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重症细菌性感染-重锤猛击前前言言 重重症症细菌菌性性感感染染，包包括括院院外外感感染染的的肺肺炎炎(CAP)和和院院内内感感染染的的肺肺炎炎(HAP)，因因为其其患患病病率率(Prevalence)及及相相关关死死亡亡率率较高高，故故针对它它的的正正确确处理理受受到到临床床医医师的的特特别关关注注。事事实上上，重重症症CAP和和HAP的的经验性性初初治治抗抗菌菌方方案案如如不不恰恰当当,随随后后再再改改变初初治治方方案案的的确确会会增增加加死死亡亡率率，1-4即即使使根根据据培培养养结果果来来变更更不不恰恰当当的的初初治治方方案案，其其死死亡亡风险仍仍比比选用用正正确确初初治治方方案案有有所所增增加加。5重重症症CAP和和HAP的的有有效效初初治治方方案案的的重重要要性性已已体体现在在当当前前抗抗菌菌治治疗指指南南中中，其其建建议联合合应用抗生素以广泛覆盖可能的致病菌。用抗生素以广泛覆盖可能的致病菌。6-7诚如文献所如文献所讲的，的，这套幻灯套幻灯/讲稿亦稿亦讨论了上述了上述这些些问题。常见重症细菌性感染的发病率常见重症细菌性感染的发病率败血症血症-0.02%(人群人群)肺炎肺炎-CAP:1.5%(人群人群)-HAP:0.5%1.0%(住院人数住院人数)腹膜炎腹膜炎(继发性性)-7%(腹部手腹部手术)-8%(尸解尸解)中性粒中性粒细胞减少并胞减少并发热-40%(接受接受细胞毒胞毒药物治物治疗)Adapted from Niederman MS et al Am Rev Respir Dis 1993;148:1418-1426;Campbell GD Jr et al Am J Respir Crit Care Med 1995;153:1711-1725;,1999;Farthmann EH,Schffel U Infection 1998;26(5):329-334;Jansen HHLeber Magen Darm 1981;11(4):167-173;American Society of Clinical Oncology J Clin Oncol 1994;12(11):2471-2508.CAP=院外感染肺炎院外感染肺炎;HAP=院内感染肺炎院内感染肺炎 重症细菌性感染的相关死亡率重症细菌性感染的相关死亡率败血性休克血性休克:50%CAP:15%(门诊病人病人),25%(住院病人住院病人)HAP:2050%腹膜炎腹膜炎-随感染部位而异随感染部位而异-超超过80%(涉及大涉及大肠/小小肠或胰腺感染或胰腺感染)中性粒中性粒细胞减少并胞减少并发热:11%Adapted from Niederman MS et al Am Rev Respir Dis 1993;148:1418-1426;Campbell GD Jr et al Am J Respir Crit Care Med 1995;153:1711-1725;Farthmann EH,Schffel U Infection 1998;26(5):329-334;Friedman G et al Crit Care Med1998;26(12):2078-2086;Talcott JA Arch Intern Med 1988;148:2561-2568.0 0101020203030404050506060病例病例(n=48)对照照(n=48)54.227.1病死率病死率%感染造成的病死率感染造成的病死率=27.1%接受机械通气的院内感染肺炎患者由肺炎导致的病死率接受机械通气的院内感染肺炎患者由肺炎导致的病死率Adapted form Fagon J-Y et al Am J Med 1993;94:81-288.在法国进行的一项回顾性队列研究(1993年):重症细菌性感染最常见的致病菌重症细菌性感染最常见的致病菌败血症血症大大肠杆菌杆菌克雷伯杆菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属杆菌属、沙雷氏菌属绿脓杆菌杆菌CAP肺炎肺炎链球菌球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌肺炎衣原体肺炎衣原体肺炎支原体肺炎支原体肺炎肺炎军团菌菌HAP肠道革道革兰氏阴性杆菌氏阴性杆菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌（对甲氧西林敏感）甲氧西林敏感）肺炎肺炎链球菌球菌绿脓杆菌杆菌不不动杆菌属杆菌属 Adapted from:Kreger BE et al Am J Med.1980;68:332-343;Fass RJ J Antimicrob Chemother 1993;32(suppl A):17-27;McEachern R,Campbell GD Jr Infect Dis Clin North Am 1998;12(3):761-779.重症细菌性感染最常见致病菌（续）重症细菌性感染最常见致病菌（续）中性粒中性粒细胞减少并胞减少并发热金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌凝固凝固酶阴性葡萄球菌阴性葡萄球菌草草绿色色链球菌球菌肠杆菌科杆菌科绿脓杆菌杆菌腹膜炎（腹膜炎（继发性）性）肠道革道革兰氏阴性杆菌氏阴性杆菌肠球菌、球菌、链球菌、葡萄球菌、葡萄球菌属球菌属拟杆菌属和梭菌属杆菌属和梭菌属Adapted from Farthmann EH,Schffel U Infection 1998;26(5):329-334;Glauser M Diagn Microbiol Infect Dis1998;31:467-472.细菌耐菌耐药性的性的发生机制生机制细菌菌细胞壁通透性下降胞壁通透性下降抗生素作用靶位的修抗生素作用靶位的修饰产生生灭活活酶绕过抗生素的旁路机制抗生素的旁路机制临床上重要的耐床上重要的耐药菌菌肺炎肺炎链球菌（球菌（PBPS的修的修饰）金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌（产-内内酰胺胺酶，产甲氧西林甲氧西林酶，PBPS的修的修饰）大大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌属（杆菌和肺炎克雷伯杆菌属（产-内内酰胺胺酶和超广和超广谱-内内酰胺胺酶）重症细菌性感染相关致病菌的耐药性重症细菌性感染相关致病菌的耐药性PBPS=青霉素青霉素结合蛋合蛋白白Adapted from Jenkins SG New Horiz 1996;4(3):321-332;Lund BC et al.Am J Health-Syst Pharm.1998;55:1987-1994;Brakstad OG;Maeland.JA APMIS.1997;103:264-267;Jones RN.Am J Med.1996;100(suppl 6A):3S-12S.重症监护病房（重症监护病房（ICUICU）肺炎的抗菌治疗）肺炎的抗菌治疗CAP胸片有助于肺炎与其他疾病的胸片有助于肺炎与其他疾病的鉴别临床床诊断断测试在确定致病菌方面的可靠性有限在确定致病菌方面的可靠性有限痰涂片革痰涂片革兰氏染色有助于最初氏染色有助于最初评估估初治方案初治方案为经验用用药HAP呼吸机相关肺炎患者可因其上呼吸道有呼吸机相关肺炎患者可因其上呼吸道有细菌定植而菌定植而难以确定致以确定致病菌病菌因混合感染使因混合感染使诊断断测试的特异性降低的特异性降低潜在疾病可影响潜在疾病可影响选择出致病菌出致病菌初治抗菌治初治抗菌治疗为经验用用药，但，但应根据当地医院和根据当地医院和ICU分离菌株分离菌株对抗生素敏感性抗生素敏感性选择用用药。Adapted from:Niederman MS et al Am Rev Respir Dis 1993;148:1481-1426；Bonten MJM,Stobberingh EE Br J Hosp Med 1995;54(7):335-340.呼吸机相关肺炎患者死亡率的危险因素呼吸机相关肺炎患者死亡率的危险因素变量量调整后的整后的OR 95%的可信区的可信区间p值年年龄（每（每1岁）增）增长1.01 1.00-1.03 0.381免疫抑制免疫抑制2.45 1.56-3.85 0.047发病前的生活方式病前的生活方式积分分1.18 0.91-1.54 0.526（增加（增加1分）分）癌症癌症2.56 1.51-4.36 0.076开始或更改抗生素治开始或更改抗生素治疗方案方案*1.27 0.096-1.69 0.394不充分的抗菌治不充分的抗菌治疗*3.28 2.12-5.06 0.006抗菌治抗菌治疗不不变0.098 0.043-0.220 -*支气管肺泡小灌洗支气管肺泡小灌洗(BAL)后后*支气管肺泡小灌洗液培养出支气管肺泡小灌洗液培养出对所用抗生素耐所用抗生素耐药的微生物患者的微生物患者Adapted from Kollef MH,Ward S Chest.1998;113(2):412-420.一项前瞻性队列研究：呼吸机相关呼吸机相关HAPHAP患者死亡率的相关因素患者死亡率的相关因素变量量高危情况之种高危情况之种类相关相关OR值95%可信区可信区间P值潜在疾病潜在疾病UF/RF 8.84 3.62-22.22 0.0018急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭是是11.94 4.75-30 0.0065恶化化休克休克存在存在2.83 1.41-6.78 0.016抗生素治抗生素治疗不恰当不恰当5.81 2.70-12.48 0.02ICU非心非心脏手手术3.36 1.70-6.71 0.06UF=最最终结局局为死亡的潜在疾病；死亡的潜在疾病；RF=迅速引起死亡的潜在疾病；迅速引起死亡的潜在疾病；ARF急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭Adapted from Torres A et al Am Rev Respir Dis 1990;142:523-528.一项前瞻性研究：不适当抗生素治疗增加不适当抗生素治疗增加ICUICU感染肺炎病死率感染肺炎病死率P=0.03850 05 51010151520202525适当治疗(n=284)不适当治疗(n=146)死亡率死亡率%16.224.7Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intensive Care Med 1996;22:387-394.一项前瞻性单中心队列研究ICUICU感染肺炎患者初始经验性抗菌治疗方案感染肺炎患者初始经验性抗菌治疗方案的更改情况的更改情况7062.40102030405060 单药(n=135)两药(n=306)三药(n=49)27.610初始治疗(n=490例次)例次的百分数%35 单药(n=50)051015202530404550 总计(n=214)两药(n=139)三药(n=25)43.710.228.45.1初始治疗需改变(n=214例次)更改治疗的病例的百分数%Adapted from Alvarez-Lcrma F et al Intensive Care Med 1996;22:387-394.一项为期一年的前瞻性、多中心研究ICUICU感染肺炎患者更改初始抗生素治疗的原因感染肺炎患者更改初始抗生素治疗的原因8080临床反应差临床反应差未覆盖病原体未覆盖病原体治疗过程中耐药治疗过程中耐药0 0101020203030404050506060707036%62%6.6%例次的百分数%(n=214(n=214次次*)*35*35次因一个以上原因更改治疗方案次因一个以上原因更改治疗方案Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intensive Care Med 1996;22:387-394.一项为期一年的前瞻性多中心研究ICUICU感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆盖的致病菌感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆盖的致病菌分离微生物名称分离微生物名称总株数株数抗生素使用恰当抗生素使用恰当抗生素使用不当抗生素使用不当抗生素不能抗生素不能（株数）（株数）（株数）（株数）（覆盖菌株（覆盖菌株%）绿脓杆菌杆菌174 110 64 36.8金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌102 72 30 29.4不不动杆菌属杆菌属 56 28 28 50.0克雷伯杆菌属克雷伯杆菌属 21 19 2 9.5肺炎肺炎链球菌球菌 21 18 3 14.3流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 21 20 1 4.8大大肠杆菌杆菌 16 12 4 25.0肠杆菌属杆菌属 16 8 8 50.0奇异奇异变形杆菌形杆菌 15 11 4 26.7粘粘质沙雷氏菌沙雷氏菌 14 9 5 35.7Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intersive Care Med.1996;22:387-394.一项为期一年的前瞻性、多中心研究不充分初始治疗患者更改抗生素的原因不充分初始治疗患者更改抗生素的原因MRSA=MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌Adapted from Kollef MH,Ward S Chest 1998;113(2):412-420.一项前瞻性单中心队列研究耐氨基糖甙类、环丙沙星和亚胺培南的革兰阴性杆菌10100 02 24 46 68 8N=4423975耐3代头孢菌素的革兰阴性杆菌 需覆盖MRSA加用万古霉素需抗真菌/病毒治疗1212141416161818202022222424患者例数不同时间给予充分抗生素治疗的病死率不同时间给予充分抗生素治疗的病死率BAL=BAL=支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al Chest 1997;111(3):676-685.一项前瞻性、单中心队列研究未用抗生素治疗未用抗生素治疗 60%(9/15)60%(9/15)适当抗生素治疗适当抗生素治疗 38%(6/16)38%(6/16)71%(30/42)57%(21/37)71%(30/42)57%(21/37)不充分抗生素治疗不充分抗生素治疗 91%(31/34)91%(31/34)70%(16/23)40%(2/5)70%(16/23)40%(2/5)P0.001不充分抗生素治疗未用抗生素治疗适当抗生素治疗0 02020404060608080100100P=NSP=NSBAL之前(n=65)BAL之后(n=65)获得BAL结果后(n=42)死亡率（死亡率（%）8 8种常用抗生素对分离菌株抗菌活性的比较（美国）种常用抗生素对分离菌株抗菌活性的比较（美国）细菌对抗生素的平均敏感率细菌对抗生素的平均敏感率(%)(%)抗生素名称抗生素名称 所有细菌所有细菌 所有革兰氏阴性菌所有革兰氏阴性菌所有革兰氏阳性菌所有革兰氏阳性菌 E M E/M E M E/M E M E/ME M E/M E M E/M E M E/M头孢吡肟头孢吡肟 82.0*81.1 81.5 93.6 92.5 93.1 62.0 60.9 61.282.0*81.1 81.5 93.6 92.5 93.1 62.0 60.9 61.2头孢他啶头孢他啶 62.9 74.9 68.9 89.1 89.3 89.2 17.2 48.3 32.762.9 74.9 68.9 89.1 89.3 89.2 17.2 48.3 32.7头孢曲松头孢曲松 66.2 70.9 68.5 74.2 76.8 75.5 52.3 60.0 56.166.2 70.9 68.5 74.2 76.8 75.5 52.3 60.0 56.1环丙沙星环丙沙星 81.2 84.6 82.9 92.4 91.8 92.1 61.9 71.4 66.681.2 84.6 82.9 92.4 91.8 92.1 61.9 71.4 66.6亚胺培南亚胺培南 90.8 89.8 90.3 94.8 96.2 95.5 83.5 77.8 80.990.8 89.8 90.3 94.8 96.2 95.5 83.5 77.8 80.9头孢噻肟头孢噻肟 -70.1 -73.7 -63.6 -70.1 -73.7 -63.6 -庆大霉素庆大霉素 -80.1 -90.7 -60.6 -80.1 -90.7 -60.6 -哌拉西林哌拉西林 -66.0 -68.5 -61.3 -66.0 -68.5 -61.3 -E-EE-E试验结果试验结果;M=;M=微量肉汤稀释试验结果微量肉汤稀释试验结果;E/M=EE/M=E试验结果和微量肉汤稀释试验结果结合判断的结果试验结果和微量肉汤稀释试验结果结合判断的结果*平均敏感率（平均敏感率（NCCLSNCCLS折点浓度）折点浓度）Adapted from Thomsberry C,Yee C Am J Med 1996;100(suppl 6A):26S-38S.19921993年在美国（83个中心参加）进行的一项监测研究：重症重症CAPCAP住院患者的抗菌治疗指南（住院患者的抗菌治疗指南（19931993年）年）a,ba,b致病菌致病菌 肺炎链球菌肺炎链球菌 军团菌属军团菌属 需氧革兰氏阴性杆菌需氧革兰氏阴性杆菌 肺炎支原体肺炎支原体 呼吸道病毒呼吸道病毒其他其他 流感嗜血杆菌，结核分支杆菌流感嗜血杆菌，结核分支杆菌 地方性真菌地方性真菌治疗治疗 大环内脂类大环内脂类c c 加用加用 具抗假单胞菌抗菌活性具抗假单胞菌抗菌活性d d的三代头孢菌素的三代头孢菌素 或或 具抗假单胞菌抗菌活性的其他抗生素如亚胺培南具抗假单胞菌抗菌活性的其他抗生素如亚胺培南/西司他丁，环丙沙星西司他丁，环丙沙星a a不包括不包括HIVHIV高危者高危者b b约约1/31/3至至1/21/2的病例未能检出致病原的病例未能检出致病原c c如证实为军团菌属感染，可加用利福平如证实为军团菌属感染，可加用利福平d d绿脓杆菌肺炎虽不常见，因其死亡率高，用一种三代头孢菌属，亚胺培南或环丙沙星外，至少在疗绿脓杆菌肺炎虽不常见，因其死亡率高，用一种三代头孢菌属，亚胺培南或环丙沙星外，至少在疗程头几天加用一种氨基糖苷类抗生素程头几天加用一种氨基糖苷类抗生素Adapted from Neiderman MS et al Am Rev Respir Dis 1993;148:1418-1426.无危险因素无危险因素*的早发重症的早发重症HAPHAP的治疗指南：的治疗指南：核心致病菌核心致病菌 核心抗生素核心抗生素 肠道革兰氏阴性杆菌肠道革兰氏阴性杆菌 头孢菌素头孢菌素 （非假单胞菌）肠杆菌属（非假单胞菌）肠杆菌属 二代头孢菌素二代头孢菌素 大肠杆菌大肠杆菌 或无抗假单胞菌活性的三代头孢菌素或无抗假单胞菌活性的三代头孢菌素 克雷伯杆菌属克雷伯杆菌属 -内酰胺类内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂的复合制剂内酰胺酶抑制剂的复合制剂 变形杆菌属变形杆菌属 如对青霉素过敏如对青霉素过敏 粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 或克林霉素或克林霉素+氨曲南氨曲南 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 肺炎链球菌肺炎链球菌 *不包括免疫抑制患者不包括免疫抑制患者Adapted from Campbell GD Jr et al Am J Respir Crit Care Med 1995;153:1711-1725.1995年美国胸科协会达成协定并声明：无危险因素的迟发重症无危险因素的迟发重症HAPHAP或伴危险因素的早发重症或伴危险因素的早发重症HAPHAP的治疗指南的治疗指南核心致病菌，加核心致病菌，加治疗治疗绿脓杆菌绿脓杆菌 氨基糖苷类或环丙沙星氨基糖苷类或环丙沙星不动杆菌属不动杆菌属考虑是考虑是MRSAMRSA 加下列一种抗生素加下列一种抗生素 抗假单胞菌青霉素抗假单胞菌青霉素 -内酰胺类内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 头孢他啶或头孢哌酮头孢他啶或头孢哌酮 亚胺培南亚胺培南 氨曲南氨曲南*+/-+/-万古霉素万古霉素*不包括免疫抑制患者不包括免疫抑制患者*仅对肠道革兰氏阴性杆菌有效；如考虑革兰氏阳性球菌或流感嗜血杆菌感染不应加用氨仅对肠道革兰氏阴性杆菌有效；如考虑革兰氏阳性球菌或流感嗜血杆菌感染不应加用氨基糖苷类。基糖苷类。1995年美国胸科协会达成协定并声明：Adapted from Campbell GD Jr et al AM J Respir Crit Care Med 1995;153:1711-1725.总总结结重症细菌性感染，特别是重症细菌性感染，特别是CAPCAP或或HAPHAP的发病率高并有相当死亡率。的发病率高并有相当死亡率。6-86-8CAPCAP和和HAPHAP的治疗，初期为经验用药，因细菌对抗生素产生耐药性的治疗，初期为经验用药，因细菌对抗生素产生耐药性而使治疗复杂化而使治疗复杂化。6,76,7初治方案，特别是采用窄谱抗生素作为初治方案通常是不充分的，初治方案，特别是采用窄谱抗生素作为初治方案通常是不充分的，可能需要更改治疗方案。可能需要更改治疗方案。2,42,4不充分的初治抗菌方案会增加重症细菌感染的发病率和死亡率。不充分的初治抗菌方案会增加重症细菌感染的发病率和死亡率。2 2美国胸科协会有关重症美国胸科协会有关重症CAPCAP和和HAP HAP 治疗指南推荐采用广谱抗生素。治疗指南推荐采用广谱抗生素。6,76,7Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intensive Care Med 1996;22:387-394;Pachon J et al Am Rev Respir Dis 1990;142:369-373;Niederman MS et al Am Rev Respir Dis 1993;148:1418-1426;Campbell GD Jr et al Am J Respir Crit Care Med 1995;153:1711-1725;