剂量依赖性下降但症状并未完全缓解 依那西普还降低了无症状期间急性期反应物的水平并减少了非甾体类抗炎药和糖皮质激素的使用 同时依那西普可有效预防 淀粉样变.抑制剂托珠单抗()与炎性反应小体(如 或)没有直接关系但它在自身炎性反应性疾病的发病机制中起着重要作用 对自身炎性反应性疾病(如家族性地中海热、冷吡啉相关周期性综合征和肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征)的研究表明 是一种有希望的治疗靶点 也有学者提出抑制 可能对淀粉样变性有治疗作用淀粉样变性通常与这些慢性炎性反应性疾病有关疑难病杂志 年 月第 卷第 期 .表 与其他发热疾病鉴别诊断疾病家族性周期性发热 综合征高 综合征遗传方式垂直传播水平传播垂直传播水平传播致病基因染色体位点或区域.蛋白质 /发病年龄通常 岁通常 岁童年通常 不确定 腹痛普遍非常普遍罕见普遍胸痛常见胸膜炎常见胸膜炎罕见无皮肤异常常见丹毒样病变变异性丹毒样病变荨麻疹常见斑丘疹其他迹象单侧眶周水肿、结膜炎、局灶性肌痛、关节炎、睾丸炎心包炎、关节炎、睾丸炎、脑膜炎听力丧失、关节痛、关节炎头痛、颈部淋巴结病、关节炎实验室检测低血清 水平腹膜或滑液中 抑制剂水平低无血清 升高 淀粉样变有有有无治疗糖皮质激素疗法生物制剂疗法秋水仙碱对症治疗对症治疗.拮抗剂阿那白滞素()及卡那单抗()最初 抑制剂用于对依那西普药物无效的患者阿那白滞素是一种重组非糖基化的人白介素 受体拮抗剂()已被证明能有效控制 的临床表现使炎性反应标志物正常化并预防疾病复发和并发症 有研究报道阿那白滞素 给 药 后 即 使 按 需 给 药 症 状 也 得 到 了 显 著缓解 卡那单抗是一种人类抗白介素 单克隆抗体经 批准用于治疗多种自身炎性反应性疾病(包括、/高免疫球蛋白 综合征和秋水仙碱抗性)并于 年批准用于 有研究报道 患者接受卡那单抗治疗后所有临床症状完全缓解炎性反应标志物正常化 等在一项为期 个月的期临床试验中对 例 患者进行了卡那单抗的疗效评估随后停药 个月并在疾病发作时再次引入卡那单抗进行了 个月的长期治疗主要终点是第 天的临床缓解和完全或部分血清学缓解 大多数患者()达到了主要终点在停用卡那单抗后所有患者均复发中位复发时间为.在重新使用卡那单抗后所有患者都得到了临床和血清学缓解这表明在长期治疗中获得了临床益处 综上所述 的治疗目标主要为控制症状改善患者的生活质量及降低淀粉样变性风险 抑制剂(阿那白滞素或卡那单抗)被认为是一线治疗 另一种治疗选择是使用 抑制剂(最常见的是依那西普)对难治性患者可考虑使用 在急性发作期间根据需要使用皮质类固醇可能有用但不足以用于长期治疗或预防淀粉样变性 的预后与其是否发生 淀粉样变密切相关 的 患者会发生 淀粉样变 肾脏和肝脏是最常见的并发部位 蛋白尿检测应每 个月进行一次以筛查淀粉样变 结论与展望 是影响全世界患者的较常见的单基因自身炎性反应性疾病之一 尽管在 的遗传原因表征方面取得了重大进展但该疾病的分子病理生理学机制仍有待进一步阐明临床医生必须认识到患者的临床特征 儿童期起病的长期反复发热伴严重腹痛、肌痛/关节痛、皮疹和阳性家族史表明存在所有疑似有 的患者应通过 种系变异的基因检测进行评估 具有结构变异和高 的患者应使用生物制剂(或 阻滞剂、依那西普)治疗并定期筛查蛋白尿参考文献 ./:.():.:./.:.:./.:.:.()():.:./.()():.:./.沈敏吴迪曾小峰.中国成人自身炎症性疾病临床和基因型特点:成人自身炎症性疾病单中心报道.中华临床免疫和变态反应杂志():.:./.李俊赵鸿霍娜等.肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征 例报告.中国实用内科杂志():.:./.王超颖郭莉徐益萍等.肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征 例病例报告.中国循证儿科杂志():.:./.张彩慧马明圣王薇等.非炎症小体病 例临床分析.中疑难病杂志 年 月第 卷第 期 .华儿科杂志():.:./.:./.():.:./.():.()():.:./.:.():.:./.():.:./.:.:./.:.():.:./.:/.():.:./.:.():.:./.:.:.:././.:.:./.():.:./.():.():.:./.():.:.:./.:.():.:./.:.:.:././:.():.:./.:.():.:./.(收稿日期:)疑难病杂志 年 月第 卷第 期 .