肿瘤免疫治疗相关肝损伤的研究进展.pdf
《肿瘤免疫治疗相关肝损伤的研究进展.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《肿瘤免疫治疗相关肝损伤的研究进展.pdf(9页珍藏版)》请在咨信网上搜索。
1、第 卷第期 年月杭州师范大学学报(自然科学版)()收稿日期:修回日期:通信作者:李兰娟(),女,主任医师,博士生导师,主要从事感染性疾病诊治、肝衰竭与人工肝等研究 :犱 狅 犻:肿瘤免疫治疗相关肝损伤的研究进展张恬恬,李兰娟(浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室;感染性疾病诊治协同创新中心,浙江 杭州 )摘要:肿瘤免疫疗法是当今肿瘤治疗的一种新兴疗法,免疫检查点抑制剂在其中占据重要位置免疫检查点抑制剂在体内发挥抗肿瘤作用的同时,也导致了多种免疫相关不良事件的发生近年来,免疫相关性肝损伤的报道不断增多本文对免疫相关性肝损伤的流行病学、发病机制、病理表现、诊断及治疗等进行综述,旨在
2、为临床管理提供参考关键词:肿瘤免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫相关性肝损伤中图分类号:文献标志码:文章编号:()药物性肝损伤(,)是指由于药物本身或其代谢产物乃至辅料所致不同程度的肝损伤近期发布的一份我国大陆地区药物相关不良反应的调查报告显示,化学药占所有肝毒性药物的 ;其中,抗肿瘤药位居第三肿瘤免疫疗法是当今治疗肿瘤的一种创新疗法近年来,各种新型免疫疗法相继问世,包括免疫检查点抑制剂(,)、细胞因子疗法、癌症疫苗、过继免疫细胞疗法和溶瘤病毒疗法等以 为代表的肿瘤免疫疗法在临床中应用不断增多,其在体内发挥抗肿瘤作用的同时,也介导了机体的免疫失调从而 导致 多 种 免 疫 相 关 不 良反 应(
3、,)的发生免疫相关性肝损伤(,)是其中重要临床事件之一本文对肿瘤免疫治疗相关肝损伤作一综述,希望为临床管理提供参考免疫治疗相关肝损伤的流行病学目前,肿瘤免疫治疗仍以免疫检查点抑制剂为代表,主要包括程序性细胞死亡蛋白 及其配体(,)抑制剂和细胞毒性淋巴细胞相关抗原(,)抑制剂不同临床研究中 的发生率差异很大,据报道任何级别 的发生率约为 ,其中 级不良事件的发生率约为 (见表)这可能与多种因素相关,包括药物的类型、剂量、使用方式(单药治疗或联合使用),患者原发肿瘤类型、基础肝脏疾病等总体来说,抑制剂相关肝损伤的发生率普遍高于 抑制剂,两者联合治疗会进一步增加 的发生 等进行的纳入 多例患者的回顾
4、性研究显示,单抗治疗组出现 的比例约为,单抗治疗组约为,而联合治疗组出现肝损比例高达 在 等人进行的期临床试验中,纳武单抗联合依匹单抗治疗组转氨酶升高的比例约为,显著高于纳武单抗或依匹单抗单药治疗组(约)药物剂量同样与 的发生相关在 等进行的应用依匹单抗治疗晚期黑色素瘤患者研究中,使用标准剂量()治疗的患者报告肝损伤发生率仅为,而使用高剂量()治疗组肝损伤的发生率为 其中标准剂量治疗组引起级肝毒性事件的概率约为,而高剂量治疗组约为实际上,目前已有多项研究表明 单抗相关肝损伤表现出剂量依赖性 单抗相关肝损伤似乎与剂量无明显关联然而,对于 单抗例如纳武单抗,经期临床试验后基本敲定以固定剂量给药,因
5、此后续临床试验多采用标准方案(即 )给药,对于其剂量与 发生的相关性尚缺乏更多的研究目前陆续有学者开始探索低剂量 单抗用于治疗非小细胞肺癌、肝细胞癌、血液系统肿瘤等,关于其疗效及安全性的数据仍需进一步收集免疫相关肝损伤的发生率在不同类型的肿瘤患者中也有一定差异 等系统回顾了 用于肿瘤治疗的期临床试验,发现恶性黑色素瘤患者报道 的比例显著高于其他类型肿瘤(:,:,狆 )等进行的单中心回顾性研究发现,相较于非小细胞肺癌和肾癌等,恶性黑色素瘤患者接受 治疗发生肝损伤的概率更高(:,:,狆 )虽然目前仍不清楚为什么 在恶性黑色素瘤患者中更易发生,但以上结果提示我们在临床工作中应更警惕此类患者发生肝脏损
6、伤 等的一项荟萃分析显示,原发性肝癌患者出现肝功能异常的比例显著高于其他实体瘤患者这可能是由于原发性肝癌患者更多的合并肝炎、肝硬化等基础肝脏疾病此外,日本的一项回顾性研究显示,合并非酒精性脂肪肝可能是 抑制剂相关肝损伤的潜在危险因素这一结论仍需更大样本的数据支持合并 感染不会增加 的发生率,患有慢性病毒性肝炎的肿瘤患者仍可安全接受 治疗不仅如此,部分患者中可以观察到治疗期间病毒载量的下降,提示免疫检查点可能在机体对病毒的清除中发挥作用实际上,目前已有研究表明 有望帮助治疗肝炎病毒感染 随着 临床应用增多,真实世界不断开展研究,目前报道 发生率似乎与临床试验相当 表主要临床试验报告的犐 犕犎发生
7、率犜 犪 犫 犐 狀 犮 犻 犱 犲 狀 犮 犲狅 犳 犐 犕犎狉 犲 狆 狅 狉 狋 犲 犱 犻 狀犿 犪 犼 狅 狉犮 犾 犻 狀 犻 犮 犪 犾 狋 狉 犻 犪 犾 狊 分类治疗方案研究项目肿瘤类型 发生率(任何级别)发生率(级)等,黑色素瘤()()等,黑色素瘤()()等,黑色素瘤()()等,黑色素瘤()()等,小细胞肺癌()()联合治疗 等,非小细胞肺癌()()等,黑色素瘤()()等,胃食管癌 ()()等,非小细胞肺癌()()等,小细胞肺癌 ()()等,非小细胞肺癌 ()()免疫治疗相关肝损伤的机制免疫检查点(,)是表达于免疫细胞表面的小分子蛋白,对机体免疫反应起到负性调控作用在肿瘤发
8、生过程中,被激活,使得细胞的免疫功能受到抑制,导致肿瘤细胞发生免疫逃逸免疫检查点抑制剂通过阻断,可以增强机体免疫系统杀伤肿瘤的能力 目前已知的免疫检查点第期张恬恬,等:肿瘤免疫治疗相关肝损伤的研究进展有 、细胞免疫球蛋白和黏蛋白、淋巴细胞活化基因(,)等 犆 犜 犔 犃 的作用机制 (又称 )主要表达于活化的细胞表面 与细胞表面的共刺激分子 具有高度的同源性,两者均可与抗原提呈细胞表面的 ()和 ()配体结合 传递激活信号,活化细胞;则起到相反作用 与 和 的亲和力远高于 ,可与 竞争结合配体;亦可通过受体介导的内吞作用抑制配体的表达 研究表明 是调节性细胞(,)中组成性表达的关键分子,对其正
9、常发挥免疫抑制功能至关重要 在 等 的研究中,特异性缺失 的小鼠会出现严重的全身淋巴细胞增殖、自身免疫性疾病、高免疫球蛋白血症等而导致死亡 犘 犇 犘 犇 犔 的作用机制 (又称 )在活化细胞、细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、树突状细胞和肿瘤细胞中均有表达 有两个内源性配体,即 ()和 ()表达广泛,在抗原提呈细胞、非造血细胞、肿瘤细胞中均有表达,且在肿瘤细胞中常高度表达;通常表达于树突状细胞、巨噬细胞、细胞等 通路可介导 的去磷酸化作用,从而抑制 传递刺激信号,对机体的免疫反应起到负性调控作用,在肿瘤微环境中诱导和维持机体的免疫耐受 亦可表达 、等共抑制分子传递抑制信号 犐 犕犎的发生机制肝脏
10、内多种细胞都具有抗原提呈功能,包括库普弗细胞、肝窦内皮细胞(,)、肝细胞等,均可在肝内诱导细胞免疫耐受肝窦内皮细胞约占肝脏中非实质细胞的,是调节肝脏免疫的主要细胞研究表明 信号通路及调节性细胞在肝脏免疫耐受维持中发挥重要作用 与抗原特异性 细胞之间的相互作用可诱导自身表面 分子及幼稚型 细胞表面 表达水平的上调,和 分子表达水平的下调,也可抑制磷脂酰肌醇 激酶活化和 的产生,从而抑制细胞的活化 等 研究发现 调节机体免疫反应的机制与可溶性抗原浓度有关,当抗原浓度较低或机体缺乏炎症反应时,诱导幼稚型细胞上调 等分子的表达,介导细胞免疫耐受,且 的表达水平与 刺激强度相关另有研究表明 可能也与肝脏
11、组织中免疫耐受的维持有关 等 系统回顾了 项大型研究发现,基因的多态性可能与型自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化发生的风险相关,但其致病的分子生物学机制仍未完全阐明在正常机体中,通过各种通路抑制机体免疫反应和介导自身抗原的免疫耐受,对机体的免疫反应起到负性调节作用;同样,在某些肿瘤中,通过免疫抑制作用使机体对肿瘤细胞产生抗原耐受,导致肿瘤细胞发生免疫逃逸,从而促进肿瘤的生长免疫检查点抑制剂一方面通过抑制 起到抗肿瘤的作用,另一方面也可能引起机体免疫失衡,诱发多种免疫相关不良反应自身免疫耐受的改变和细胞介导的免疫系统激活,进而导致的肝细胞损伤和死亡可能是 发生的主要原因不同免疫检查点的功能略有差
12、异,主要在淋巴组织中早期免疫致敏阶段抑制细胞活性,而 主要在外周组织中后期免疫效应阶段发挥作用另外,等 研究发现 抑制剂和 抑制剂都会靶向耗竭 淋巴细胞亚群,且各自通过不同的细胞机制实现,抑制剂主要通过线粒体氧化磷酸化途径,而 抑制剂能触发胞内大多数信号途径,其中包括细胞周期调控途径这可能部分解释了为何 单抗报告的免疫相关不良反应的发生率普遍高于 单抗尽管如此,深入的病理生理学机制仍面临很大的未知挑战免疫治疗相关肝损伤的生物标志物目前关于 发生、发展及预后预测等方面尚缺乏特异性的生物标记物 等 的一项研究杭州师范大学学报(自然科学版)年指出低水平 是依匹单抗治疗恶性黑色素瘤患者发生 的独立危险
13、因素,有望在临床用于毒性监测 等 提出可溶性 和 可能能够作为评估纳武单抗治疗晚期黑色素瘤患者 预后的生物标志物 等 分析了黑色素瘤患者在接受 治疗后血液细胞的变化情况,发现用药后出现 的患者早期细胞变化存在一定特征性,这可能有助于临床识别出高危患者此外,等 研究发现吲哚胺,双加氧酶()是诊断 相关硬化性胆管炎的一项有价值的新型病理标志物,同时也可用于评估追加熊去氧胆酸治疗的必要性上述指标在临床中是否具备应用价值均需更多的研究验证另外,进一步探索更多特异性的生物标志物也是临床热点问题免疫治疗相关肝损伤的病理表现病理表现上 可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型,其中肝细胞损伤型占多数 抑制剂相
14、关肝损伤主要表现为炎性坏死,肝细胞点状或融合性坏死及轻中度界面性炎,可出现汇管区纤维化,少数可出现组织细胞构成的肉芽肿或中心静脉内皮炎,也可出现胆管损伤、肝细胞脂肪变性或脂肪性肝炎 抑制剂相关肝损伤主要表现为肉芽肿性肝炎,镜下可见肉芽肿由上皮样细胞组成,无多核巨细胞,可形成纤维素性环状肉芽肿,中央见脂质空泡,界限不清;主要见于小叶中央区域的肝细胞点灶状或融合性坏死;中心静脉内皮炎多见 不同于经典的自身免疫性肝炎,在免疫组化表现上也有一定的特征性,即组织内以淋巴细胞浸润为主,偶有嗜酸性粒细胞,浆细胞浸润不明显 抑制剂相关肝损伤中观察到肝组织内浸润以 淋巴细胞为主,而 抑制剂引起的 能见到 淋巴细
15、胞及 淋巴细胞混合浸润 考虑到肝活检并非常规开展,因而收集到的样本有限,上述结果可能存在一定的偏倚免疫治疗相关肝损伤的诊断既往的指南多将 分为固有肝毒性和特异质肝毒性两大类随着研究的深入,间接性肝毒性作为一个较新的概念被提出 年版美国肝病学会指南指出,间接性肝毒性作用通常与药物剂量无关,药物对肝脏和(或)宿主免疫系统相互作用可导致多种多样的潜伏期和临床表现,代表药物包括免疫检查点抑制剂等 通常是无症状的,常在治疗后常规生化监测中发现 和(或)升高,伴或不伴胆红素升高,亦可伴有碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶的升高部分患者可出现类似流感样症状,如乏力、纳差、腹痛、关节痛、肌痛等 患者也可出现发热、黄疸、
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 肿瘤 免疫 治疗 相关 损伤 研究进展
1、咨信平台为文档C2C交易模式,即用户上传的文档直接被用户下载,收益归上传人(含作者)所有;本站仅是提供信息存储空间和展示预览,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对上载内容不做任何修改或编辑。所展示的作品文档包括内容和图片全部来源于网络用户和作者上传投稿,我们不确定上传用户享有完全著作权,根据《信息网络传播权保护条例》,如果侵犯了您的版权、权益或隐私,请联系我们,核实后会尽快下架及时删除,并可随时和客服了解处理情况,尊重保护知识产权我们共同努力。
2、文档的总页数、文档格式和文档大小以系统显示为准(内容中显示的页数不一定正确),网站客服只以系统显示的页数、文件格式、文档大小作为仲裁依据,个别因单元格分列造成显示页码不一将协商解决,平台无法对文档的真实性、完整性、权威性、准确性、专业性及其观点立场做任何保证或承诺,下载前须认真查看,确认无误后再购买,务必慎重购买;若有违法违纪将进行移交司法处理,若涉侵权平台将进行基本处罚并下架。
3、本站所有内容均由用户上传,付费前请自行鉴别,如您付费,意味着您已接受本站规则且自行承担风险,本站不进行额外附加服务,虚拟产品一经售出概不退款(未进行购买下载可退充值款),文档一经付费(服务费)、不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
4、如你看到网页展示的文档有www.zixin.com.cn水印,是因预览和防盗链等技术需要对页面进行转换压缩成图而已,我们并不对上传的文档进行任何编辑或修改,文档下载后都不会有水印标识(原文档上传前个别存留的除外),下载后原文更清晰;试题试卷类文档,如果标题没有明确说明有答案则都视为没有答案,请知晓;PPT和DOC文档可被视为“模板”,允许上传人保留章节、目录结构的情况下删减部份的内容;PDF文档不管是原文档转换或图片扫描而得,本站不作要求视为允许,下载前自行私信或留言给上传者【自信****多点】。
5、本文档所展示的图片、画像、字体、音乐的版权可能需版权方额外授权,请谨慎使用;网站提供的党政主题相关内容(国旗、国徽、党徽--等)目的在于配合国家政策宣传,仅限个人学习分享使用,禁止用于任何广告和商用目的。
6、文档遇到问题,请及时私信或留言给本站上传会员【自信****多点】,需本站解决可联系【 微信客服】、【 QQ客服】,若有其他问题请点击或扫码反馈【 服务填表】;文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“【 版权申诉】”(推荐),意见反馈和侵权处理邮箱:1219186828@qq.com;也可以拔打客服电话:4008-655-100;投诉/维权电话:4009-655-100。