分子流行病学ppt课件.ppt

人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论第一节第一节 概概 述述 产生与发展历程产生与发展历程分子流行病学定义分子流行病学定义与传统流行病学关系与传统流行病学关系人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论一一、产生与发展历程产生与发展历程(一一)产生背景产生背景 1 1、疾病防治中新问题、疾病防治中新问题 传染性疾病传染性疾病 病原体变异与疾病预防控制病原体变异与疾病预防控制 抗生素与耐药抗生素与耐药 新发现传染病新发现传染病 第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 慢性非传染病慢性非传染病 多病因、多阶段、多基因、长潜隐期多病因、多阶段、多基因、长潜隐期 暴露暴露发病（死亡）关系发病（死亡）关系 人群易感性人群易感性 遗传和环境不同导致易感性差异遗传和环境不同导致易感性差异 传统流行病学无法有效测量传统流行病学无法有效测量 实验医学病因假设和防治措施的人群检验实验医学病因假设和防治措施的人群检验第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 2 2、分子生物学的发展、分子生物学的发展 理论突破理论突破 DNADNA双螺旋结构、遗传中心法则、双螺旋结构、遗传中心法则、RNARNA逆转录等逆转录等 技术创新技术创新 凝胶电泳技术、分子杂交、基因克隆等凝胶电泳技术、分子杂交、基因克隆等第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论（二）发展历程（二）发展历程 1 1、概念演变、概念演变 国外国外 19721972年，提出年，提出“流感分子流行病学流感分子流行病学”19771977年，提出应用精细技术进行生物材料年，提出应用精细技术进行生物材料 流行流行病学研究病学研究第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 19861986年，核心是运用实验室方法和分析流行病学，年，核心是运用实验室方法和分析流行病学，查明环境和宿主病因查明环境和宿主病因 19931993年，提出流行病学中应用生物标志或生物学年，提出流行病学中应用生物标志或生物学 测量的功能定义测量的功能定义 19961996年，测量作为暴露和效应的生物标志即信息年，测量作为暴露和效应的生物标志即信息 大分子如大分子如DNADNA、RNARNA和蛋白质和蛋白质第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论国内国内 19881988年，从基因水平分析病原体特征，解决传染源年，从基因水平分析病原体特征，解决传染源和传播途径等流行病学问题和传播途径等流行病学问题 19921992年，从分子至基因水平上研究医学事件分布及年，从分子至基因水平上研究医学事件分布及其决定因素和调控手段的学科其决定因素和调控手段的学科 第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论二、分子流行病学定义二、分子流行病学定义 研究人群中疾病研究人群中疾病/健康状态健康状态相关生物标相关生物标志志的分布及其影响因素、的分布及其影响因素、医学相关生物群体医学相关生物群体特征及其与人类疾病特征及其与人类疾病/健康的关系健康的关系，制定防，制定防治疾病、促进健康的策略与措施的科学治疾病、促进健康的策略与措施的科学第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 生生物物标标志志(biological(biological markersmarkers或或biomarkers,biomarkers,简简称称M M或或BM)BM)是是指指能能代代表表生生物物结结构和功能的可识别（即可检测）物质特征。构和功能的可识别（即可检测）物质特征。分分子子流流行行病病学学中中应应用用的的生生物物标标志志多多是是分分子子生生物物标标志志(molecular(molecular biomarker)biomarker)，如如生生物物大大分分子子(biological(biological macromolecule)macromolecule)物物质质核核酸酸、蛋白质、脂类、抗体等蛋白质、脂类、抗体等 医医学学相相关关生生物物群群体体是是指指与与人人类类健健康康和和疾疾病病具有较密切关系的生物群体具有较密切关系的生物群体 人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论研究方法（群体调查）研究方法（群体调查）解解决决疾疾病病或或健健康康生生物物标标志志的的分分布布是是什什么么(what)(what)、为什么为什么(why)(why)和怎么办和怎么办(how)(how)的一系列课题。的一系列课题。研究对象研究对象 人群、与疾病和健康密切相关的生物群体等。人群、与疾病和健康密切相关的生物群体等。人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论研究内容研究内容 分分布布（疾疾病病和和健健康康）、影影响响因因素素、疾疾病病防防治治和和健健康康促促进的策略和措施。进的策略和措施。学科特征学科特征 生物标志、群体生物标志、群体、现场、应用；是传统流行病学、现场、应用；是传统流行病学宏观宏观调查研究和分子生物学等调查研究和分子生物学等微观微观检测的有机结合检测的有机结合。人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论分子流行病学现状分子流行病学现状 研究内容更加丰富研究内容更加丰富 研究手段越来越多研究手段越来越多 应用范围不断扩大应用范围不断扩大第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论血清流行病学血清流行病学(seroepidemiology)应用血清学方法对血清中各种成分（包括抗原、应用血清学方法对血清中各种成分（包括抗原、抗体、生化物质等）的分布情况进行研究，以阐明抗体、生化物质等）的分布情况进行研究，以阐明疾病及健康状态在人群中的分布及其影响因素，并疾病及健康状态在人群中的分布及其影响因素，并在采取预防措施后应用血清学方法来考核其效果。在采取预防措施后应用血清学方法来考核其效果。基于血清中生物标志，可列入分子流行病学的基于血清中生物标志，可列入分子流行病学的范畴。范畴。第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 人类基因组流行病学人类基因组流行病学 （human genome epidemiology,HuGE）将流行病学与基因组学相结合，研究人群中基因将流行病学与基因组学相结合，研究人群中基因组信息与疾病和健康状态的关系。组信息与疾病和健康状态的关系。基于核酸生物标志的分子流行病学。基于核酸生物标志的分子流行病学。第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 三、与传统流行病学关系三、与传统流行病学关系健 康 者 “海平面海平面”疾病的疾病的“冰山现象冰山现象”亚临床者患者第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述传统流行病学传统流行病学血清流行病学血清流行病学分子流行病学分子流行病学人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 健健 康康疾疾 病病主观感觉主观感觉客观指标客观指标健康指标健康指标疾病指标疾病指标 模式模式I I 暴露因素暴露因素 健康态健康态 潜在疾病态潜在疾病态临界疾病态临界疾病态亚临床态亚临床态临床态临床态 机体易感性因素机体易感性因素模式模式IIII图图16-2 16-2 健康疾病连续带示意图健康疾病连续带示意图第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述亚健康态亚健康态潜在疾病态潜在疾病态健康态健康态临床态临床态亚临床态亚临床态临界疾病态临界疾病态人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论A暴露暴露 疾病疾病 易感性易感性分子流行病学分子流行病学B暴露暴露内暴露内暴露早期生物学效应早期生物学效应结构和功能变异结构和功能变异临床疾病临床疾病 易感性易感性 暴露暴露内暴露内暴露早期生物学效应早期生物学效应续发生物学效应续发生物学效应健康状态健康状态 易感性易感性 图图16-3 16-3 传统流行病学与分子流行病学的关系传统流行病学与分子流行病学的关系传统流行病学传统流行病学第一节第一节第一节第一节 概概概概述述述述人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论暴露生物标志暴露生物标志-外暴露标志外暴露标志(EEM)(EEM)与剂量与剂量(EED)(EED)内暴露标志内暴露标志(IEM)(IEM)与剂量与剂量(IED)(IED)生物作用标志生物作用标志(BAM)与剂量与剂量(BAD)_ _ 健康疾病连续带健康疾病连续带：健康态健康态亚健康态亚健康态潜在疾病态潜在疾病态临界疾病态临界疾病态亚临床态亚临床态临床态临床态效效应应生生物物标标志志：HCMEBEMASFMPMSCCMCDM 易感生物标志易感生物标志-易感标志与水平易感标志与水平(SM&SL)暴露暴露 -暴露暴露(E)(E)与剂量与剂量(ED)(ED)结局结局 -健康态健康态(HC)机体机体临床态临床态(CD)(健康疾病连续带健康疾病连续带)传统流行病学传统流行病学分子流行病学人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 第二节第二节 研究内容研究内容生物标志生物标志暴露测量暴露测量效应测量效应测量易感性测量易感性测量 疾病防治效果评价疾病防治效果评价 人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论一、一、生物标志生物标志（一）种类（一）种类 1 1、暴露生物标志、暴露生物标志(exposure biomarker)定义定义与疾病与疾病/健康状态有关的暴露因素的生物标志健康状态有关的暴露因素的生物标志 外暴露标志外暴露标志(external exposure marker,EEM)内暴露标志内暴露标志(internal exposure marker,IEM)生物作用标志生物作用标志(biologically active marker,BAM)第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 2 2、效应生物标志、效应生物标志(effect biomarker)定义定义指宿主暴露后产生功能或结构性改变的生物标志指宿主暴露后产生功能或结构性改变的生物标志 早期生物效应标志早期生物效应标志(early biological effect marker,EBEM)结构和功能改变标志结构和功能改变标志 (altered structure and function marker,ASFM)病理标志病理标志(pathological marker,PM)临床疾病标志临床疾病标志(clinical disease marker,CDM)健康状态标志健康状态标志(health condition marker,HCM)第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 3 3、易感性生物标志、易感性生物标志(susceptibility biomarker)定义定义指在暴露因素作用下，宿主对疾病发生、发指在暴露因素作用下，宿主对疾病发生、发展易感程度的生物标志展易感程度的生物标志 易感性易感性 与宿主的遗传特征、生长发育、营养等有关与宿主的遗传特征、生长发育、营养等有关 宿主在不同疾病阶段，可以具有不同的易感性标志宿主在不同疾病阶段，可以具有不同的易感性标志第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论（二）生物标志选定生物标志选定1 1、生物标志的筛选生物标志的筛选 研究目的研究目的 候选生物标志特征的意义候选生物标志特征的意义 检测方法的有效性检测方法的有效性第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论2、生物标志特性生物标志特性 分子特性分子特性 时相特性时相特性 个体内变异个体内变异 个体间变异个体间变异 群体间变异群体间变异 储存变异储存变异 第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论3 3、检测方法、检测方法 实用性实用性 可信（靠）性可信（靠）性 有效性有效性 灵敏度、特异度灵敏度、特异度第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论（三）常用的生物标志（三）常用的生物标志1 1、传染病生物标志、传染病生物标志 表表16-1 16-1 传染病研究常用的生物标志传染病研究常用的生物标志类别类别生物标志生物标志意义意义病原体核酸病原体核酸病毒和细菌病毒和细菌DNADNA、RNA,RNA,质粒质粒DNADNA、噬菌、噬菌体体DNADNA、转座子、转座子DNADNA，病原体基因多态性，病原体基因多态性等等病原体特征研究，病原体分类、检病原体特征研究，病原体分类、检定，传染源、传播途径确定，耐药定，传染源、传播途径确定，耐药检测及机制研究，人群感染状况等检测及机制研究，人群感染状况等病原体蛋白病原体蛋白病原体特异蛋白（包括酶蛋白）结构、病原体特异蛋白（包括酶蛋白）结构、表达量及功能活性表达量及功能活性同上同上病原体抗原病原体抗原蛋白抗原，多糖抗原，脂类抗原蛋白抗原，多糖抗原，脂类抗原病原体分类、检定，传染源、传播病原体分类、检定，传染源、传播途径确定，人群感染状况等途径确定，人群感染状况等人体血清抗体人体血清抗体血清血清IgGIgG、IgMIgM等等人群感染状况、免疫水平，疫苗接人群感染状况、免疫水平，疫苗接种效果评价等种效果评价等人体基因组人体基因组基因结构、表达、调控，基因多态性基因结构、表达、调控，基因多态性机体易感性机体易感性第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 生物标志在流行病学研究过程中的演变（乙型肝炎、肝癌）生物标志在流行病学研究过程中的演变（乙型肝炎、肝癌）阶段阶段 生物学标志种类生物学标志种类 乙肝标志乙肝标志 肝癌标志肝癌标志 传统流行病学传统流行病学 危险因素危险因素 透析、输血、家族透析、输血、家族 肝炎史、肝炎史、霉食品霉食品（机体）（机体）史史 、接种、接种 史等史等 饮水、家族史等饮水、家族史等 血清流行病学血清流行病学 体内剂量体内剂量 两对半两对半 HBVHBV、HCVHCV、HGVHGV（表型）（表型）生物效应生物效应 DNADNA多聚酶多聚酶 AFPAFP、黄曲霉素、黄曲霉素分子流行病学分子流行病学 生物微观生物微观 DNADNA、核酸序列、核酸序列 DNADNA、p53p53基基因突变因突变（分子基因）（分子基因）结构改变结构改变 基因组、蛋白质基因组、蛋白质 黄曲霉素黄曲霉素白蛋白白蛋白 改变、改变、S S、C C、P P 加合物、癌（抗癌）加合物、癌（抗癌）X X区区 基因基因人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论2 2、慢性非传染病的生物标志、慢性非传染病的生物标志 表表16-2 16-2 慢性非传染性疾病常用的生物标志慢性非传染性疾病常用的生物标志类别类别生物标志生物标志意义意义核酸类核酸类基因组、癌基因、抗癌基因、修复基因、基因组、癌基因、抗癌基因、修复基因、酶代谢基因结构、功能及多态性，酶代谢基因结构、功能及多态性，mRNAmRNA；病原体；病原体DNADNA、RNARNA等等疾病诊断及分布，疾病易感性、疾病诊断及分布，疾病易感性、环境危险因素研究，健康状态环境危险因素研究，健康状态评价，人类学研究等评价，人类学研究等蛋白类蛋白类蛋白质结构、表达量及功能活性蛋白质结构、表达量及功能活性疾病诊断及分布，疾病易感性、疾病诊断及分布，疾病易感性、环境危险因素研究，健康状态环境危险因素研究，健康状态评价等评价等酶类酶类酶的结构、表达量及功能活性酶的结构、表达量及功能活性同上同上抗原抗体抗原抗体类类疾病特异抗原、抗体疾病特异抗原、抗体疾病诊断及分布，疾病易感性，疾病诊断及分布，疾病易感性，环境危险因素研究等环境危险因素研究等其他类其他类糖类、脂类、激素类、多胺类、细胞因糖类、脂类、激素类、多胺类、细胞因子类等子类等疾病诊断及分布，病因研究，疾病诊断及分布，病因研究，疾病易感性，健康状态评价疾病易感性，健康状态评价第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论二、暴露测量二、暴露测量（一）（一）外暴露研究外暴露研究第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容检测鉴定生物性病原因子检测鉴定生物性病原因子 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 研究病原生物进化变异规律研究病原生物进化变异规律 o o157157大肠杆菌大肠杆菌确定传播途径确定传播途径 S.munchen菌感染菌感染 测量非生物性因素暴露测量非生物性因素暴露 吸烟烟雾吸烟烟雾人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论（二）内暴露研究（二）内暴露研究传染性疾病传染性疾病 人体感染状况人体感染状况 追踪传染源追踪传染源慢性非传染病慢性非传染病 内暴露水平内暴露水平 生物作用水平生物作用水平第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论三、效应测量三、效应测量第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容（一）传染病（一）传染病（二）慢性非传染病（二）慢性非传染病（三）健康状态（三）健康状态 免疫效应免疫效应病理性效应病理性效应基因表达和代谢异常基因表达和代谢异常 基因突变或染色体畸变基因突变或染色体畸变人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容四、易感性测量四、易感性测量（一）遗传性疾病（一）遗传性疾病 Huntington病病应应用用分分子子流流行行病病学学方方法法很很快快确确定定了了HD基因紧密连锁遗传位点基因紧密连锁遗传位点D4S10及其及其DNA标志标志 （二）慢性非传染病（二）慢性非传染病 载载脂脂蛋蛋白白E(apoE)不不同同基基因因型型在在动动脉脉粥粥样样硬硬化化和和冠心病发病中易感性不同冠心病发病中易感性不同（三）传染病（三）传染病 不同基因特征的人群对不同基因特征的人群对HIV的易感性差异很大的易感性差异很大人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 乳腺癌是女性常见的肿瘤，研究发现重要乳腺癌是女性常见的肿瘤，研究发现重要的两个危险因素是年龄和家族史。在一般人群中，危的两个危险因素是年龄和家族史。在一般人群中，危险性随着年龄的增加而增加；具有家族史的险性随着年龄的增加而增加；具有家族史的RRRR为为2 23 3，而且危险性的大小受家族成员患乳腺癌年龄的影而且危险性的大小受家族成员患乳腺癌年龄的影响。响。人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 在乳腺癌的家族研究中发现两个易感基因：在乳腺癌的家族研究中发现两个易感基因：BRCA1BRCA1和和BRCA2BRCA2。正常的正常的BRCA1BRCA1和和BRCA2BRCA2，有控制细胞生长、分化，有控制细胞生长、分化，具有抑制细胞周期，促使细胞成熟和诱导凋亡的功能。具有抑制细胞周期，促使细胞成熟和诱导凋亡的功能。携带携带BRCA1BRCA1或或BRCA2BRCA2突变型的个体在一生中患乳腺突变型的个体在一生中患乳腺癌的累积发病率为癌的累积发病率为37375656。人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 HIV-1HIV-1是利用靶细胞上的是利用靶细胞上的CD4CD4分子和趋化因子分子和趋化因子受体（又称受体（又称HIV-1HIV-1的协同受体）作为进入细胞门户。的协同受体）作为进入细胞门户。已报道的协同受体有趋化因子受体已报道的协同受体有趋化因子受体5 5号（号（CCR5CCR5）、）、4 4号（号（CXCR4CXCR4）、）、2 2号（号（CCR2CCR2）和）和3 3号（号（CCR3CCR3）。其中）。其中CCR5CCR5和和CXCR4CXCR4为主要协同受体。为主要协同受体。人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 CCR5CCR5是体内启动是体内启动HIV-1HIV-1感染所必需。其基因感染所必需。其基因编码区第编码区第185185位氨基酸以后发生了位氨基酸以后发生了3232个碱基缺失，个碱基缺失，称之为称之为CCR532CCR532突变。突变。CCR532CCR532突变导致突变导致HIV-1HIV-1的的gp120gp120不能与不能与CCR532CCR532有效结合，表现为机体对有效结合，表现为机体对HIV-1HIV-1感染的感染的遗传抵抗力。遗传抵抗力。CCR532CCR532突变后靶细胞的感染性减少和体内突变后靶细胞的感染性减少和体内病毒负荷量降低，病毒负荷量降低，AIDSAIDS的发病延缓的发病延缓2 24 4年或更年或更长的时间。长的时间。人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 CCR532CCR532基因型的人群分布很有特点，突变率基因型的人群分布很有特点，突变率在美国白种人和欧洲后裔中约为在美国白种人和欧洲后裔中约为1010，在欧洲、中，在欧洲、中东和印度为东和印度为2 25 5，在中国人为，在中国人为0 0119119，提示，提示中国人群对中国人群对HIV-1HIV-1易感性高。易感性高。人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论（一）传染病（一）传染病 预防接种效果评价预防接种效果评价 预防接种相关疾病研究预防接种相关疾病研究（二）慢性非传染病（二）慢性非传染病第二节第二节第二节第二节 研究内容研究内容研究内容研究内容五、疾病防治效果评价五、疾病防治效果评价潜隐期长潜隐期长多影响因素多影响因素人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 第三节 研究方法测量指标与标本采集测量指标与标本采集现场调查研究方法现场调查研究方法实验室检测技术实验室检测技术研究设计研究设计人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 一、测量指标与标本采集一、测量指标与标本采集（一）（一）测量指标的选择测量指标的选择 生物标本选择的一般原则生物标本选择的一般原则 测量指标：暴露指标、效应指标、易感性指标测量指标：暴露指标、效应指标、易感性指标第三节第三节第三节第三节 研究方法研究方法研究方法研究方法人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论（二）标本采集（二）标本采集 包包括括病病原原的的和和人人体体的的生生物物标标本本。常常用用的的生生物物标标本本有有：微微生生物物标标本本、血血液液（血血清清）标标本本、组组织织标标本本、其其他他生生物物标标本本（如如唾唾液液、胃胃液液、尿尿液液、精液、头发、媒介生物等）。精液、头发、媒介生物等）。生物标本库生物标本库(biological specimen bank,BSB)：将储存有一种类型或多种类型生物标本，将储存有一种类型或多种类型生物标本，并能保持它们的生物活性以供研究之用的系统。并能保持它们的生物活性以供研究之用的系统。注意注意：避免污染、结果一致、背景资料和鉴别标识：避免污染、结果一致、背景资料和鉴别标识人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论描述性研究描述性研究病例对照研究病例对照研究病例病例研究病例病例研究队列研究队列研究巢式病例对照研究巢式病例对照研究实验性研究实验性研究第三节第三节第三节第三节 研究方法研究方法研究方法研究方法二、现场调查研究方法二、现场调查研究方法人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论三、实验室检测技术三、实验室检测技术核酸技术核酸技术核酸凝胶电泳核酸凝胶电泳 琼脂糖凝胶电泳琼脂糖凝胶电泳(agarose gel electrophoresis)脉冲电泳脉冲电泳(pulsed field gel electrophoresis,PFGE)聚合酶链反应聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)核酸杂交核酸杂交(nuclear acid hybridization)核酸测序核酸测序(DNA sequencing)第三节第三节第三节第三节 研究方法研究方法研究方法研究方法人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论 蛋白质技术蛋白质技术 凝胶电泳凝胶电泳 、蛋白转印杂交、蛋白转印杂交 酶学技术酶学技术 免疫组化、多位点酶电泳技术免疫组化、多位点酶电泳技术 生物芯片技术生物芯片技术 基因芯片基因芯片 其他检测技术其他检测技术 实验中的质量控制实验中的质量控制第三节第三节第三节第三节 研究方法研究方法研究方法研究方法人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论四、研究设计四、研究设计（一）设计（一）设计 1 1、研究目的和路线、研究目的和路线第三节第三节第三节第三节 研究方法研究方法研究方法研究方法人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论表表16-3 16-3 生物标志的研究路线及意义生物标志的研究路线及意义研究路线研究路线研究生物标志研究生物标志研究目的和意义研究目的和意义1EEM IEM外暴露与内暴露的关系，确定暴露标志的有效性外暴露与内暴露的关系，确定暴露标志的有效性2EEM BAM外暴露对生物作用标志的影响，确定暴露标志的有效性外暴露对生物作用标志的影响，确定暴露标志的有效性3EEM EBEM外暴露对早期生物效应的影响，确定暴露的生物效应外暴露对早期生物效应的影响，确定暴露的生物效应4EEM ASFM外暴露对结构和功能改变的影响，探讨暴露的致病性外暴露对结构和功能改变的影响，探讨暴露的致病性5EEM PM外暴露对病理标志的影响，探讨暴露的致病性外暴露对病理标志的影响，探讨暴露的致病性6EEM CDM外暴露对临床疾病标志的影响，探讨暴露的致病性外暴露对临床疾病标志的影响，探讨暴露的致病性7EEM HCM外暴露对健康状态的影响，探讨暴露的健康效应外暴露对健康状态的影响，探讨暴露的健康效应8IEM BAM内暴露与生物作用标志的关系，确定内暴露标志的有效性内暴露与生物作用标志的关系，确定内暴露标志的有效性9IEM EBEM内暴露对早期生物效应的影响，确定内暴露标志的有效性内暴露对早期生物效应的影响，确定内暴露标志的有效性10IEM ASFM内暴露对结构和功能改变的影响，探讨暴露的致病性内暴露对结构和功能改变的影响，探讨暴露的致病性IEM 余类推，似研究路线余类推，似研究路线5、6、7BAM EBEM生物作用标志与早期生物效应的关系，探讨暴露效应真实性生物作用标志与早期生物效应的关系，探讨暴露效应真实性BAM ASFM生物作用标志与结构和功能变异的关系生物作用标志与结构和功能变异的关系BAM 余类推，似研究路线余类推，似研究路线5、6、7EBEM ASFM确定早期生物效应的致病意义确定早期生物效应的致病意义EBEM 余类推，似研究路线余类推，似研究路线5、6、7ASFM PM探讨探讨ASFM的病理意义及早期诊断价值的病理意义及早期诊断价值ASFM 余类推，似研究路线余类推，似研究路线6、7Mexp+Msus EBEM,ASFM,PM,CDM,HCM探讨不同暴露和易感性因素与效应结局的关系探讨不同暴露和易感性因素与效应结局的关系第三节第三节第三节第三节 研究方法研究方法研究方法研究方法人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论2 2、设计要点、设计要点 研究目的研究目的 创新性、实用性、可行性创新性、实用性、可行性 测量指标测量指标 结局指标、暴露指标、易感性指标结局指标、暴露指标、易感性指标 测量方法测量方法 用成熟的方法用成熟的方法 调查方法与样本调查方法与样本 样本有代表性，适量样本有代表性，适量 结果与分析结果与分析 质量控制质量控制 注意事项注意事项第三节第三节第三节第三节 研究方法研究方法研究方法研究方法人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论（二）资料分析（二）资料分析传统流行病学指标传统流行病学指标 血清流行病学分析血清流行病学分析 遗传关系分析遗传关系分析 遗传多态性分析遗传多态性分析人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风湿性疾病概论（三）实验中的质量控制（三）实验中的质量控制一般实验质量控制一般实验质量控制设立多重对照：标准、空白、重复对照设立多重对照：标准、空白、重复对照重复试验重复试验人民卫生出版社有限公司人民卫生出版社有限公司主编：傅一明主编：傅一明 闫立安闫立安 制作编审：制作编审：黎志远黎志远黎志远黎志远 李伟民李伟民风湿性疾病概论风