异源内分泌综合征.ppt

异源内分泌综合征(Ectopic Hormone Syndrome)张惠杰1定义1941年FullerAlbright提出，正常情况下不产生激素的组织，在增生或转化为肿瘤时，分泌激素样化学物质，在临床上引起相应的激素过多的综合征。神经内分泌来源的肿瘤，如小细胞肺癌和类癌，异源内分泌综合征的常见原因。对于癌症病人的临床表现不典型，应及时审查副肿瘤综合征（异源内分泌综合征）。2发病机理3（一）抑制基因的脱落与易位：正常细胞的DNA密码受抑制基因的调节，仅有关的DNA受正常激活而转录形成mRNA，并表达正常基因产物。（二）APUD细胞学说：可分泌异源多肽激素的肿瘤都是起源于外胚层神经嵴干细胞，这类细胞具有摄取胺或其前体并能脱羧的生化特性，故称APUD细胞。诊断条件4肿瘤患者出现激素分泌亢进综合征，或出现全身或者病灶局部血浆和或尿液中激素测定值增高。不可抑制性：不受体内因素的调节，也不能用超生理量的外源激素使之抑制。可排除正常对应内分泌腺的机能亢进。抗癌治疗后，有关的内分泌症群、激素测定值下降，随肿瘤复发或转移，可复发。肿瘤组织被证实含有激素或其mRNA的高表达。典型的肿瘤类型常见5p高钙血症的恶性肿瘤1.甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）（头部和颈部，肺，皮肤鳞状细胞），乳腺、消化、泌尿生殖系统2.1,25羟维生素D淋巴瘤3.甲状旁腺激素（PTH）（罕见）肺癌，卵巢癌p抗利尿激素分泌综合征（SIADH）加压素肺癌（鳞癌，小细胞），胃肠道，泌尿生殖系统，卵巢6p库欣氏症候群促肾上腺皮质激素（ACTH）肺癌（小细胞，支气管类癌，腺癌，鳞状细胞），胸腺，胰岛，甲状腺髓样癌肾上腺皮质激素释放激素（CRH）（罕见）胰岛，类癌，肺癌，前列腺癌抑胃肽（GIP），促黄体激素（LH）/绒毛膜促性腺激素（HCG），其他G蛋白偶联受体（罕见的异位表达）结节肾上腺增生症典型的肿瘤类型常见7典型的肿瘤类型不常见p非胰岛细胞低血糖胰岛素样生长因子（IGF-）间质瘤，肉瘤，肾上腺，肝，胃肠道，肾，前列腺癌胰岛素（罕见）子宫颈（小细胞癌）p男性女性化绒毛膜促性腺激素（胚胎，睾丸精原细胞瘤），生殖，绒毛膜上皮癌，肺，肝，胰岛p腹泻或肠道hypermotility降钙素肺癌，结肠癌，乳腺癌，甲状腺髓癌血管活性肠肽（VIP）胰腺，嗜铬细胞瘤，食道8典型的肿瘤类型罕见p致癌软骨病Phosphatonin成纤维细胞生长因子23（FGF23）血管外皮细胞瘤，骨母细胞瘤，纤维瘤，肉瘤，骨巨细胞瘤，前列腺癌，肺癌p肢端肥大症生长激素释放激素（GHRH）胰岛，支气管和其他类癌生长激素（GH）肺，胰腺胰岛p甲状腺功能亢进症促甲状腺激素（TSH）葡萄胎，胚胎性肿瘤，卵巢甲状腺肿p高血压肾素Juxtaglomerula肿瘤，肾，肺，胰腺，卵巢9PTHrP的异位分泌造成高钙血症病因体液恶性肿瘤高钙血症（HHM）发生于5的癌症患者。最常见的肺癌，乳腺癌，头和颈部，泌尿生殖道，食道，和皮肤癌，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。HHM最常见PTHrP的过多，或者1,25VitD3过多；例如，肉芽肿性疾病、淋巴瘤可以产生一种酶，25-VitD转换成活性的1,25VitD3HHM的其他原因包括肿瘤溶骨性细胞因子和炎症介质介导的生产临床常见内分泌综合征10异位PTH综合征和原发性甲状旁腺功能亢进症不同，因其进展快、病程短，所以异位PTH综合征多无泌尿系统结石和明显的骨骼改变。应进一步筛查：血碱性磷酸酶增高而没有骨皮质骨膜下吸收的X射线改变;血氯水平低和血碳酸盐高；有体重减轻和贫血。异位PTH综合征临床特点11临床表现与诊断：已知的恶性肿瘤，合并高钙血症。伴随着由PTHrP的引起的高钙血症高尿钙症和低血磷。测定PTH的水平，以排除原发性甲状旁腺功能亢进症；应在HHM抑制PTH水平。80%HHM存在高水平的PTHrP。1,25-二羟基维生素D水平在淋巴瘤患者可能会增加。无骨转移瘤和其他可引起血钙高的原因；切除肿瘤后血钙可下降。PTHrP的异位分泌造成高钙血症临床常见内分泌综合征红细胞增多症癌细胞（肾细胞癌，肝癌）异位产生促红细胞生成素的过多导致。异位产生的促红细胞生成素，刺激骨髓中红细胞的生产和提高红细胞压积。红细胞增多症大部分患者有升高的血细胞比容（52，男性48的女性），血常规计数检测。在大多数情况下，红细胞增多症是无症状的。12临床常见内分泌综合征血小板增多症13约有35血小板（血小板计数45万/微升）为癌症所致。血小板增多症的病因尚未确定，多数认为与IL6和血小板生成素，刺激巨核细胞增殖和血小板生成有关。患者几乎都是无症状，与癌症患者的血栓形成有一定关系，预后较差。副肿瘤性血小板不需要治疗。临床常见内分泌综合征异位低血糖综合征许多肿瘤都能引起低血糖特别是来自中胚层的胸、腹腔巨大肿瘤，如间皮细胞瘤、神经纤维瘤、平滑肌瘤，也有恶性肿瘤。这些肿瘤细胞合成生长介素（IGF-II），具有同胰岛素相似的降血糖作用，此外巨大肿瘤组织也消耗大量血糖，而产生低血糖症状。患者空腹或低血糖发作时血胰岛素与C肽水平不高。切除肿瘤后低血糖发作即消失。14临床常见内分泌综合征SIADH1938年，Wikler与Crankshaw首次提及低钠血症和肺癌关系，继之1957年Schwartz和Baterr提出了抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）这一综合征的名称。SIADH是由于抗利尿激素（ADH）的不适当分泌，通过刺激集合管ADH的V2受体，导致水分滞留，引起低钠血症，血渗透压下降，尿钠及尿渗透压增高，而出现的一系列临床表现。15临床常见内分泌综合征异位ACTH综合征ACTHF异位异位ACTHACTH异位ACTH综合征概况垂体和肾上腺以外肿瘤分泌ACTH而产生的柯兴氏综合征称为异位ACTH综合征，占Cushing综合征的10-20%。按病因分类由高而低依次为：小细胞肺癌（约45）、胸腺类癌（约15）、支气管类癌（约15）、胰岛细胞癌（约10）、嗜铬细胞瘤（约2）等。国内异位ACTH确诊率较低且以类癌为主，如北京协和医院1999报告自1986年以来诊治的20例异位ACTH综合症中，支气管类癌加胸腺类癌占13例，肺癌类癌4例，其他神经内分泌肿瘤2例。垂体与垂体外来源的ACTH分泌在鉴别上仍有一定的困难，临床常易误诊。异位ACTH综合征概况良性肿瘤细胞是通过POMC基因调控直接分泌大量完整的ACTH恶性肿瘤则是通过POMC异常调控途径释放高浓度的ACTH前体及少量完整的ACTH至外周循环。异位ACTH综合征发生机制0 50 100 150 300 700 0 50 100 150 300 700 2000 12002000 1200 血血血血ACTH(pg/ml)ACTH(pg/ml)库欣病库欣病肾上腺肾上腺瘤瘤异位异位ACTACTH H正正正正常常常常范范范范围围围围各种原因的库欣综合征的的血浆ACTH异位ACTH综合征举例42岁中年女性94年发现向心性肥胖，皮肤色素沉着，痤疮、血F昼夜节律存在、尿F正常9个月后，尿F1975.4ug/24h(90),9个月后，BP160/95mmHg,无水牛背，无紫纹9个月后，血F昼夜节律无、1mg及8mgDex皆未抑制9个月后，血ACTH3次：16.2,34.1,29.3pg/ml(诊断和处理及预后诊断：库欣氏综合征处理：右肾上腺探查术因发现轻度增生而切除病理：皮质弥漫性增生、束状带为主预后：初症状改善，2月后出现下肢无力血K低，血F降低、尿F1642.7 血ACTH69.8pg/ml异位ACTH综合征处理及结果诊断：垂体微腺瘤处理：经蝶垂体切除术病理：垂体嫌色细胞瘤免疫组化：PRL、FSH、LH、TSH、GH均(+)ACTH(-)异位ACTH综合征结果及进一步处理Cushing症状无改善；左肾上腺全切术术后替代治疗，效果可；但皮肤逐黑；异位ACTH综合征病情进一步发展持续干咳；胸片:左胸腔内高密度球状影CT示:左胸腔占位、纵隔淋巴结肿大ECT示:左上肺大片阻塞性占位，血流灌注降低 提 示 什 么？X-rayPre-opPost-opCTPET异位ACTH综合征影像学检查ACTH postiveACTH negative400X 最后诊断：异位异位ACTHACTH分泌综合分泌综合征征异位ACTH综合征病理学诊断异位ACTH综合征诊断进展皮肤过度色素沉着见于其中部分患者，最可能是由于皮质醇直接刺激黑色素细胞所致。肿瘤释放促黑素也可能是发病机制之一。患者首次出现临床症状至最终确诊间隔时间可以为6个月至20年不等，发病至诊断时间的差异部分是由于起病症状发展缓慢，部分则是由于肿瘤周期性激素分泌引起间歇性ACTH分泌而使诊断更加困难。各种实验结果取决于垂体瘤对刺激因子或抑制因子如CRH、甲吡酮、地塞米松等的反应性。从传统意义上说，8mg地塞米松抑制试验血尿皮质醇较基础值被抑制50以上可证实为垂体分泌的ACTH。促进地塞米松抑制试验结果的准确性，建议更大程度地抑制血尿皮质醇，结合甲吡酮或CRH刺激试验、静脉注射替代口服地塞米松，或加大口服地塞米松剂量。但是这些方法并不能准确地鉴别垂体性库欣病与异位ACTH分泌。异位ACTH综合征诊断进展研究表明经岩下窦导管采血测定中心及外周ACTH浓度是最有效的方法。岩下窦及外周血管的浓度梯度与CRH兴奋前2天相同或增加，或与CRH兴奋后3天相同或增加，试验的敏感性与特异性就达到了100。异位ACTH综合征诊断进展异位ACTH分泌肿瘤体积可以相当小而CT检查无法检出。如果临床上高度怀疑异位来源，可以行胸部5mm断层CT扫描，如果仍是阴性可行增强扫描或者PET-CT。异位ACTH综合征诊断进展32