依托考昔的治疗骨关节炎的临床疗效和安全性评价培训课件.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,bla bla bla,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Slide,II.,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,bla bla bla,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,EMEA,United Kingdom*4/02,Sweden9/02,Bahrain/Kuwait/UAE11/02,Ireland 11/02,Finland 2/03,Cyprus3/03,Norway4/03,Denmark5/03,Netherlands5/03,Qatar6/03,Gibraltar8/03,Malta8/03,Iceland9/03,Luxembourg12/03,Saudi Arabia1/04,Belgium1/04,Italy*3/04,Portugal4/04,Israel9/04,Germany*9/04,Estonia9/04,Greece1/05,Jordan1/05,Spain*1/05,Slovakia1/05,Romania8/05,Lithuania8/05,Latvia9/05,Oman1/06,Morocco1/06,Libya3/06,South Africa10/07,Hungary01/08,依托考昔（安康信在全球,73,个国家上市）,Latin America,Mexico*1/02,Peru3/02,Brazil4/02,Ecuador7/02,Costa Rica7/02,Bahamas8/02,Barbados8/02,Bermuda 8/02,El Salvador9/02,Honduras10/02,Nicaragua10/02,Curacao12/02,Aruba3/03,Panama3/03,Cayman Islands3/03,Argentina4/03,Guatemala6/03,Dominican Rep9/03,Uruguay11/03,Trinidad2/04,Jamaica3/04,Colombia08/07,Asia Pacific,Singapore10/02,New Zealand 11/02,Philippines2/03,Hong Kong8/03,Malaysia10/03,Thailand11/03,Indonesia9/05,Taiwan1/07,China04/08,1,适应症,其他国家已经获得的适应症：,骨关节炎（,OA,）,慢性腰背痛,类风湿关节炎,(RA),急性痛风性关节炎,原发性痛经的急性疼痛,强直性脊柱炎,急性痛风性关节炎,目前中国已经获得的适应症：,急性痛风性关节炎,骨关节炎,2,选择性,COX-2,抑制剂,-,依托考昔,源自,Friesen RW.,Bioorg Med Chem Lett.,1998;8:27772782;Penning TD.,J Med Chem.,1997;40:13471365;Riendeau D.,J Pharmacol Exp Ther.,2001;296:558566.,Cl,SO,2,CH,3,CH,3,N,N,活性成分：,5-,氯,-6-,甲基,-3-(4-,甲基磺酰苯基,)-2,3-,联吡啶。,依托考昔独特的化学结构,口服,24,分钟起效,1小时达血药浓度高峰,生物利用度近,100%,半衰期约为,22,小时,依托考昔药动力学与高效性,依托考昔 浓度，,ng/mL,时间，小时,0,12,24,36,48,0,500,1500,2000,60,毫克,120,毫克,(n=12),t1/2=,半衰期,*为确保健康的单次口服剂量,源自,Agrawal NGB,et al.J Clin Pharmacol.,2003;43:268276,.,1000,4,试验筛选,源自,Bingham CO III,et al.,Rheumatology(Oxford).,2007;46(3):496507.,骨关节炎,依托考昔,30 mg vs,塞来昔布,(3,期临床研究,):,研究设计,依托考昔,30 mg,，每日一次,塞来昔布,200 mg,，每日一次,第,1,部分,12,周,14,周,第,2,部分,安慰剂,安慰剂,5,a,325 mg/day.,ARA=,美国风湿协会,;COX=,环氧化酶,.,源自,Bingham CO III,et al.,Rheumatology(Oxford).,2007;46(3):496507.,骨关节炎,依托考昔,30 mg vs,塞来昔布,(3,期临床研究,):,患者特征,研究,1,研究,2,依托考昔,30 mg,塞来昔布,200 mg,安慰剂 依托考昔,30 mg,塞来昔布,200 mg,安慰剂,(n=231)(n=241)(n=127)(n=244)(n=247)(n=117),女性,%66.2 69.7 65.4 69.7 61.9 65.0,平均年龄,62.1 62.5 62.8 61.9 62.2 60.9,种族,%,亚洲,0.4 0.4 0.8 1.2 0.8 0.9,黑种人,6.5 10.8 10.2 7.4 5.7 7.7,西班牙人,1.7 2.1 3.1 3.7 4.0 3.4,白种人,90.9 86.3 85.0 87.3 88.7 86.3,其他,0.4 0.4 0.8 0.4 0.8 1.7,研究前用药,%,对乙酰氨基酚,11.7 19.5 19.7 12.7 13.4 12.8,NSAID/COX-2,抑制剂,88.3 80.5 80.3 87.3 86.6 87.2,ARA,分级,%,I,级,18.2 18.7 16.5 20.1 21.9 18.8,II,级,56.7 60.2 63.0 51.6 52.6 58.1,III,级,25.1 21.2 20.5 28.3 25.5 23.1,合并低剂量阿司匹林,%26.8 25.7 30.7 32.4 29.6 34.2,主要累及关节,%,膝关节,80.1 80.1 81.9 74.6 77.7 83.8,髋关节,19.9 19.9 18.1 25.4 22.3 16.2,6,a,0-100mmVAS,（,0=,无痛至,100=,极痛）疼痛评分自基线的变化,(,最小二乘法）,LS=,最小二乘法,;SE=,标准差,;NS=,没有显著差异,.,源自,Bingham CO III,et al.,Rheumatology(Oxford).,2007;46(3):496507.,骨关节炎,依托考昔,30 mg vs,塞来昔布,(3,期临床研究,):WOMAC,疼痛评分,a,LS Mean Change SE,mm,S,随机后周数,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,时间,-,加权平均数,12,周,研究,1,依托考昔有效缓解疼痛,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,研究,2,疼痛加重,疼痛减弱,随机后周数,时间,-,加权平均数,26,周,依托考昔,30 mg(n=228),塞来昔布,200 mg(n=236),安慰剂,(n=126),依托考昔,30 mg(n=243),塞来昔布,200 mg(n=246),安慰剂,(n=112),P,0.001,活性药物,vs,安慰剂,P,=NS,活性药物组间,P,0.001,活性药物,vs,安慰剂,P,=NS,活性药物组间,时间,-,加权平均数,12,周,时间,-,加权平均数,26,周,7,a,0-100mmVAS,（,0=,无困难至,100=,非常困难）躯体功能评分自基线的变化,(,最小二乘法）,源自,Bingham CO III,et al.,Rheumatology(Oxford).,2007;46(3):496507.,骨关节炎,依托考昔,30 mg vs,塞来昔布,(3,期临床研究,):,WOMAC,躯体功能评分,LS Mean Change SE,mm,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,依托考昔增强躯体功能,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,加重,减弱,随机后周数,随机后周数,研究,1,研究,2,依托考昔,30 mg(n=228),塞来昔布,200 mg(n=236),安慰剂,(n=125),依托考昔,30 mg(n=243),塞来昔布,200 mg(n=246),安慰剂,(n=112),P,0.001,活性药物,vs,安慰剂,o,P,=NS,活性药物组间,P,0.001,活性药物,vs,安慰剂,P,=NS,活性药物组间,时间,-,加权平均数,12,周,时间,-,加权平均数,26,周,时间,-,加权平均数,12,周,时间,-,加权平均数,26,周,8,a,0-100mmVAS,（,0=,非常好至,100=,非常差）病人对疾病状态的总体评价评分自基线的变化,(,最小二乘法）,源自,Bingham CO III,et al.,Rheumatology(Oxford).,2007;46(3):496507.,骨关节炎,依托考昔,30 mg vs,塞来昔布,(3,期临床研究,):,患者对疾病状况的总体评价,LS Mean Change SE,mm,S,40,R,2,4,8,12,16,26,依托考昔改善疾病状况,S,40,R,2,4,8,12,16,26,加重,缓解,随机后周数,随机后周数,30,20,10,0,5,15,25,35,30,20,10,0,5,15,25,35,研究,1,研究,2,依托考昔,30 mg(n=228),塞来昔布,200 mg(n=236),安慰剂,(n=126),依托考昔,30 mg(n=243),塞来昔布,200 mg(n=246),安慰剂,(n=111),P,0.001,活性药物,vs,安慰剂,P,=NS,活性药物组间,P,0.001,活性药物,vs,安慰剂,P,=NS,活性药物组间,时间,-,加权平均数,12,周,时间,-,加权平均数,26,周,时间,-,加权平均数,26,周,时间,-,加权平均数,12,周,9,研究前,NSAID,洗脱,源自,Zacher J,et al.,Curr Med Res Opin.,2003;19:725736.,骨关节炎,依托考昔对比双氯芬酸,(,期,),研究设计,依托考昔,60mg,qd,(n=256),双氯芬酸,50mg,tid,(n=260),R,4,2,6,治疗周数,S,*,第,1,和,2,天早晨服药后约,4,小时；*对,6,周也进行评价,源自,Zacher J,et al.Curr Med Res Opin.2003;19:725736.,主要终点,WOMAC,疼痛分标度,次级终点,WOMAC,僵硬分标度,WOMAC,生理功能分标度,早期评价的探索性终点,a,PGART,b,在平坦表面行走的疼痛,WOMAC,骨关节炎,依托考昔对比双氯芬酸,(,期,),研究终点,疼痛程度相对于基线,的平均变化，,mm,2,4,6,S,较多,疼痛,较少,疼痛,R,NSAID,洗脱期,随机选择后周数,40,30,20,10,0,5,15,25,35,*0,至,100-mm VAS(0=,无疼痛至,100=,极度疼痛,),源自,Zacher J,et al.Curr Med Res Opin.2003;19:725736.,依托考昔,60mg,qd(n=253),双氯芬酸,50mg,tid (n=258),骨关节炎,依托考昔对比双氯芬酸,(,期,),WOMAC,疼痛分量表,僵硬程度相对于基准,的平均变化，,mm,较多僵硬,较少僵硬,2,4,6,S,R,NSAID,洗脱期,随机选择后周数,40,30,20,10,0,5,15,25,35,*0,至,100-mm VAS(0=,无僵硬至,100=,极度僵硬,),源自,Zacher J,et al.Curr Med Res Opin.2003;19:725736.,依托考昔,60mg,qd(n=253),双氯芬酸,50mg,tid (n=258),WOMAC,僵硬分标度*,骨关节炎,依托考昔对比双氯芬酸,(,期,),生理功能相对基线的,平均变化，,mm,较少改善,较多改善,40,30,20,10,0,5,15,25,35,2,4,S,R,NSAID,洗脱期,随机选择后周数,6,*,0,至,100-mm VAS(0=,无困难至,100=,极度困难,),源自,Zacher J,et al.,Curr Med Res Opin.,2003;19:725736.,依托考昔,60mg,qd(n=253),双氯芬酸,50mg,tid (n=258),骨关节炎,依托考昔对比双氯芬酸,(,期,),WOMAC,生理功能分标度,最小二乘法计算的平均变化,40,30,20,0,第,1,天,依托考昔,60,毫克,(n=177),双氯芬酸,50,毫克,b,(n=196),23.4,23.3,10,较多,疼痛,第,2,天,32.2,32.0,依托考昔,60,毫克,(n=186),双氯芬酸,50,毫克,b,(n=199),(,首次剂量后,早晨,4,小时,15,分钟,),a,0-to 100-mm VAS(0=no,疼痛,to 100=extreme,疼痛,);,b,Initial dose,Adapted from Zacher J,et al.,Curr Med Res Opin.,2003;19:725736.,较少,疼痛,骨关节炎,依托考昔对比双氯芬酸,(,期,),WOMAC,在平坦表面行走的疼痛,患者,%,依托考昔,60,毫克,(n=187),23,31,30,2,14,双氯芬酸,50,毫克,d,(n=199),无,很差,一般,好,很好,15,24,42,18,1,依托考昔较双氯芬酸治疗好评的比例更高,*0,至,4,分李克特计量法,(0=,很好至,4=,无,);*,首次剂量后（早晨）,4,小时,15,分钟,;*,依托考昔,60,毫克,P=0.007,与双氯芬酸,50,毫克对比好或很好地反映；*首次剂量,源自,Zacher J,et al.Curr Med Res Opin.2003;19:725736.,c,骨关节炎,依托考昔对比双氯芬酸,(,期,),4,小时的,PGART(,第,1,天,),现实生活中,依托考昔治疗骨关节炎研究结果,研究结果,17,主要目的,论证依托考昔对,骨关节炎患者在标准治疗,（非甾体类抗炎药、环氧化酶,-2,抑制剂、对乙酰氨基酚等）,后疼痛控制不良者,的疗效,评估药物治疗,4,周后达到临床显著缓解（,VAS,疼痛减分,30%,）患者的比例,18,次要目的,评估下列参数的变化,1.,疼痛强度,3.,患者满意度,2.,疼痛干扰度,采用,IGART,评估对治疗的反应,(,IGART,研究者对治疗反应的大体评定,),收集疾病负担数据,19,研究设计,骨关节炎患者的开放性、单臂、前瞻性观察研究,现有治疗不满意,依托考昔,60 mg,，每日,1,次,筛查,4,治疗周数,-4,多中心,来自,16,个研究点的,500,例患者,2007.12,2008.11,有效性,生活质量,-,入组前,4,周的大部分时间内，患者必须应用非选择性非甾体类抗炎药物、环氧化酶,-2,抑制剂或阿片样物质,-,患者,(,因胃肠道不良事件,),对当前治疗不耐受，或反应不佳,-,0-100mm,疼痛量表,VAS,40 mm,纳入标准,:,20,评估工具,医生方面,-IGART:,研究者对治疗反应的大体评定,患者方面,-WOMAC,问卷,:,Western Ontario,大学和,McMaster,大学关节炎量表,-BPI:,简明疼痛调查表,-TSQM:,药物治疗满意度问卷,-SF-36,健康评估问卷,:,36,项简明问卷,-EQ-5D:,EuroQol,五维调查问卷,21,纳入研究的患者,(n=500),排除,(n=81),纳入基线分析,(N=500),纳入,4,周分析,WOMAC/BPI(N=419),TSQM(N=418),IGART(N=430),EQVAS/EQ5D(N=420),SF36(N=418),患者分布,因无效终止治疗,(N=10,12.3%),因不良反应终止治疗,(N=15,18.5%),失访,(N=19,23.5%),撤销知情同意,(N=37,45.7%),-,超越研究阶段窗外,(n=8),-,拒绝完成问卷,/(N=7),-,因家属有顾虑,(N=8),-,因其他疾病,(N=4),-,去外院就诊,(N=3),-,太远或不方便,(N=5),-,停用研究药物而服用非研究药物,(N=2),22,诊断,N,均数,标准差,或,%,中位数,范围,骨关节炎,(OA),500,(100%),膝关节,466,(93.20%),髋关节,9,(1.80%),脊柱,19,(3.80%),手,3,(0.60%),继发性,OA,9,(1.80%),基线时医师评估的疼痛,(VAS),500,59.913.7,60.0,(40,100),-,膝关节骨关节炎,93%,23,合并症,N=496,N,%,无合并症,140,(28.23%),高血压,194,(39.11%),骨质疏松,94,(18.95%),糖尿病,53,(10.69%),消化性溃疡,31,(6.25%),心血管疾病,(CHF,心脏病发作,),22,(4.44%),哮喘,14,(2.82%),癌症,12,(2.42%),贫血,11,(2.22%),肾病,8,(1.61%),肺病,7,(1.41%),肥胖,6,(1.21%),-,入组研究的,真实生活,患者包括,:,39%,的高血压和,11%,的糖尿病,24,基线时的疼痛治疗方案,N=500,N,%,环氧化酶,-,2-,抑制剂,103,(20.6%),塞来昔布,103,(20.6%),非甾体类抗炎药物,288,(57.6%),美洛昔康,82,(16.4%),双氯芬酸,58,(11.6%),依托度酸,36,(7.2%),噻洛芬酸,14,(2.8%),萘普生,7,(1.4%),萘丁美酮,5,(1.0%),尼美舒利,4,(0.8%),其他,90,(18.0%),镇痛药,65,(13.0%),对乙酰氨基酚,/,扑热息痛,63,(12.6%),甲灭酸,4,(0.8%),皮质类固醇,23,(4.6%),其他,Ultracet/,曲马多,31,(6.2%),普洛帕吩,4,(0.8%),阿司匹林,18,(3.6),-,基线时最常用的治疗方案,:,塞来昔布,21%,和美洛昔康,16%,25,基线时患者感受到胃肠道轻度不适,N=500,N,%,便秘,54,(10.80%),腹泻,31,(6.20%),烧心,19,(3.80%),消化不良,12,(2.40%),胃炎,9,(1.80%),口腔炎,7,(1.40%),恶心,6,(1.20%),呕吐,3,(0.60%),言语困难（并非胃肠道症状）,3,(0.60%),合计,144,(28.8%),26,主要终点,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0%,30%,40%50%,52%,43%,36%,70%,缓解患者,%,N=274,N=204,N=167,N=140,依托考昔治疗,4,周后,VAS,减分患者的百分比,研究者评估疼痛,VAS,40 mm,的患者,依托考昔,治疗,4,周后,:,-,70%,的患者感到疼痛缓解,-,52%,的患者感到疼痛减轻超过,30%,(,显著改善,),27,亚组分析,塞来昔布,(n=103),80,70,60,50,40,30,20,10,0,0%,30%,40%50%,VAS,评分变化的,%,48%,71%,38%,32%,问题,1-,请根据,WOMAC,疼痛,VAS,量表，评定过去,48,小时期间,在平面上行走时,感到的疼痛程度,:,0=,无疼痛，,100=,剧烈疼痛,研究者评估疼痛,VAS,40 mm,的患者,塞来昔布转换,依托考昔,治疗,4,周后,:,-,71%,的患者感到疼痛缓解,-,48%,的患者感到疼痛减轻超过,30%,依托考昔治疗,4,周后,VAS,减分患者的百分比,28,亚组分析,美洛昔康,(n=82),80,70,60,50,40,30,20,10,0,0%,30%,40%50%,57%,VAS,评分变化的,%,68%,40%,35%,问题,1-,请根据,WOMAC,疼痛,VAS,量表，评定过去,48,小时期间,在平面上行走时,感到的疼痛程度,:,0=,无疼痛，,100=,剧烈疼痛,研究者评估疼痛,VAS,40 mm,的患者,美洛昔康转换,依托考昔,治疗,4,周后,:,-,68,%,的患者感到疼痛缓解,-,57,%,的患者感到疼痛减轻超过,30%,依托考昔治疗,4,周后,VAS,减分患者的百分比,29,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,66%,54%,45%,83%,基线时中重度疼痛患者的亚组分析,N=176,N=140,N=113,N=94,0%,30%,40%50%,VAS,评分变化的,%,WOMAC,疼痛,VAS,患者自评分,40mm,N=211,VAS 40mm,患者,依托考昔,治疗,4,周后：,-,83,%,的患者感到疼痛缓解,-,66,%,的患者感到疼痛减轻超过,30%,问题,1-,请根据,WOMAC,疼痛,VAS,量表，评定过去,48,小时期间,在平面上行走时,感到的疼痛程度,:,0=,无疼痛，,100=,剧烈疼痛,依托考昔治疗,4,周后,VAS,减分患者的百分比,30,BPI,疼痛评分,8,6,4,2,0,最严重疼痛,最轻微疼痛,平均疼痛,目前疼痛,6.4,4.9,3.2,2.5,4.4,3.1,4.9,3.8,基线,(n=500),4,周时,(n=419),*P0.0001,%,疼痛严重程度,(,0=,无疼痛，,10=,剧烈疼痛,),Wilcoxon,符号等级检验,*P0.0001,-,依托考昔,治疗,4,周后，,BPI,疼痛严重程度评分均显著改善,31,BPI,疼痛评分,5,4.5,4,3.5,3,2.5,2,1.5,1,0.5,0,一般活动,2.9,2.1,评分,3.2,2.2,4.3,2.9,4.2,2,.5,1,.9,3.3,2.3,2.1,3,.0,2.9,基线,4,周时,0=,无干扰，,10=,完全干扰,心情,行走,正常工作,与他人关系,睡眠,享受生活,Wilcoxon,符号等级检验,*P0.0001,-,依托考昔,治疗,4,周后，,BPI,疼痛干扰评分均显著改善,32,BPI-,疼痛缓解,48.00,47.00,46.00,45.00,44.00,43.00,42.00,41.00,40.00,39.00,38.00,0.00,%,基线,4,周时,40.7%,46.9%,*,基线,(n=491),4,周时,(n=416),Wilcoxon,符号等级检验,*P0.05,0=,无缓解，,10=,完全缓解,-,依托考昔,治疗,4,周后，,BPI,疼痛缓解评分均显著改善,33,药物治疗满意度问卷,(TSQM),80,70,60,50,40,30,20,10,0,基线,4,周时,52,56,*,疗效,57,56(NS),68,69,*,44,46(NS),Wilcoxon,符号等级检验,*P0.05,NS:,无统计学显著差异,0,=,完全不满意,，,100=,完全满意,-,依托考昔,治疗,4,周后，疗效和便利性显著改善,副作用,总体满意度,便利性,34,SF-36,Wilcoxon,符号等级检验,躯体功能,因躯体,角色限制,身体疼痛,一般健康状况,活力,社会功能,因躯体,角色限制,精神健康状态,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,45,51,24,43,52,64,53,56,58,69,78,57,41.3,55,66,61.7,基线,4,周时,32%,-,依托考昔,治疗,4,周后，,SF-36,的,8,个领域获得显著改善,35,研究者对治疗反应的大体评定,(IGART),70.00%,60.00%,50.00%,40.00%,30.00%,20.00%,10.00%,0.00%,4.4%,无效,很差,中等,良好,优秀,基线,(n=500),4,周时,(n=430),*P0.05,5.8%,57.6%,16.1%,36.4%,35.4%,1.6%,36.7%,6.1%,趋势检验,-Mantel-Maenszel,检验,2%43%,P0.05,-,依托考昔,治疗,4,周后，,IGART,良好至优秀的患者百分比由,2%,增加到,43%,36,不良事件,(,发生率,1.0%),身体系统,不良事件术语,总病例数（,%,）,中枢神经系统,头晕,11(2.2%),头痛,5(1.0%),心血管系统,高血压,/,血压升高,9(1.8%),心悸,8(1.6%),胃肠道系统,腹胀,/,肠胃胀气,6(1.2%),上腹痛,6(1.2%),恶心,6(1.2%),皮肤,变态反应、瘙痒和皮疹,12(2.4%),其他,外周水肿,(,手,:,2,下肢,:17,未知,:2),21(4.2%),37,结 论,患者报告的疼痛严重程度和干扰度显著减轻，提高了总体,生活质量,结果提示，骨关节炎患者疼痛的治疗从现有疼痛治疗方案转换为,依托考昔,具有,显著的临床疗效,与以前治疗相比，患者,对依托考昔,的疼痛缓解作用、便利性和总体疗效,更满意,研究者报告转换每日一次,依托考昔,的患者,缓解率高,本研究为临床医师在必须,换药,情形下从众多镇痛药物中做出,循证,选择提供了实用信息,38,胃肠道及心血管安全性,非选择性,NSAIDs,和胃肠道副反应,因为上消化道出血或穿孔的入院发生率（加拿大）,年龄组,(,岁数,),未使用男性,未使用女性,正在使用男性,正在使用女性,使用,NSAID,医院发生,/1000,患者年,NSAIDs=,非选择性抗炎性药物,;PUBs=,齿孔，溃疡，出血,*,OA,RA,和慢性腰痛的,10,个临床试验的联合分析,;*,萘普生,1000 mg/,天,布洛芬,2400 mg/,天,或双氯芬酸,150 mg/,天,摘自,Hunt RH et al Am J Gastroenterol 2003;98:17251733;Curtis S et al.Poster presented at EULAR,2002.,累积发生率,天,(,活性药物治疗期间,),0,90,180,270,360,540,0.02,0.04,0.06,0.00,依托考昔,60 mg,(n=3142),非选择性,NSAIDs*(n=1828),p0.001,55%,风险减少,450,依托考昔组,PUBs,发生率显著低于非选择性,NSAIDs,胃肠道耐受性,:,依托考昔对比非选择性,NSAIDs,的内窥镜检查,MEDAL,项目原理和目标,原理,为了确定选择性环氧合酶,COX-2,抑制剂依托考昔的心血管（,CV,）事件风险在临床上是否与传统的非甾体类抗炎药（,NSAID,）相似，开展了,依托考昔相对于双氯芬酸抗关节炎的国际长期（,MEDAL,）研究项目,1,。,目标,比较,OA(,依托考昔,60,或,90 mg,每日一次*,),或,RA(,依托考昔,90 mg,每日一次*,),患者的依托考昔与双氯芬酸,150 mg,的血栓形成事件发生率,1,。,摘自,1.Cannon CP,et al.Am Heart J.2006;152:237245.,选择性,COX-2,抑制剂迄今为止研究时间最长的对照临床研究（最长治疗约,42,个月）,约,13,000,名患者将接受,18,个月的治疗。,约,10,000,名患者将接受,24,个月的治疗,参加病人数最多,-34,701,名患者随机选择治疗方法,24,915,名,OA,患者，,9786,名,RA,患者,第一个将心血管疾病作为主要终点研究,严格按照科学方法模拟“真实世界”条件的设计,有些血管疾病风险的患者，包括有心血管病史的患者,根据现行治疗指南，允许使用低剂量乙酰水杨酸防治心血管疾病,源自,Cannon CP,et al.,Am Heart J.,2006;152:237245.,MEDAL,临床研究,依托考昔的心血管安全性研究,MEDAL,项目,研究设计,(EDGE,EDGE II,and MEDAL,研究,),EDGE=,依托考昔,vs,双氯芬酸钠 胃肠道 耐受性和疗效,;GI=,胃肠道,;CV=,心血管,;OA=,骨关节炎,;RA=,类风湿关节炎,*在,MEDAL,研究中,第,1,个,4000 OA,患者随机分为依托考昔,90 mg,每天,1,次 或双氯芬酸,75 mg,每天,2,次,.,其它,OA,患者随机分为依托考昔,60 mg,每天,1,次 或双氯芬酸,75 mg,每天,2,次,摘自,Cannon CP et al.Am Heart J.2006;152:237245.,MEDAL,项目,EDGE,EDGE II,MEDAL,主要目的,GI,耐受性,GI,耐受性,血栓,CV,安全性,研究治疗,依托考昔,90 mg qd vs,双氯芬酸,50 mg tid,(1:1),依托考昔,90 mg qd,vs,双氯芬酸,75 mg bid,(1:1),依托考昔,(OA,：,60 or 90 mg,RA,：,90 mg)vs,双氯芬酸,75 mg bid(1:1)*,研究人数,7111 OA,4086 RA,23,504,76%OA,24%RA,MEDAL,项目主要终点,确定的栓塞性,CV,事件的累积发生率,(PP),CV=,心血管,;PP=,每治疗方案,;CI=,可信区间,;HR=,风险率,摘自,Cannon CP et al.Lancet.2006;368:17711781.,累积发生率,%(95%CI),月数,0,6,42,24,依托考昔,60 and 90 mg pooled(320,个事件,),双氯芬酸,150 mg(323,个事件,),7,0,风险患者,依托考昔,16,81913,35910,733827764274024805,双氯芬酸,16,48312,80010,142790162133832815,12,18,30,36,6,5,4,3,2,1,依托考昔,vs,双氯芬酸,HR=0.95(95%CI:0.81,1.11),P,=0.496,依托考昔和双氯芬酸的血栓性心血管事件发生率相似,MEDAL,项目,被证实的上消化道,PUB(mITT),依托考昔,60mg,和,90mg,的胃肠道耐受性和安全性显著优于双氯芬酸,摘自,Data on file,Merck Sharp&Dohme Limited.,3.0,0,2.8,1.6,1.0,0.8,0.4,0.2,0.6,1.4,1.2,1.8,2.0,2.2,2.4,2.6,累积发生率,%(95%CI),0,患者风险,依托考昔,17,41213,70410,972840065094063821,双氯酚酸,17,28913,19010,396802763063867820,6,42,24,12,18,30,36,Months,依托考昔,60,和,90 mg(176,个事件,),双氯酚酸,150 mg(246,个事件,),依托考昔,vs,双氯酚酸,HR=0.69(95%CI:0.57,0.83),P,0.001,由于肝脏意外事件而退出,MEDAL OA 60 mg,MEDAL OA 90 mg,MEDAL RA 90 mg,EDGE I OA 90 mgEDGE II RA 90 mg,4,2,0,2,4,6,%,事件的绝对差异,(95%CI),6,由于临床胃肠道意外事件而退出,MEDAL OA 60 mg,MEDAL OA 90 mg,MEDAL RA 90 mg,EDGE I OA 90 mgEDGE II RA 90 mg,依托考昔较低,双氯芬酸较低,P,0.001,P,0.001,P,0.001,P,0.001,P,0.001,P,0.001,P,0.001,P,0.001,P,0.001,P,0.001,Cannon et al.Lancet.2006;368:1771-81.,依托考昔,60mg,和,90mg,与应用双氯芬酸相比，由于胃肠道和肝脏相关性不良事件导致的停药率明显较低,MEDAL,项目,胃肠道和肝脏事件,总 结,依托考昔是高选择性,COX-2,抑制剂，,有效缓解骨关节炎,的炎症和,疼痛,作用快速、持久,具备良好耐受性,胃肠道安全性显著高于传统,NSAIDs,心血管安全性与传统类,NSAIDs,相似,